浅谈肺部曲霉菌感染的诊治培训课件.ppt

1、本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。真菌属真核细胞型微生物具有真正细胞核、产生孢子、不含叶绿素以寄生或腐生方式吸取养料能进行有性和(或)无性繁殖具有纤维素(或其他葡聚糖)或几丁质的微纤维或两者兼有的细胞壁的有机体 有记载的真菌达10万种与人类有关的 400种真菌的概念本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床分类浅部真菌：侵犯皮肤、毛发、指甲(癣)深部真菌：侵犯皮肤深层和内脏深部真菌病的条件致病菌和致病菌条件致病性真菌隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉致病性真菌组织胞浆菌、球孢子菌、副

2、球孢子菌皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌真菌的概念本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。根据深部真菌的生物学性状，分为：单细胞真菌酵母菌：菌落与一般细菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隐球菌类酵母菌：外观似酵母菌落，但可见伸入培养基中的假菌丝，它是由伸长的芽生孢子形成，如念珠菌多细胞真菌由菌丝和孢子组成，菌丝分枝交织成团形成菌丝体(mycelium)，并长有各种孢子，这类真菌即一般称为丝状真菌(filamentous fungus)或霉菌(mold)双相菌：酵母型(37)或丝状型(25)(副)球孢子菌，组织胞浆菌，芽生菌真菌的概念本文档所提供的

3、信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。真菌的致病性致病性：外毒素产酶/酸性代谢产物在机体内大量繁殖和侵袭，造成的机械性损伤菌体/代谢产物的抗原性变态反应组织损伤本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。曲霉主要侵袭肺部Patterson TF,Kirkpatrick WR,White M.et al.Invasive aspergillosis.Disease spectrum,treatment practices,and outcomes.I3 Aspergillus Study Group.

4、Medicine(Baltimore).2000 Jul;79(4):250-60本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Menzin J,Am J Health-Syst Pharm 2009;66:1711-1717全美1000多家医疗机构11,881例IFI患者统计数据不同j基础疾病的比例%美国2004 Healthcare Cost and Utilization ProjectNationwide Inpatient Sample数据库的统计。最易发生IFI的患者群体前三位是患有COPD、糖尿病、恶性血液病的患者。本文档所提供的

5、信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。曲霉感染危险因素 中危因素中危因素HIV感染肺移植需要免疫抑制治疗的系统疾病低危因素低危因素严重烧伤其他实体器官移植（心脏、肾及肝移植）7天皮质醇激素治疗长期ICU治疗（121天）营养不良心脏术后状态高危因素高危因素中性粒细胞减少（粒细胞计数500/mm3)血液系统恶性肿瘤异体骨髓移植术后中危因素中危因素入ICU前长期激素治疗自体骨髓移植慢性阻塞性肺病（COPD）肝硬化且长期ICU治疗（17天）实体肿瘤Meersseman.Clinical Infectious Diseases.2007本文档所提供的信息仅供参

6、考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。侵袭性真菌感染的高危人群侵袭性真菌感染的高危人群曲霉感染曲霉感染*2*念珠菌感染高危因素还包括：胃肠外营养、使用免疫抑制剂、肿瘤和化疗、急性重症胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科念珠菌感染高危因素还包括：胃肠外营养、使用免疫抑制剂、肿瘤和化疗、急性重症胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手术等；曲霉感染高危因素还包括：实体器官肿瘤、手术等；曲霉感染高危因素还包括：实体器官肿瘤、HIV感染、重度烧伤、免疫抑制剂治疗、营养不良等。感染、重度烧伤、免疫抑制剂治疗、营养不良等。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有

7、不当之处，请联系网站或本人删除。曲霉的孢子形成吸入空气中的无性孢子 肺部防御系统缺陷时，无性孢子发芽基底膜纤毛细胞激素诱导的免疫抑制：多形核中性粒细胞(PMN)聚集和组织破坏中性粒细胞减少症：过多的菌丝生长和传播管腔 曲霉的呼吸道感染周期：曲霉在我们的环境当中广泛分布，并通过无性繁殖在空气中产生无性孢子。特定免疫抑制的患者吸入无性孢子，并在肺部“扎根”、发芽。引起PMN介导的真菌调控性炎症反应(激素治疗)，或者由于缺乏PMN浸润，导致难以控制的菌丝生长传播(中性粒细胞减少症)。Taylor RT,et al.Clin Microbiol Rev.2009;22(3):447-465曲霉感染的机

8、制曲霉感染的机制本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。真菌感染分类真菌感染分类*念珠菌感染高危因素还包括：胃肠外营养、使用免疫抑制剂、肿瘤和化疗、急性重症胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科念珠菌感染高危因素还包括：胃肠外营养、使用免疫抑制剂、肿瘤和化疗、急性重症胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手术等；曲霉感染高危因素还包括：实体器官肿瘤、手术等；曲霉感染高危因素还包括：实体器官肿瘤、HIV感染、重度烧伤、免疫抑制剂治疗、营养不良等。感染、重度烧伤、免疫抑制剂治疗、营养不良等。过敏性支气管肺曲霉菌病（过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）侵袭性肺曲

9、霉菌病（侵袭性肺曲霉菌病（IPA）曲霉球曲霉球本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。单核细胞单核细胞/巨噬细胞巨噬细胞单核细胞减少抑制细胞炎性因子产生减少趋化性吞噬作用损害损害DC抗原表达能力Lionakis M,Kontoyiannis DP.Lancet 2003;362:1828-38 本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。加入地塞米松后中性粒细胞对曲加入地塞米松后中性粒细胞对曲

10、霉菌丝的杀灭效果减少霉菌丝的杀灭效果减少Lewis RE,Kontoyiannis DP.Med Mycology 2008;S1-11本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Ng TTC,et al.Microbiology 1994;140:2475-930-40%30-40%增长速率增长速率(原文支持原文支持)本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。无明确界定无明确界定如果有以下情况可认为感染高危因素增加：如果有以下情况可认为感染高危因素增加：泼尼松泼尼松 20 mg/dail

11、y累积剂量累积剂量 700 mg经常变换剂量经常变换剂量关于关于“阈剂量阈剂量”?Stuck AE,et al.Rev Infect Dis 1989;11:954-63Lionakis MS,Kontoyiannis DP.Lancet 2003;362:1828-38本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。激素对曲霉作用的可能机制：激素降低单核细胞和巨噬细胞、中性粒激素降低单核细胞和巨噬细胞、中性粒细胞的免疫能力细胞的免疫能力 激素可直接促进曲霉生长激素可直接促进曲霉生长牛颖梅,童朝晖.慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病的研究进展.中

12、华结核和呼吸杂志2009年4月第32卷第4期295-297(原文支持原文支持)小结：本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。激素激素 vs.粒缺粒缺Balloy V,et al.Infect Immun 2005;73:494-503Chamilos,et al.Haematologica 2006;91:986激素激素化疗化疗BAL检查检查中性粒细胞增高中性粒细胞增高无中性粒细胞无中性粒细胞病理学病理学中性粒细胞浸润中性粒细胞浸润 未侵入血管壁未侵入血管壁脓肉芽肿反应脓肉芽肿反应无中性粒细胞浸润无中性粒细胞浸润侵入血管壁侵入血管壁组织凝

13、固坏死组织凝固坏死出血性梗死出血性梗死真菌真菌发展发展小数量分生孢子小数量分生孢子大量菌丝大量菌丝GM试验试验值很低值很低值高值高(原文支持原文支持)(原文支持原文支持)本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Chamilos G,et al.Haematologica 2006;91:986-9H&Ex100激素激素粒缺粒缺GMSx100(原文支持原文支持)本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Caillot,et al.J Clin Oncol 1997;15:139-47本文

14、档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Day 0:月轮征月轮征Day 4:结节结节,月晕月晕Day 7:空气半月征空气半月征Caillot,et al.J Clin Oncol 1997;15:139-47本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Maertens J.ICAAC 2006请您会诊一下，哪个是粒缺患者？请您会诊一下，哪个是粒缺患者？本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染结节征结节征结节伴

15、结节伴月轮征月轮征粒缺患者粒缺患者97%82%非粒缺非粒缺82%24%Maertens J.ICAAC 2006本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。在非粒缺患者能依赖在非粒缺患者能依赖“月轮征月轮征”吗？吗？VAP引起的曲霉菌引起的曲霉菌(ICU)“月晕征月晕征”:0%:0%Meersseman W,et al.Am J Respir Crit Care Med 2008;177:27-34Singh N,Husain S.J Heart Lung Transplant 2003;22:258-66Bulpa P,et al.Eur

16、Resp J 2007:30:782-800（原文提供）（原文提供）肺移植患者肺移植患者 胸部无特异性表现胸部无特异性表现COPD合并侵袭性曲霉菌合并侵袭性曲霉菌 早期正常或肺纹理增粗早期正常或肺纹理增粗 晚期非特异性肺实变晚期非特异性肺实变本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。肺曲霉病的肺部影像肺曲霉病的肺部影像肺部影像病例数%结节：直径介于5cm和1cm间的软组织影4827.12 空洞4525.42 按叶或段分布的实变影4324.29 肿块：直径5cm的软组织影2614.69 磨玻璃样浸润影1910.73 空气新月征169.04 小

17、结节：直径介于1cm和3mm间的病灶147.91 双侧胸腔积液137.34 单侧胸腔积液137.34 晕征42.26 微小结节：直径小于3mm的粟粒样病灶21.13 其它4123.16 最多见结节、空洞最多见结节、空洞本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Maertens J.ICAAC 2006您会诊一下，哪个是粒缺患者？您会诊一下，哪个是粒缺患者？本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。35岁岁 男性男性AML复发复发 50 天天粒缺粒缺伴发热持续状态伴发热持续状态64 岁老年

18、男性岁老年男性低增生性低增生性MDS高剂量高剂量激素激素(aGvHD III)咳嗽和胸痛咳嗽和胸痛Maertens J.ICAAC 2006Max GM:7.8Max GM:0.8本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。50岁男性患者岁男性患者 急性髓病白血病二次化急性髓病白血病二次化疗疗,D27氯法拉滨/伊达比星 中性粒细胞绝对计数中性粒细胞绝对计数 0 高热高热 右侧胸膜炎性疼痛右侧胸膜炎性疼痛(2 天天)血清血清GM值：值：1.2Lewis RE,Kontoyiannis DP.Med Mycology 2008;S1-11临床病例

19、初探临床病例初探本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。52岁女性患者岁女性患者 第第45天，异基因天，异基因HSCT(AML)中性粒细胞计数中性粒细胞计数 1800 GVHD 他克莫司和激素他克莫司和激素 无发热无发热 BAL:铜绿假单胞菌和铜绿假单胞菌和曲霉菌曲霉菌血清血清GM试验试验(-)Lewis RE,Kontoyiannis DP.Med Mycology 2008;S1-11临床病例初探临床病例初探本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Lewis RE,Kontoyi

20、annis DP.Med Mycology 2008;S1-11本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。真菌抗原检测情况真菌抗原检测情况抗原-阳性肺念珠菌病(阳性/总例数)肺曲霉病(阳性/总例数)肺隐球菌病(阳性/总例数)隐球菌荚膜多糖抗原ND3/912/151，3-D-葡聚糖抗原（G抗原）0/1ND1/1半乳甘露聚糖抗原（GM抗原）ND5/101/8最有价值：最有价值：隐球菌抗原、隐球菌抗原、GM试验试验本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。BALGM检测优于血清GM检测Wout

21、er Meersseman,Katrien Lagrou,Johan Maertens,et al.,Galactomannan in Bronchoalveolar Lavage Fluid-A Tool for Diagnosing Aspergillosis in Intensive Care Unit Patients.Am J Respir Crit Care Med Vol 177.pp 27-34,2008(原文支持原文支持)本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Balloy V,et al.Infect Immun 20

22、05;73:494-503Chamilos,et al.Haematologica 2006;91:986G G试验试验GMGM试验试验检测成分检测成分(1,3)-D-(1,3)-D-葡聚糖葡聚糖半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖适用范围适用范围隐球菌和接合菌外的所有深部真菌感染隐球菌和接合菌外的所有深部真菌感染尤其是念球菌和曲霉菌尤其是念球菌和曲霉菌曲霉菌曲霉菌假阳性假阳性使用半合成青霉素使用半合成青霉素新生儿和儿童新生儿和儿童血液透析血液透析自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎食用可能含有食用可能含有GMGM的牛奶等高蛋白食物的牛奶等高蛋白食物和污染的大米和污染的大米血液透析、病人输入白蛋白、球蛋血液透析、

23、病人输入白蛋白、球蛋白、脂肪乳、凝血因子白、脂肪乳、凝血因子;某些抗肿某些抗肿瘤药如香菇多糖和磺胺类药物；某瘤药如香菇多糖和磺胺类药物；某些细菌败血症（尤其是链球菌败血些细菌败血症（尤其是链球菌败血症）症）假阴性假阴性释放入血循环中的曲霉释放入血循环中的曲霉GMGM并不并不持持续存续存在而是很快清除在而是很快清除以前使用了抗真菌药物以前使用了抗真菌药物 病情不严重病情不严重 非粒细胞缺乏的患者非粒细胞缺乏的患者隐球菌具有厚壁胞膜，在免疫缺陷隐球菌具有厚壁胞膜，在免疫缺陷患者体内生长缓慢，导致试验呈假患者体内生长缓慢，导致试验呈假阳性。阳性。G试验和试验和GM试验对比试验对比本文档所提供的信息仅

24、供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。G试验和试验和GM试验对比试验对比本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。慢性肺曲霉病-抗原检测Antigen diagnosis of CPAPresent by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Population目的Intention干预手段InterventionSoRQoE文献Reference备注Comment在非免疫抑制患者中伴有空腔/结节肺浸润Cavitary or nodula

25、rpulmonary infiltrate in Non-immunocompromised patients诊断或排除慢性肺曲霉病DiagnosisOrexclusionof CPA肺泡灌洗液抗原Antigen（BAL）血清学抗原检测Antigen（Serum）痰培抗原检测BCIIIIIzumikawa,2012Izumikawa,2012;Kono,2013;Shin,2014血清和肺泡灌洗液的抗原检测已经建立研究，但痰液的抗原尚未涉及Antigen（Sputum）Nodata本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。充分的组织标本获取

26、增加病理检测阳性发现本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。基于积极侵入性检查的IPA诊断流程本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。防治原则 1.一般预防 2.靶向预防预防性治疗)3.拟诊治疗(经验性治疗)4.临床诊断治疗(先发/抢先治疗)5.确诊治疗(靶向治疗)本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗真菌治疗的药物种类细胞膜功能多烯类两性霉素B细胞壁合成棘白菌素类卡泊芬净麦角固醇合成唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑核酸合成5-氟

27、胞嘧啶本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Present by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Population目的Intention干预手段InterventionSoRQoE文献Reference备注Comment慢性肺曲霉病进展期患者CPA patients withprogressive disease控制感染性疾病进展Control ofinfection伊曲康唑起始200mg BID，通过血药浓度检测调整剂量Itraconazole Start 20

28、0mg BID,adjust with TDMAII无治疗药物对照研究数据慢性肺曲霉病-三唑类药物治疗Oral triazole therapy for CPA Population伏立康唑起始150-250mg BID，通过血药浓度检测调整剂量Voriconazole Start 150-250mg BID,adjust withTDMAII泊沙康唑起始400mg BIDPosaconazoleStart 400mg BIDBII伏立康唑更适合用于半侵袭性曲霉病（SIA）/慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）以及伴有真菌球的患者以减少耐药的风险Agarwal,2013;DeBuele,1998,D

29、upont,1990;Campbell,1991;Tsubura,1997;Denning,2003;Nam,2009;Al-shair,2013Saito,2009;Cadranel,2012,Jain,2006;Sambatakou,2006;Camuset,2007;Philippe,2009;Al-shair,2013Felton,2010;应用伏立康唑，伊曲康唑时或权衡利弊使用泊沙康唑时需要血药浓度检测目标浓度来自于侵袭性曲霉病，PK/PD和预防研究数据本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Present by David D

30、enning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Population目的Intention干预手段InterventionSoRQoE文献Reference备注Comment慢性肺曲霉病进展期患者（初始治疗失败，三唑类药物不耐受，或三唑类药物耐药）CPA patients withprogressivedisease,who fail,are intolerant oftriazoles or havetriazole resistance控制感染性疾病进展Control ofinfection米卡芬净 150mg/dItraconazole Start

31、 200mg BID,adjust with TDMBII慢性肺曲霉病-针剂替代治疗Alternative intravenous therapy for CPA两性霉素B0.7-1.0 mg/kg/dAmphotericin Bdeoxycholate0.7-1.0mg/kg/dCIII卡泊芬净50-70 mg/dCaspofungin50-70mg/dCIIaKohno,2011;Kohno,EJCMID2013;Saito,2009;Kohno,2011;Kohno,2004;Izumikawa,2007;Yasuda,2009;Nam,2009Denning,2003Kier,2014

32、;KohnoECCMID 2013两性霉素B脂质体3mg/kg/dLiposomal AmB3mg/kg/dBIIaNewton,2014本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Present by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Population目的Intention干预手段InterventionSoRQoE文献Reference备注Comment伴有曲霉球的慢性肺曲霉病患者，不愿意或不能给予口服治疗，唑类药物多耐药以及不能手术治疗患者CPA withasper

33、gilloma,unwilling or unableto take oraltherapy,multiazoleresistanceand inoperable控制感染性疾病进展Control ofinfection两性霉素B腔内注射Instillation of amphotericin BDeoxycholate into cavityCII慢性肺曲霉病-局部空腔治疗Local cavity therapy for CPAGiron,1998;Kravitz,2013试验验性治疗本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Present

34、 by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Population目的Intention干预手段InterventionSoRQoE文献Reference备注Comment慢性肺曲霉病抗真菌治疗CPA patients onAntifungal therapy控制感染性疾病进展，组织肺纤维化，预防出血，改善甚或质量Control of infection,arrest of pulmonaryFibrosis,prevention ofHaemoptysis,improvedquality of life.6个月抗真菌治疗6 mo

35、 antifungaltherapyBII治疗慢性肺曲霉病的最佳疗程尚未知晓；在部分患者中长期不确定抑制治疗可能是恰当的慢性肺曲霉病-抗真菌治疗疗程Duration of antifungal therapy for CPAAgarwal,2013:Yoshida,2012;Nam,2010:Felton,2010;Camuset,2007:Jain,2006:Cadranel,2012亚急性肺曲霉病/慢性坏死性肺曲霉病SubacuteIA/CNPA治愈Cure长疗程抗真菌治疗，疗程取决于患者状态和药物耐受性Long term antifungalTherapy,dependingon status and drug toleranceCII6个月6 moBIIFelton,2010;Camuset,2007;Jain,2006;Cadranel,2012Camuset,2007Cadranel,2012Optimal duration oftherapy inCPA is unknown,Indefinite suppressivetherapy may beAppropriate in selectedpatients本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。谢谢！谢谢！