安维汀转移性结直肠癌靶向治疗课件.ppt

1、主要内容主要内容抗血管生成治疗重要性抗血管生成治疗重要性安维汀作用机制安维汀作用机制传统化疗药生存数据比较传统化疗药生存数据比较安维汀治疗转移性结直肠癌主要数据安维汀治疗转移性结直肠癌主要数据安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/20221抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足 抗增殖药物仅抗增殖药物仅作用于肿瘤细作用于肿瘤细胞，部分细胞胞，部分细胞可产生耐药可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压组织压，药物递送，药物递送残存的肿瘤细胞继残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复续得到血供，恢复生长生长传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤

2、细胞增殖传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖肿瘤治疗的另一重要环节是肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境针对肿瘤微环境抑制肿瘤血管生成抑制肿瘤血管生成安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/20222血管生成是肿瘤发生发展的重要过程血管生成是肿瘤发生发展的重要过程 血管生成是贯穿整个肿瘤生长血管生成是贯穿整个肿瘤生长过过 程的重要特征程的重要特征1 在多种肿瘤类型中，血管生成在多种肿瘤类型中，血管生成与与 肿瘤进展相关肿瘤进展相关2-5 在肿瘤发展的不同阶段均可激在肿瘤发展的不同阶段均可激活活 血管生成血管生成2-5 1.Hanahan,Weinberg.Cell.2000;100(

3、1):57-70;2.Ferrara Endocr Rev.2004;25(4):581611;3.Hicklin&Ellis.J Clin Oncol.2005;23(5):101127;4.Ferrara et al.Nat Rev Drug Discov 2004;3:391400;5.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;3:40110安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/20223 正常微血管系统 肿瘤血管系统肿瘤血管存在多重异常肿瘤血管存在多重异常 微动脉毛细血管微静脉肿瘤血管安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/20224抗血管生成治疗联合

4、抗细胞增殖治疗，互相弥补，抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤最大限度地控制和杀灭肿瘤抗增殖药物仅作抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，用于肿瘤细胞，部分细胞可产生部分细胞可产生耐药耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压组织压，药物递送，药物递送残存的肿瘤细胞继残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复续得到血供，恢复生长生长 肿瘤血管退化肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞切断肿瘤细胞 营养供给营养供给抗血管生成抗血管生成抗血管生成联合抗细胞增殖抗血管生成联合抗细胞增殖1 1 1 21 2肿瘤治疗的新理念肿瘤治疗的新理念 存活血管的正常化，血浆渗漏存活血管的正常化，血浆渗

5、漏 组织间压组织间压药物递送药物递送 抑制新生和再抑制新生和再 生血管的生长生血管的生长 持续抑制残存持续抑制残存 和新生肿瘤细胞和新生肿瘤细胞抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗最大限度地控制和杀灭肿瘤最大限度地控制和杀灭肿瘤安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/20225肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞因子肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞因子肿瘤血管生成非常复杂，肿瘤血管生成非常复杂，已知促血管生成因子和已知促血管生成因子和血管生成抑制因子间的血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素失衡是一个关键因素VEGF是迄今发现的最重是迄今发现的最重要、最强有力的促血

6、管要、最强有力的促血管生成因子生成因子血管生成的调控血管生成的调控 血管内皮生长因子（血管内皮生长因子（VEGF）碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子 表皮生长因子（表皮生长因子（EGF）转化生长因子转化生长因子 血管生长抑制素（血管生长抑制素（AS）内皮生长抑制素（内皮生长抑制素（ES）凝血栓素凝血栓素 血管生成抑制因子促血管生成因子Ferrara,et al.Nature;438(7070):96774 安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/20226VEGFVEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用1.Ferrara.Endocr Rev

7、2004;2.Hicklin,Ellis.JCO 2005;3.Jain.Nat Med 2001.4.Jain.Science 2005;5.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;6.McDonald,Baluk.Chest 2005 VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1 微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成 肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移 VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子持续表达，始终是血管生成的重要介导因子 25 随

8、着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1 VEGF在多种肿瘤中过度表达在多种肿瘤中过度表达 肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤 VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的诱导形成的肿瘤血管是异常的 阻碍抗肿瘤药物的递送安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/20227精确靶向精确靶向VEGFVEGF是主要的治疗策略是主要的治疗策略 抑制抑制VEGF的制剂包括的制剂包括1抗VEGF 抗体可溶性VEGFR抗VEGF受体抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)能精确抑制能精确抑制VEGF的制剂的制剂仅抑制仅抑制VEGF介导的通路，介导的通路，

9、而对而对“偏离目标偏离目标”的通路没的通路没有作用有作用24 抑制受体的制剂可能扰抑制受体的制剂可能扰乱非乱非VEGF介导的通路介导的通路27VEGF 受体受体抑制抑制VEGF的抗体的抗体抑制性抗体抑制性抗体可溶性可溶性VEGF 受体受体(VEGF-TRAP)P PP P P P血管生成血管生成抑制抑制VEGF受受体的小分子制体的小分子制剂剂(TKIs)1.Hicklin,Ellis.J Clin Oncol 2005;23(5):101127;2.Baka et al.Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):86776;3.Presta et al.Cance

10、r Res 199757:45939;4.Jain et al.Nat Clin Pract Oncol 2006;3:2440;5.Morabito et al.Oncologist 2006;11(7)75364;6.Kerbel.Science 2006;312(5777):11715;7.Verheul,Pinedo.Nat Rev 2007;7(6):47585安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/20228安维汀安维汀精确抑制精确抑制VEGFVEGF是美国是美国FDAFDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物第一个批准的抗肿瘤血管生成药物VEGFVEGF受体-2内皮细胞血管生成血管生成

11、 主要通过VEGF和VEGF受体-2的相互作用介导血管生成VEGFVEGF受体-2血管生成血管生成安维汀抑制细胞外VEGF，抑制血管生成，而不干扰VEGF外的其他靶点细胞外细胞内安维汀安维汀Hicklin,Ellis.JCO 2005安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/20229安维汀安维汀：抑制：抑制VEGFVEGF产生的产生的3 3个效应个效应 肿瘤血管退化肿瘤血管退化 存活血管正常化存活血管正常化 抑制新生和再生血管生长抑制新生和再生血管生长Willett,et al.Nat Med 2004安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202210I I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化期

12、研究显示：安维汀使肿瘤血管退化 一项直肠癌患者的一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p0.05)Willett,et al.Nature Med;2004,10(2):1457,2004每视野血管数每视野血管数患者患者 1 2 3 4 5201612840治疗前治疗前第第12天天安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202211I I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化 在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化降低微血

13、管密度 增加周细胞覆盖组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg（p0.01）Willett,et al.Nature Med;2004,10(2):1457,2004组织间压（组织间压（mm Hg）患者患者-22610141822263034567891011治疗前治疗前第第12天天安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202212安维汀抑制安维汀抑制VEGFVEGF抑制血管生成，抑制血管生成，持续抑制肿瘤生长持续抑制肿瘤生长GNE.Data on file 在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGFVEGF单抗维持了持久的疗效单抗维持了持久的

14、疗效多西他赛多西他赛 (最大有效剂量最大有效剂量)Anti-VEGF MAbB20-4.1+B20-4.1+多西他赛多西他赛IgG IgG 对照对照+多西他赛多西他赛IgG移植移植NSCLCNSCLC天天010203040506070 80 90 肿瘤体积肿瘤体积(mm3)1101001,000安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202213早期早期应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长当肿瘤体积大于当肿瘤体积大于2mm3时，开始分泌时，开始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速等因子促使血管生成，使其迅速生长并转移，因此，应早期应用安维汀抗血管生成治疗，及早阻

15、断肿瘤血管生长并转移，因此，应早期应用安维汀抗血管生成治疗，及早阻断肿瘤血管生长，抑制肿瘤生长和转移生长，抑制肿瘤生长和转移肿瘤无血供，仅靠弥散获取肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过营养时，体积不超过2mm3，处于静息期处于静息期肿瘤细胞分泌肿瘤细胞分泌VEGF等等多种因子，促使供应肿瘤多种因子，促使供应肿瘤的血管生成的血管生成拥有血供的肿瘤迅速生长拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移并可发生侵袭、转移Ferrara,Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989;Folkman.NEJM 1971安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202214持

16、续应用安维汀，获得最大临床获益持续应用安维汀，获得最大临床获益肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，VEGF是已知唯一在整个肿瘤生是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，应持续应用安维汀抗血管命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，应持续应用安维汀抗血管生成治疗，以达到最大的临床获益。生成治疗，以达到最大的临床获益。Adapted from Folkman.Cancer:Principles and Practice of Oncology 2005安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202215早期效应 使现存血管系统退化使现存

17、血管系统退化减少肿瘤血供，增加肿瘤治疗的有效率减少肿瘤血供，增加肿瘤治疗的有效率 使存活血管正常化使存活血管正常化与化疗药物有效联合，增加化疗药物的疗效与化疗药物有效联合，增加化疗药物的疗效持续效应 抑制新生和再生血管抑制新生和再生血管生长生长延缓疾病进展，延长生存延缓疾病进展，延长生存安维汀抑制安维汀抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应，抑制血管生成的临床效应安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202216CRCCRC药物治疗进展历程药物治疗进展历程中位生存时间中位生存时间35302520151050Months 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗最佳支

18、持治疗依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂 1980 1985 1990 1995 2000 2008Avastin安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202217依立替康：作用机制及常用联合方案依立替康：作用机制及常用联合方案d1,8,15,22d1,8,15,22 每每6 6周重复周重复0h 1.5h 24h 5-FU bolus 500mg/m5-FU bolus 500mg/m2 2LV bolus 20mg/mLV bolus 20mg/m2 2irinotecanirinotecan125mg/m224h0h 2hirinotecanirinotecan180mg/

19、m2l FOLFIRIFOLFIRIl IFLIFLLV200mg/m25-FU infusion600mg/m25-FU bolus 400mg/m2d1,d2 d1,d2 每每2 2周重复周重复l XELIRIXELIRI：XelodaXelodaIrinotecanIrinotecan（200-250mg/m200-250mg/m2 2）每每3 3周重复周重复l作用机制：喜树碱的半合成衍生物，作用机制：喜树碱的半合成衍生物，DNA拓扑异构酶拓扑异构酶I抑制剂，细胞周期特异性药物，抑制剂，细胞周期特异性药物，作用于作用于S期。期。l常用方案常用方案安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/2

20、02218依立替康治疗晚期转移性结直肠癌研究总结依立替康治疗晚期转移性结直肠癌研究总结l一线治疗一线治疗l Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比较CF/5-FUCPT-11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均存在显著差异。l EORTC 40986 比较了CPT-11CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分别为8.5个月和6.4个月，中位OS分别为20.1个月和16.9个月。l 二线治疗二线治疗l CPT-11单药用于治疗5-FU治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存期较最佳支持治疗提高23个月。

21、安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202219奥沙利铂：作用机制及常用联合方案奥沙利铂：作用机制及常用联合方案FOLFOX4FOLFOX6FOLFOX7mFOLFOX6：Oxaliplatin剂量为剂量为85mg/m2l作用机制：铂类衍生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结合物作用于作用机制：铂类衍生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结合物作用于DNADNA，形成链内和链间的交联，抑制，形成链内和链间的交联，抑制DNADNA的合成和复制。的合成和复制。l常用方案：常用方案：安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202220奥沙利铂联合奥沙利铂联合 5-FU/LV5-FU/LV一

22、线治疗一线治疗CRCCRC的的IIIIII期临床研究期临床研究22.350.70.000116530.000114.716.26.29.00.0001FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxalipl.p-valueDe Gramont,JCO 8/2000#42019.919.46.18.70.048FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO 1/2000#20022.649.1 健康组织健康组织XelodaCyDCE肿瘤内肿瘤内/TP-/TP-激活的口服希罗达激活的口服希罗达Thymidinephosphorylase(

23、TP)CE:CE:羧酸脂酶羧酸脂酶;CyD:;CyD:胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶;TP:;TP:胸胸苷酸苷酸磷酸化酶磷酸化酶安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202222卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效5-FU/LV 5-FU/LV n=301n=301卡培他滨卡培他滨 n=301 n=301 P P值值总体缓解率（总体缓解率（%）15.015.018.918.9-至疾病进展时间至疾病进展时间 (月月)4.74.75.25.20.650.65中位总生存期中位总生存期(月月)12.112.113.213.20.330.33FOLFOXFOLFOX方案方案X

24、ELOXXELOX方案方案HRHR总体缓解率（总体缓解率（%）37%37%37%37%至疾病进展时间至疾病进展时间 (月月)8.58.58 81.041.04中位总生存期中位总生存期(月月)19.619.619.819.80.990.99卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于5-FU/LV单药或联合单药或联合Van Cutsem et al.JCO 2001Cassidy et al.J Clin Oncol 2008安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202223卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗mC

25、RCmCRC的的IIIIII期研究期研究XELOXXELOX方案方案 n=313 n=313 FOLFOXFOLFOX方案方案n=314n=314HRHR中位中位PFS(PFS(月月)4.74.74.84.80.970.97中位中位OSOS期期 (月月)11.911.912.612.61.031.03ORRORR15%15%12%12%NO16967NO16967试验证实：试验证实：XELOXXELOX方案的方案的PFSPFS不劣于不劣于FOLFOXFOLFOX组；组；XELOXXELOX的总生存期（的总生存期（OSOS）与）与 FOLFOX FOLFOX 相近相近Rothenberg et

26、al.Ann Oncol 2008安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202224晚期大肠癌的靶向药物治疗晚期大肠癌的靶向药物治疗l所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定这所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定这些目标，用专一性的药物攻击，来达到攻击并阻断肿瘤生长的目的。些目标，用专一性的药物攻击，来达到攻击并阻断肿瘤生长的目的。l抗血管内皮生成因子单克隆抗体：抗血管内皮生成因子单克隆抗体：Avastin(Bevacizumab)l 抗表皮生成因子受体单克隆抗体：抗表皮生成因子受体单克隆抗体：l Cetuximab(爱必妥爱必妥)l Panitumu

27、mab安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202225 贝伐珠单抗贝伐珠单抗CRCCRC关键临床研究关键临床研究安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202226NCCN guidelines for first-line therapy of patients with mCRC(V1.2011)NO16966NO16966研究研究AVF2107gAVF2107g研究研究安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202227最新最新NCCNNCCN指南：转移性结直肠癌治疗（指南：转移性结直肠癌治疗（2010 V22010 V2）初始治疗未含贝伐珠单抗，初始治疗未含贝伐珠单抗，二线治疗可考

28、虑用含贝伐二线治疗可考虑用含贝伐单抗方案单抗方案E3200E3200研究研究安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202228mCRCmCRC一线治疗：一线治疗：AVF2107gAVF2107g研究研究Hurwitz,et al.NEJM 2004*停止入组（停止入组（IFL+贝伐珠单抗贝伐珠单抗组被证实安全性良好）组被证实安全性良好）未接受过治疗的未接受过治疗的转移性结直肠癌患者转移性结直肠癌患者IFL推注推注+安慰剂安慰剂(n=411)IFL推注推注+贝伐珠单抗贝伐珠单抗(n=402)5-FU/LV+贝伐珠单抗贝伐珠单抗(n=110)*疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展 主

29、要研究终点主要研究终点:OS:OS 次要研究终点次要研究终点:PFS:PFS、安全性、安全性 方案方案IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202229MonthsMonthsProportion surviving0.2200103000.81.00.40.6Median OSIFL+Placebo IFL+Avastin0.20102000.81

30、.00.40.6Proportion progression-freeHR=0.54 (95%CI:0.450.66)p0.001IFL+PlaceboIFL+Avastin6.210.6HR=0.66 (95%CI:0.540.81)p27.7 HR=0.58(95%CI:0.340.99)HR=0.69(95%CI:0.371.3)不论不论K-RasK-Ras状态，贝伐珠单抗均有状态，贝伐珠单抗均有OSOS的获益的获益Ince et al.JNCI 20050 5 10 15 20 25MonthsMonths0 5 10 15 2025301.00.80.60.40.20Proporti

31、on surviving1.00.80.60.40.20Proportion survivingp=0.25p=0.04 IFL+Avastin IFL+placeboK-Ras mutant(n=78,34/44)K-Ras wild-type(n=152,67/85)安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202233K-Ras wild-typep=0.006K-Ras mutantp=0.8AVF2107g:AVF2107g:不同不同KRASKRAS状态的缓解率状态的缓解率60374341Response rate(%)706050403020100IFL+AvastinIFL+pla

32、cebon=230Hurwitz et al.oncologist 2009安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202234AVF2107g:AVF2107g:安全性概况安全性概况*p0.01，与安慰剂相比 Hurwitz et al.NEJM 2004患者（患者（%）IFL+安慰剂安慰剂 IFL+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 （n=397）（n=393）任何任何3/4级事件级事件 70.4 84.9*导致研究中止的事件导致研究中止的事件 7.1 8.4导致死亡的事件导致死亡的事件 2.8 2.660天死亡率天死亡率 4.9 3.0安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202235AVF2107

33、g:AVF2107g:贝伐珠单抗贝伐珠单抗安全性良好安全性良好*p0.05Hurwitz,et al.NEJM 2004 患者患者(%)IFL+安慰剂安慰剂(n=397)IFL+贝伐珠单抗贝伐珠单抗(n=393)出血出血 3/4级级 2.5 3.1 任何血栓栓塞事件任何血栓栓塞事件 动脉动脉 静脉静脉 16.2 1.0 15.2 19.4 3.3 16.1 深静脉炎深静脉炎 3级级 6.3 8.9 肺部栓塞肺部栓塞 4级级 5.1 3.6 任何高血压任何高血压 3级级 8.3 2.3 22.4*11.0*任何蛋白尿任何蛋白尿 2级级 3级级 21.7 5.8 0.8 26.5 3.1 0.8

34、安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202236AVF2107g:AVF2107g:研究结论研究结论贝伐珠单抗（贝伐珠单抗（5mg/kg，1次次/2周）联合周）联合IFL的一线化疗方案可显著改善的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期总生存期和无进展生存期；无论无论KARS状态，患者均有临床获益状态，患者均有临床获益；贝伐珠单抗并不加重贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性；的毒性；高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202237mCRCmCRC一线：一线：NO16

35、966NO16966研究研究主要研究终点主要研究终点贝伐珠单抗贝伐珠单抗联合联合XELOX/FOLFOX4 的无进展生存期优于的无进展生存期优于 XELOX/FOLFOX4Saltz,et al.ASCO 2007最初为最初为2组组开放标记研究开放标记研究XELOX+安慰剂安慰剂 n=350FOLFOX4+安慰剂安慰剂 n=351XELOX+贝伐珠单抗贝伐珠单抗n=350FOLFOX4+贝伐珠单抗贝伐珠单抗n=349XELOX n=317FOLFOX4 n=317当当贝伐珠单抗贝伐珠单抗III期数据公布后，期数据公布后，方案修改为方案修改为 2x2 安慰剂安慰剂对照研究对照研究2003年年6月

36、月 2004年年5月月 2004年年2月月 2005年年2月月安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202238NO16966:NO16966:持续治疗患者持续治疗患者PFSPFS更优更优Saltz,et al.JCO 20089.48.0PFS estimateXELOX/FOLFOX4+Avastin513 eventsXELOX/FOLFOX4+placebo547 events 7.910.4XELOX/FOLFOX4+Avastin264 eventsXELOX/FOLFOX4+placebo368 events PFS GeneralPrimary endpointPFS on-

37、treatmentSecondary endpointMonthsHR=0.83p=0.0023HR=0.63 p0.0001Months05101520051015201.0 0.8 0.6 0.4 0.2 01.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202239 FOLFOX4 or XELOX+placeboFOLFOX4 or XELOX+AvastinAvastin-containing arm:separation occurs between the progression-free Avastin-containing arm:separ

38、ation occurs between the progression-free survival for general vs on-treatment populations after survival for general vs on-treatment populations after 6 months 6 months(vertical arrow)(vertical arrow)On treatment:HR=0.63(97.5%CI 0.520.75,p0.0001)Saltz,et al.JCO 2008NO16966:PFSNO16966:PFS（总体和持续治疗患者）

39、（总体和持续治疗患者）051015201.00.80.60.40.20Probability of being progression-freeProgression-free survival(months)General:HR=0.83 (97.5%CI 0.720.95,p=0.0023)安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202240NO16966:NO16966:贝伐珠单抗贝伐珠单抗组组总生存期有总生存期有延长趋势延长趋势HR=0.89 p=0.0469XELOX/FOLFOX4+贝伐珠单抗贝伐珠单抗(n=699)XELOX/FOLFOX4+安慰剂安慰剂(n=701)1.00.8

40、0.60.40.20月月患者比例患者比例061218243019.921.3Saltz,et al.JCO 2008安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202241NO16966:NO16966:贝伐珠单抗贝伐珠单抗组的组的缓解率较高缓解率较高FOLFOX4/XELOX+安慰剂安慰剂FOLFOX4/XELOX+贝伐珠单抗贝伐珠单抗FOLFOX4/XELOX+安慰剂安慰剂FOLFOX4/XELOX+贝伐珠单抗贝伐珠单抗研究者研究者(n=701)(%)研究者研究者(n=699)(%)独立评审委员会独立评审委员会(n=701)(%)独立评审委员会独立评审委员会(n=699)(%)完全缓解完全缓解

41、2.11.11.61.3部分缓解部分缓解47.145.435.936.2总体缓解总体缓解49.246.537.537.5疾病稳定疾病稳定29.834.637.937.8疾病进展疾病进展115.29.86.6失访失访1013.714.718.2Roche,data on file安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202242NO16966:NO16966:结论结论 NO16966达到主要研究终点：贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的达到主要研究终点：贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案可显著改善化疗方案可显著改善PFS；维持贝伐珠单抗治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便贝伐珠单维持贝伐珠单

42、抗治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便贝伐珠单抗与化疗联合应用至抗与化疗联合应用至6个月个月,也显示有统计学差异的也显示有统计学差异的PFS获益；获益；贝伐珠单抗安全性特征与既往研究所报道的一致，胃肠道穿孔少见贝伐珠单抗安全性特征与既往研究所报道的一致，胃肠道穿孔少见安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202243二线：二线：E3200 E3200 研究设计研究设计Giantonio,et al.JCO 2007曾接受过治疗的曾接受过治疗的转移性结直肠癌患者转移性结直肠癌患者(n=829)疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展FOLFOX4(n=291)贝伐珠单抗贝伐珠单抗 单药

43、治疗单药治疗10mg/kg q2w(n=243)FOLFOX4+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 10mg/kg q2w(n=286)*2003年年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）Primary endpoint:Primary endpoint:overall survival overall survivalSecondary endpoint:Secondary endpoint:overall response rate overall response rate安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202244E3200

44、E3200：贝伐珠单抗组显著延长总生存期：贝伐珠单抗组显著延长总生存期中位生存时间中位生存时间患者人数患者人数A:FOLFOX4+贝伐珠单抗贝伐珠单抗28612.9B:FOLFOX429110.8C:贝伐珠单抗贝伐珠单抗24310.2Giantonio,et al.JCO 2007患者的生存比例患者的生存比例1.00.80.60.40.20月月0369121518212427303336HR=0.75A vs B:p=0.001110.212.910.8A:FOLFOX4+贝伐珠单抗贝伐珠单抗C:贝伐珠单抗贝伐珠单抗B:FOLFOX4安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202245E320

45、0E3200：贝伐珠单抗组显著延长无进展生存期：贝伐珠单抗组显著延长无进展生存期Giantonio,et al.JCO 2007无疾病进展的患者比例无疾病进展的患者比例1.00.80.60.40.20月月02468101214161820222426HR=0.61A vs B:p0.00012.77.34.7A:FOLFOX4+贝伐珠单抗贝伐珠单抗C:贝伐珠单抗贝伐珠单抗B:FOLFOX4中位生存时间中位生存时间人数人数A:FOLFOX4+贝伐珠单抗贝伐珠单抗2807.3B:FOLFOX42794.7C:贝伐珠单抗贝伐珠单抗2372.7安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202246E32

46、00E3200：贝伐珠单抗联合：贝伐珠单抗联合FOLFOX-4FOLFOX-4显著提高缓解率显著提高缓解率Giantonio,et al.JCO 2007*FOLFOX4+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 与与 FOLFOX4相比相比:p0.0001 FOLFOX4(n=271)FOLFOX4+贝伐珠单抗贝伐珠单抗(n=271)贝伐珠单抗贝伐珠单抗(n=230)客观缓解客观缓解(%)*8.622.73.3完全缓解完全缓解(%)0.71.7 0部分缓解部分缓解(%)7.921.03.3 安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202247E3200E3200：贝伐珠单抗贝伐珠单抗安全性良好安全性良好FOLF

47、OX4(n=285)FOLFOX4+贝伐珠单抗贝伐珠单抗(n=287)p 值值贝伐珠单抗贝伐珠单抗(n=234)不良事件不良事件(%)3级级4级级3级级4级级3级级4级级高血压1.40.4 5.21.00.0087.30出血0.40 3.10.30.0112.10呕吐2.80.4 8.71.40.0014.70蛋白尿000.700.5000神经病变8.80.4160.30.0110.40.4胃肠道穿孔011.3血栓栓塞1.11.4 3.10.30.6200.4心肌缺血00.4 0.30.30.62*00脑血管缺血00 0.3000.4Giantonio,et al.JCO 2007*包括心肌缺

48、血与脑血管缺血安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202248E3200E3200：结：结 论论 与单用与单用FOLFOX-4相比，相比，贝伐珠单抗贝伐珠单抗联合联合FOLFOX-4可以使已可以使已接受过治疗的转移性结直肠癌患者：接受过治疗的转移性结直肠癌患者：总生存期和无进展总生存期显著延长总生存期和无进展总生存期显著延长客观缓解率显著提高客观缓解率显著提高该研究结果支持贝伐珠单抗联合该研究结果支持贝伐珠单抗联合FOLFOX4成为转移性结直肠癌的二成为转移性结直肠癌的二线方案；线方案；安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202249谢谢谢谢安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/12/202250