结直肠癌化疗联合靶向药物治疗课件.ppt
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- 关 键 词:
- 直肠癌 化疗 联合 靶向 药物 治疗 课件
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1、结直肠癌的靶向治疗结直肠癌的靶向治疗1结直肠癌的治疗诊断晚期晚期CRC局部肿瘤局部肿瘤辅助性化疗辅助性化疗手术手术治愈局部晚期局部晚期 手术手术+/-局部治疗局部治疗远处转移远处转移化疗化疗化疗化疗进展进展治愈复发60%40%辅助性化疗辅助性化疗45%术后辅助化疗一般在手术后术后辅助化疗一般在手术后2-8周开始周开始2术后辅助化疗指征 0期:术后定期观察,无需辅助化疗。I期:一般不需辅助化疗,但有血管/淋巴管侵犯者应行辅助化疗 期应当确认有无以下高危因素:(1)组织学分化差,T4 (2)血管淋巴结浸润 (3)术前肠穿孔 (4)检出淋巴结不足14枚 如无高危因素建议随访,或单用氟尿嘧啶类 III
2、期:术后常规辅助化疗 IV期:全身化疗3结直肠癌常用化疗药物 氟尿嘧啶及其衍生物氟尿嘧啶及其衍生物 奥沙利铂奥沙利铂(Oxaliplatin)伊立替康伊立替康(Irinotecan)4结直肠癌化疗方案 亚叶酸钙亚叶酸钙/5-氟尿嘧啶(氟尿嘧啶(CF/5-FU,q3w)CF 60-200 mg/m2 iv.gtt 2h d1-5 5-FU300-500mg/m2 iv.gtt 4-6h d1-5 CF可促使可促使5-FU活性代谢产物及活性代谢产物及TS(胸苷(胸苷酸合成酶)共价形成三元复合物,加强酸合成酶)共价形成三元复合物,加强5-FU的抗肿瘤活性的抗肿瘤活性()有效率大约()有效率大约20%
3、左右左右()()MST从最佳支持治疗的的从最佳支持治疗的的6个月延长个月延长到到11个月个月()()5-Fu的连续静滴用药方法,除了手的连续静滴用药方法,除了手足综合征的足综合征的 发生率增加外,血液系统和消化道发生率增加外,血液系统和消化道副作用明显副作用明显 减轻。减轻。5FOLFOX4方案(方案(Q2W,共,共12周期)周期)奥沙利铂奥沙利铂 85 mg/m2 iv.gtt 2h d1亚叶酸钙亚叶酸钙 200mg/m2 iv.gtt 2h d1-25-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 400mg/m2 快速快速iv.gtt d1-2 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶600mg/m2 持续静注持续静注22h d1-2
4、(1)晚期结直肠癌的一线化疗方案晚期结直肠癌的一线化疗方案(2)不良反应主要是外周神经毒性、消化道反不良反应主要是外周神经毒性、消化道反应。应。(3)及及5-Fu/CF相比相比有更高的有效率有更高的有效率更长的无疾病进展时间更长的无疾病进展时间67XELOX方案(方案(Q3W,6周期)周期)奥沙利铂 130mg/m2 iv.gtt 3h d1 卡培他滨 1000mg/m2 po bid d1-14 注意:(1)主要不良反应是周围神经毒性、手足综合征和皮肤色素沉着。(2)XELOX的安全性易于控制,患者接受化疗的依从性相对较好89目前常见应用于临床的靶向治疗药物如下:101.小分子EGFR酪氨酸
5、激酶抑制剂 易瑞沙(Gefitinib,Iressa,吉非替尼)埃罗替尼(Erlotinib,Tarceva)被用于治疗晚期非小细胞肺癌。112.抗EGFR单克隆抗体 西妥昔单抗(Cetuximab,C225)特异性阻断EGFR的IgG1单克隆抗体 被用于治疗晚期结直肠癌。123.抗VEGF单克隆抗体 贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin)人源化抗VEGF单抗,治疗晚期大肠癌,在缓解率生存期、疾病进展时间等方面有明显疗效 134.其他分子靶向治疗药物 临床已使用较广泛的有:利妥昔单抗(美罗华)治疗B细胞淋巴瘤、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗乳腺癌、甲磺酸伊马替尼(格列卫)治疗胃肠道间质瘤
6、,临床均已证明了其有效性。14结直肠癌靶向治疗结直肠癌靶向治疗 抗VEGF(血管内皮生长因子)单克隆抗体-贝伐单抗 抗EGFR(表皮生长因子受体)单克隆抗体-西妥昔单抗 帕尼单抗15(一)西妥昔单抗(一)西妥昔单抗(C-225)是一种针对表皮生长因子受体(是一种针对表皮生长因子受体(EGFREGFR)的单抗的单抗(人鼠嵌合的单克隆抗体),可以阻断(人鼠嵌合的单克隆抗体),可以阻断EGFREGFR胞膜胞膜外配基诱导的磷酸化。阻断及肿瘤细胞增殖有关外配基诱导的磷酸化。阻断及肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路,抑制细胞增殖,抗血管生成和的信号转导通路,抑制细胞增殖,抗血管生成和转移,促进细胞凋亡。转移,
7、促进细胞凋亡。用法用量:用法用量:首次首次400mg/m2 iv.gtt 400mg/m2 iv.gtt,滴速不能超,滴速不能超过分,过分,随后随后250mg/m2 iv.gtt250mg/m2 iv.gtt,每周一次,每周一次,持续滴注不能低于小时,直至疾病进展或不能持续滴注不能低于小时,直至疾病进展或不能耐受,或者严重输液反应。耐受,或者严重输液反应。16肿瘤生长的血管依赖性理论:1971年,哈佛大学Judah Folkman博士提出了即肿瘤的发生发展不仅及肿瘤细胞本身的增殖有关,更离不开微环境,尤其是肿瘤血管的支持。当肿瘤体积不超过2mm3时,肿瘤无独立血供,主要依靠弥散获得营养,肿瘤处
8、于静息期。随着肿瘤的发展,肿瘤细胞分泌多种因子,促使供应肿瘤的血管生成,拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移。同时,肿瘤血管不成熟,结构紊乱扭曲,有裂隙,易渗漏,使肿瘤组织间压增高,肿瘤组织特别是中心的肿瘤细胞相对血供不足,总是处于缺氧状态,营养物质相对缺乏,这些都进一步促使肿瘤细胞增殖并易于发生侵袭转移。17肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素 肿瘤无血供,仅靠弥散肿瘤无血供,仅靠弥散获取营养时,体积不超获取营养时,体积不超过过2mm3,处于静息期,处于静息期 肿瘤细胞分泌大量肿瘤细胞分泌大量VEGF,促使供应肿,促使供应肿瘤的血管生成瘤的血管生成 拥有血供的肿瘤迅速拥有血
9、供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、生长并可发生侵袭、转移转移微环境(血管生成)对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用微环境(血管生成)对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用18 OPUS试验进行分析:西妥昔单抗+FOLFOX方案,对KRAS野生型的患者能获得良好的疗效,而BRAF基因突变型的患者也可以从西妥昔单抗中获益,但对KRAS突变型患者不仅不能获益,反而有害,及CRYSTAL研究结果相一致,这样确定可KRAS基因检测在mCRC中的作用,在接受西妥昔单抗治疗前必须对KRAS基因进行检测,19KRAS基因及其突变特征 Ras蛋白作为细胞生长的关键调节因子,及细胞增殖,分化和血管生成密切相关,研究发现所有
10、人类肿瘤里大约30-50%都含有ra基因的突变,突变后的ras蛋白处于活化状态,刺激细胞不断增殖,导致肿瘤的不断发展,KRAS基因处于EGFR信号传导通路的下游,如“分子开关”一样调控EGFR的活化状态,所以KRAS基因发生突变,将促使肿瘤细胞不受控制的增殖,导致靶向药物失去作用,20RAS蛋白及蛋白及EGFRRAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白,可影响细胞增殖阻断EGFR可阻断该通路KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活,从而使EGFR阻断无效在45%的患者中出现KRAS突变,称为KRAS突变型;不存在KRAS突变的KRAS野生型,约占55%Adapted from Roberts De
11、r.Oncogene 2007Ras 突变:CRC(45%)胰腺癌(90%)乳头状甲状腺癌(60%)NSCLC(30%)EGFR 过度表达:CRC(2777%)胰腺癌(3050%)肺癌(4080%)NSCLC(1491%)MAPKMEKRafRasTGF-Grb2SosEGFR细胞增生21临床研究证实:对于临床研究证实:对于KRAS突变的突变的mCRC患者,患者,EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益抑制剂不能获得更好的生存获益KRAS 野生型KRAS 突变型Cetuximab+FOLFIRI vs FOLFIRI(n=666)Cetuximab+FOLFIRI vs FOLFIRI(n=397
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