大肠癌内科治疗进展课件.ppt

1、 大肠癌内科治疗最新进展大肠癌内科治疗最新进展发病情况（万）发病情况（万）美国美国 年年 年年 年增加年增加 法国法国 每年发病数增加每年发病数增加.日本日本 年死亡数增加年死亡数增加 倍倍.我国大肠癌我国大肠癌 发病率占恶性肿瘤第发病率占恶性肿瘤第 位位.经济发达地区呈上升趋势经济发达地区呈上升趋势,城市多于农村城市多于农村.“大城市多于小城市大城市多于小城市”其中：其中：直肠癌直肠癌 占占 乙状乙状結肠癌結肠癌 降結肠癌降結肠癌 脾曲脾曲 横結横結肠癌肠癌 肝曲肝曲 确诊时约确诊时约 已属晚期已属晚期.我国上海：我国上海：据年统计：大肠癌死亡率低于胃，据年统计：大肠癌死亡率低于胃，肝，肺，

2、食管等癌居第肝，肺，食管等癌居第 位位.发病率年代比年代增加发病率年代比年代增加 倍年倍年代发病率呈迅速代发病率呈迅速.临床各期大肠年生存率临床各期大肠年生存率 ()()影响予后因素影响予后因素年龄：年龄：年年 报道大肠癌中年龄报道大肠癌中年龄的病人确诊的病人确诊时病期已为时病期已为 或或.症状常不明显症状常不明显.病理类型：粘液腺癌易外侵或向远处转移病理类型：粘液腺癌易外侵或向远处转移.（岁病例约占岁病例约占)病灶病灶，全环状生，全环状生长或腔道狭窄外侵固定，累及周围脂肪长或腔道狭窄外侵固定，累及周围脂肪 及微及微血管血管,微淋巴管癌栓微淋巴管癌栓().().肿瘤部位：结肠癌比直肠癌予肿瘤部

3、位：结肠癌比直肠癌予 后后 好好.但直肠下段但直肠下段 期期 病人的病人的年生存率较低年生存率较低.术前术前 期病人期病人 异倍体异倍体予后差予后差.正倍体正倍体 年生存率年生存率.异倍体异倍体年生存率年生存率.大肠癌治疗策略大肠癌治疗策略 局部可切除肿瘤局部可切除肿瘤 晩晩 期期 ()()术前辅助治疗术前辅助治疗 手术手术 局部晚局部晚 转移转移 （）（）（）（）治治 愈愈 术后辅助化疗术后辅助化疗 术前辅助化疗术前辅助化疗 全身化疗全身化疗 (）或局部放疗或局部放疗 复复 发发 手手 术术 进进 展展 术后辅助化疗术后辅助化疗 线化疗线化疗 复复 发发 线化疗线化疗大肠癌单纯手术治疗大肠癌

4、单纯手术治疗年生存率年生存率 徘徊徘徊在左右，尤其是直肠癌局部复发率高在左右，尤其是直肠癌局部复发率高,需需强调综合治疗强调综合治疗,局部放疗为研究热点局部放疗为研究热点.术前术前放疗放疗 ()凡肿瘤侵犯直肠旁及前凡肿瘤侵犯直肠旁及前(组织组织)，腹腔淋，腹腔淋巴结，膀胱，尿道，耻骨支等巴结，膀胱，尿道，耻骨支等.（)可使肿瘤缩小可使肿瘤缩小,侵潤减轻提高切除率侵潤减轻提高切除率.()();上海医大肿瘤医院报道上海医大肿瘤医院报道(）:“均提示术前放疗可提高切除率均提示术前放疗可提高切除率”()报报道术前放疗可使盆腔率降低道术前放疗可使盆腔率降低.()随访研究：随访研究：远处转移发生率（）远处

5、转移发生率（）单纯手术组单纯手术组 术前放疗组术前放疗组 上海医大肿瘤医院随访研究：上海医大肿瘤医院随访研究：()()远处率远处率()()年生年生()()手术组手术组 术前放术前放 术后放疗术后放疗减少局部复发减少局部复发,提高生存率提高生存率.()()对术后放疗复发率的研究：对术后放疗复发率的研究：组组 别别 复发率（）复发率（）单纯手术单纯手术 术后放疗术后放疗 ()()单纯手术单纯手术 术后放疗术后放疗 ()术后放疗年生存率研究术后放疗年生存率研究 分分 组组 年生存率年生存率 单纯手术单纯手术 术前放疗术前放疗 单纯手术单纯手术 术前放疗程术前放疗程 报道术后放疗年生存率研究结果报道术

6、后放疗年生存率研究结果 分分 期期 单纯手术单纯手术 术后放疗术后放疗(）术前放疗手术术后放疗术前放疗手术术后放疗 （三明（三明治式方案）治式方案）()()术前次放疗手术术后放疗周术前次放疗手术术后放疗周.（术后病期（术后病期系系.不再放疗不再放疗)()()术前次手术术后放疗周术前次手术术后放疗周.()()报道报道 患者经三明式治疗年生存率可达患者经三明式治疗年生存率可达.对对 病人未见改善病人未见改善.晚期大肠癌化学治疗晚期大肠癌化学治疗转移性大肠癌的化疗评价转移性大肠癌的化疗评价 与最佳支持治疗相比有望延长生与最佳支持治疗相比有望延长生存约月存约月.可能会提高生活质量，宜尽早治可能会提高生

7、活质量，宜尽早治疗会有益疗会有益.药药 物物 例例 数数 客观有效率客观有效率 用用 法法 例数例数 客观有效率客观有效率(）.方方 案案 例例 数数 客观有效率客观有效率,药物药物 例例 数数 客观有效率（）客观有效率（）例数：例例数：例来源：项随机对照临床试验来源：项随机对照临床试验 （，（，,）结果：结果：.().()()()()()分析：疗效提高倍，生存无改善分析：疗效提高倍，生存无改善.晚期肠癌或术后辅助治疗均可使用晚期肠癌或术后辅助治疗均可使用.最佳方案（）未定最佳方案（）未定.方案美国最常用，可作比较方案美国最常用，可作比较.(双周）方案欧洲广泛使用双周）方案欧洲广泛使用.（每周

8、重复）（每周重复）(),每周重复每周重复 试验：简化每月次试验：简化每月次项项 目目 值值例例 数数 有效率（）有效率（）中数（周）中数（周）中数（周）中数（周）毒性（）毒性（）主要毒性主要毒性 手足征手足征口炎、腹泻口炎、腹泻 长期持续静脉灌注（）长期持续静脉灌注（）为时间依赖性药物，小剂量长期持续灌注（为时间依赖性药物，小剂量长期持续灌注（)毒性低毒性低,可用至很高剂量可用至很高剂量.()()报告用日，可连用报告用日，可连用周周,有效率有效率.分析：例肠癌随机比较（日）与（日分析：例肠癌随机比较（日）与（日 ）,有效率有效率:分别为（，）：（，）分别为（，）：（，）.中数缓解中数缓解:月月

9、,毒性毒性:,:,血液血液,手足征为手足征为.叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂 （,),)口服氟嘧啶类药（，口服氟嘧啶类药（，,)草酸铂（草酸铂（)拓朴异构酶抑制剂：（拓朴异构酶抑制剂：（,),)叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂特点特点:.不需要代谢活化不需要代谢活化.不易迅速分解不易迅速分解.不能插入核酸（，）中不能插入核酸（，）中.竞争物（竞争物（,）为维生素）为维生素,无蓄积毒无蓄积毒.直接抑制靶酶直接抑制靶酶.叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂(,).(多靶抗叶酸多靶抗叶酸).(,).(,)期毒性：期毒性：、肝功异常、乏力，推荐、肝功异

10、常、乏力，推荐，每周次，每周次.期：例中有效，其中期：例中有效，其中 例例.期：与疗效相近期：与疗效相近().与放射、化疗药协同：与放射、化疗药协同：提高峰浓度，提高峰浓度，(先先.后后).与有序贯协同作用与有序贯协同作用,亦可与合用亦可与合用 增加直肠癌对放射敏感性增加直肠癌对放射敏感性.(,)亲脂性亲脂性,可被动进入细胞可被动进入细胞.天灌注毒性与相似天灌注毒性与相似.对结肠癌的疗效不高对结肠癌的疗效不高(仅个别达仅个别达 )与无交叉抗药与无交叉抗药.（）（）除抑制外，可抑制（二氢叶酸还原酶）和除抑制外，可抑制（二氢叶酸还原酶）和（糖胺粒核糖核苷酸甲基转移酶）（糖胺粒核糖核苷酸甲基转移酶）

11、期推荐剂量：分钟注射，每周一次，毒期推荐剂量：分钟注射，每周一次，毒性为口炎、皮疹、转氨酶升高。性为口炎、皮疹、转氨酶升高。期：例中期：例中，有效有效 期：主要毒性为骨髓抑制和短暂肝功能异常期：主要毒性为骨髓抑制和短暂肝功能异常 与（）合用时，推荐用分钟，每周次与（）合用时，推荐用分钟，每周次.二线治疗例二线治疗例肠癌，例肠癌，例.用于治疗胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效用于治疗胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效.优福啶（）优福啶（）希罗达（希罗达（)()()()().:连续性双重生化调节连续性双重生化调节.稳定三重复合物（稳定三重复合物（).).抑制，阻止降解抑制，阻止降解.期：期：口服天，每天重复口服天

12、，每天重复.限量毒性：腹泻限量毒性：腹泻.期：，期：，（分次），（分次），有效有效(例中例例例中例例).).期期:正在与正在与 比较及用于辅助化疗比较及用于辅助化疗.：（克分子体积）：（克分子体积）抑制酶比强倍抑制酶比强倍.（乳清酸钾）选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，（乳清酸钾）选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，阻止胃肠道组织磷酸化阻止胃肠道组织磷酸化.期为，共周期为，共周.毒性：腹泻毒性：腹泻期：例乳癌有效率，期：例乳癌有效率，肠癌（例）有效肠癌（例）有效.：（克分子浓度）：（克分子浓度）为的隐蔽形式，体内相对抗分解抑制酶比尿嘧啶强为的隐蔽形式，体内相对抗分解抑制酶比尿嘧啶强倍，且对活化必需的

13、磷酸化有弱抑制作用倍，且对活化必需的磷酸化有弱抑制作用.期：期：，每周一疗程（用周），每周一疗程（用周）毒性：食欲不振、腹泻、毒性：食欲不振、腹泻、恶心、呕吐、恶心、呕吐.期：期：例，有效，胰腺癌例，有效例，有效，胰腺癌例，有效 .为的潜在不可逆灭活剂（使内源为的潜在不可逆灭活剂（使内源 灭活）与同服，灭活）与同服，令生物利用度和半衰期增加，动物实验令治疗指令生物利用度和半衰期增加，动物实验令治疗指数提高倍数提高倍.期：对产生最大灭活期：对产生最大灭活.毒性：乏力、腹泻、恶心、呕吐、口炎毒性：乏力、腹泻、恶心、呕吐、口炎.期：期：,每日服每日服 次，共天，每周一疗程，次，共天，每周一疗程，例肠

14、癌有效，对前列腺癌也有效例肠癌有效，对前列腺癌也有效.观察项目观察项目 持续疗法持续疗法 间歇疗法间歇疗法 ()()()()()()客观有效率（）客观有效率（）（可信区间）（可信区间）（）（）*（）（）（）（）（）（）（)()()*为确认后的疗效为确认后的疗效 希罗达希罗达()()()病情稳定病情稳定()*()病情稳定病情稳定()*独立审查委员会独立审查委员会 希罗达希罗达 ()()中位生存期中位生存期()希罗达希罗达:():()时间时间(月月)估计可能性估计可能性(.开普拓开普拓)喜树碱半合成衍生物，水溶性，抑制跖朴异构酶喜树碱半合成衍生物，水溶性，抑制跖朴异构酶，体内活化成代谢物，活性为喜

15、树碱的倍体内活化成代谢物，活性为喜树碱的倍.期临床，推荐剂量，每周次，限量毒性为：粒细胞期临床，推荐剂量，每周次，限量毒性为：粒细胞减少，延迟性腹泻，后者可用易蒙仃（减少，延迟性腹泻，后者可用易蒙仃（）控制）控制.期临床（项研究）对肠癌疗效，一线：期临床（项研究）对肠癌疗效，一线：()，二线，二线().与支持疗法与支持疗法()比比,一年生存率一年生存率 与比较，中数与比较，中数(月月),(月月).、（,）1%1%1%药物相关死亡药物相关死亡11%37%23%粒细胞减少粒细胞减少G430%13%22%G3/4腹泻腹泻12.012.6 14.4 (P=0.173)中数中数S(月月)3.13.8 5

16、.0(P=0.005)中数中数TT F(月月)4.24.4 6.9 (P=0.008)中数中数PFS(月月)17%18%33%(P=0.001)Confi OR29%27%49%(P=0.001)OR(CR+PR)223221 222可评例数可评例数CPT-11(125mg/m2/w)4/6wFL(425,20)5d/4wIFL(125,500,20)QW4方方 案案草酸铂草酸铂(,奥沙利铂奥沙利铂)双氨环已铂的复合物双氨环已铂的复合物(第三代铂化合物第三代铂化合物)与比较与比较:水溶性高，抗瘤谱广，肾毒，抑制较轻水溶性高，抗瘤谱广，肾毒，抑制较轻,神经神经毒较明显毒较明显.实验研究：对耐药的

17、肠癌细胞株有效实验研究：对耐药的肠癌细胞株有效.期：推荐剂量每周，外周神经毒为蓄积性期：推荐剂量每周，外周神经毒为蓄积性.单药对肠癌疗效单药对肠癌疗效(二线二线)与合用：与合用：().时辰给药时辰给药()()疗效为疗效为,(对照组对照组)仅仅.草酸铂联合化疗的其他经验草酸铂联合化疗的其他经验 与治廖抗药的肠癌，有效率与治廖抗药的肠癌，有效率.与治晚期肠癌有效率为与治晚期肠癌有效率为.与与 合用（），合用（），正探索不同剂量方案正探索不同剂量方案.正在探索、和三者联合应用的合适剂量方案、疗效正在探索、和三者联合应用的合适剂量方案、疗效和毒性和毒性.毒性不会重迭毒性不会重迭.胸苷酸合成酶非依赖性治

18、疗胸苷酸合成酶非依赖性治疗.临床前研究：两者有协同作用临床前研究：两者有协同作用.先用后用先用后用 是最好的安排是最好的安排.已有多项临床已有多项临床期研究作为第二期研究作为第二线方案，疗效从线方案，疗效从.法国法国期最后结果期最后结果(等，等，)()()3%3%6%6%呕吐呕吐8%8%17%17%神经炎神经炎8%8%4%4%腹泻腹泻34%34%17%17%WBCWBC7%/6%7%/6%18%/11.5%18%/11.5%切除切除/全切率全切率8.48.4月月8.98.9月月PFSPFS（按一线）按一线）3/42(7%)3/42(7%)10/46(21%)10/46(21%)RRRR（第二线

19、）第二线）61/106(57.1%)61/106(57.1%)61/109(56%)61/109(56%)RRRR（第一线）第一线）FOLFIRIFOLFIRIFOLFOXFOLFOX交叉方案交叉方案3/4G 毒毒性性：(等，等，)():个协作组个协作组(，)共例晚期结直肠癌共例晚期结直肠癌()入组，随机分：入组，随机分：(方案方案)：()：，.随机随机(例例)：疗效分析（等，：疗效分析（等，）0.800.67-危险比例危险比例2838(P=0.03)29RR (%)6571(P=0.002)581年生存率年生存率(%)16.718.614.1OS(月月)6.78.8(P=0.0009)6.9

20、TTP(月月)264267264例数例数(wasserman)IR+OX(de Gramont)FOLFOX 4(Saltz)IFL研研 究究 组组注注:疗效及生存均以疗效及生存均以 较佳较佳：毒性死亡分析（等，：毒性死亡分析（等，）其它毒性其它毒性 肿瘤肿瘤 GI+血管血管 血管征血管征死于死于:GI征征入组入组60天内死亡天内死亡例例 数数研究组研究组3323613279(Saltz)IFL22-1-5269(de Gramont)FOLFOX 422-15265(wasserman)IR.+OX.注:毒性死亡以方案最明显.：级以上毒性（级以上毒性（，），）11 10 12 感染感染9 2

21、 15 发热中性粒发热中性粒37 48 47 中性粒中性粒2 5 5 血栓血栓26 11 37 腹泻腹泻6 3 8 脱水脱水21 4 10 呕吐呕吐14 6 10 乏力乏力IR.+OX.%FOLFOX4IFL 毒毒 性性(3)注注:总体毒性以最轻。总体毒性以最轻。小小 结结()是晚期肠癌最基本的治疗方案是晚期肠癌最基本的治疗方案,为时间依赖性药物，为时间依赖性药物，长时间灌注长时间灌注()，方案粘膜毒性比方案轻，疗效较方案粘膜毒性比方案轻，疗效较好好.其它有效新药包括其它有效新药包括:,，口服，等口服，等.经初步临床比较，联合方案以，与经初步临床比较，联合方案以，与(，)或合用较有效，或合用较有效，但但(或或)毒性较轻毒性较轻.小小 结结 (2)目前正在测试有效药物及联合方案在辅助化疗目前正在测试有效药物及联合方案在辅助化疗上的价值上的价值.进一步研究的新药，尤其是分子靶药物：进一步研究的新药，尤其是分子靶药物：环氧环氧化酶（化酶（COX-2）抑制剂抑制剂epothilones，金属蛋金属蛋白酶抑制白酶抑制marimastat，单克隆抗体（抗单克隆抗体（抗HER2/Neu,抗抗EGFR，抗抗VEGF,抗抗TGF-2，C-225，Iressa）等等.