基因多态性和个体化医学培训课件.ppt
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1、基因多态性和个体化基因多态性和个体化医学医学今日主题2基因多态性和个体化医学 互联网与宽带?个人计算机与笔记本电脑?手机?电子邮件?DNA检测与测序?引言:谁改变了我们的生活?3基因多态性和个体化医学基于基因测序的预测性治疗或成趋势。前列腺癌?乳腺癌?老年痴呆症?预测性治疗:如何活?如何死?2013年,美国影星安吉丽娜朱莉实施了双侧乳腺切除手术:因为基因测序的结果显示,她与她的母亲及姨妈一样,携带有BRCA1、BRCA2基因,具有较高的罹患卵巢癌和乳腺癌的风险。为规避这一风险,安吉丽娜提前进行了预测性治疗,将患乳腺癌的风险从87%降到5%。4基因多态性和个体化医学 5基因多态性和个体化医学1.
2、比较效果研究:通过全面分析病人特征数据和疗效数据,然后比较多种干预措施的有效性,可以找到针对特定病人的最佳治疗途径。匹配同类型的病人用药情况,分析最佳治疗途径。2.临床决策支持系统:重点人群、慢病患者的各类警示信息、重复检查/检验提示等,提醒医生防止潜在的错误,如药物不良反应。3.实时统计分析系统:提高医疗数据透明度,使绩效更透明,间接促进医疗服务质量的提高。4.远程病人监控:慢性病患者,如糖尿病、充血性心脏衰竭、高血压患者,医疗费用占到了医疗卫生系统医疗成本的80%。机遇:大数据在医疗行业应用场景-16基因多态性和个体化医学5.病人档案分析系统:对不同体质人群分类,确定某类疾病的易感人群,尽
3、早接受预防性保健方案,帮助患者从已经存在的疾病管理方案中找到最好的治疗方案。6.就诊行为分析系统:跟踪健康数据,分析病人就诊行为。7.药物利用分析系统:基本药物、省市间对比、医院间对比、趋势分析、市场预测等。8.药物研发:预测建模、提高临床试验设计的统计工具和算法、临床实验数据的分析、疾病模式的分析等。9.个性化治疗:生物信息学。考察遗传变异、对特定疾病的易感性和对特殊药物的反应的关系。10.新型医疗模式建立:医疗网络社区平台、医疗保险数据集、新农合基金数据分析等机遇:大数据在医疗行业应用场景-27基因多态性和个体化医学 为何药物疗效不佳?药物会有哪些风险点?基因如何影响药物?u 正确的药物:
4、因药而异u 正确的剂量:因量而异u 正确的患者:因人而异个体化医学是近期医疗发展的大趋势!是长期甚至永恒的主题!拓展医师和药师服务的临床价值!8基因多态性和个体化医学个体化医学(Personalized Medicine)个体化医学是根据患者个体不同的基因组信息、临床表现和环境信息综合实施个体化的诊疗模式。药物基因组学是个体化医学的核心部分。9基因多态性和个体化医学药物基因组学的概念药物基因组学(Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影响药物反应=药理学+基因组学,目标:n药物反应的遗传易感性n个体化药物治疗n根据个体的遗传结构选择适合病人的药物和剂量 n传统用药的新变革1
5、0基因多态性和个体化医学基因起源生命的语言地球上的第一个生命是有一个单细胞形成的,而后随着自然界的发展其从单细胞演变成多细胞,再从多细胞演变成世间万物,构成了这个多姿多彩的世界。混沌无极生一,一生二,二生三,三生万物基因的改变:1、基因突变:为进化提供了原材料 2、基因的自由组合:半保留复制。一代一代,周而复始 3、交叉互换:在遗传复制过程中,一段较长的基因上的同源染色体上的非姐妹染色单体总是会有重叠,于是就可能发生互换格里果约翰孟德尔(1822年1884年):发现基因突变的第一人?11基因多态性和个体化医学1918 Marshall报道人类对外源性化学品的反应具有多样性 1932 Snyde
6、r发现化学品反应的多样性与民族或种族之间存在有相关性1956 Carson报道了葡萄糖6磷酸脱氢酶缺陷症1957 Kalow and Genest报道了血浆胆碱酯酶缺陷症1959 Vogel F提出了遗传药理学的概念1960 Evans发现异烟肼的乙酰化具有多样性1988 Gonzalez FJ报道了细胞色素氧化酶P450 2D6基因的多态性1997 药物基因组学概念的形成 2001 Wilson建立了评估遗传结构差异与药物反应相互关系的工作平台药物基因组学发展历程12基因多态性和个体化医学2003年年 人类单倍体型计划人类单倍体型计划(HapMap)完成数以百万计的单核苷酸多态完成数以百万计
7、的单核苷酸多态性性(SNP)归类,阐明大量统计学意义十分明确的基因型归类,阐明大量统计学意义十分明确的基因型-药物表型相关性药物表型相关性2005年年 美国美国 FDA 颁布了颁布了药物基因组学数据报送药物基因组学数据报送新药开发行业指新药开发行业指南南,要求新药申报时提供药物基因组学诊断资料,该文件旨在从药物,要求新药申报时提供药物基因组学诊断资料,该文件旨在从药物开发源头揭示药物反应个体差异的原因开发源头揭示药物反应个体差异的原因2007年年 美国美国 FDA 批准了第一种遗传分子检测,该检测根据批准了第一种遗传分子检测,该检测根据CYP2C9和和VKORCl基因多态性预测抗凝药华法林的敏
8、感性基因多态性预测抗凝药华法林的敏感性截止截止2012年,年,140余种药物的说明书经美国余种药物的说明书经美国 FDA 批准加上了遗传诊断信批准加上了遗传诊断信息,用于指示不同基因型的患者在应用该药物时,对疗效和毒性的预测息,用于指示不同基因型的患者在应用该药物时,对疗效和毒性的预测指导作用指导作用药物基因组学发展历程13基因多态性和个体化医学基于药物基因组学的个体化药物治疗成为个体化医学中的先行领域n2003年人类基因组序列完整版绘制完成n人类基因组计划(HGP)启动了个体化医学/基因组医学人类基因组计划与药物基因组学14基因多态性和个体化医学有害,有效有害,有效有害、无效有害、无效无害、
9、无效无害、无效无害、有效无害、有效相同诊断相同诊断相同治疗相同治疗相同诊断相同诊断个体化治疗个体化治疗安全有效安全有效药物治疗的有效性和毒性个体差异药物治疗的有效性和毒性个体差异有效人群有效人群?无效人群?毒性人群?无效人群?毒性人群?15基因多态性和个体化医学16基因多态性和个体化医学药物治疗的有效性和毒性个体差异药物治疗的有效性和毒性个体差异相同剂量、不同体内药物浓度和总量相同剂量、不同体内药物浓度和总量无效无效 安全有效安全有效 毒性毒性 药物药物ADR严重严重p全球死亡主要原因第全球死亡主要原因第 46 位位p我国因药物不良反应我国因药物不良反应住院人数:住院人数:250万万/年年;因
10、药物不良反应因药物不良反应死亡人数:死亡人数:20万万/年年药物药物 治疗无效率治疗无效率17基因多态性和个体化医学撤市药物撤市药物适用症适用症毒性毒性原因原因阿洛司琼阿洛司琼肠道综合症肠道综合症缺血性结肠炎缺血性结肠炎基因多态性基因多态性阿司咪唑阿司咪唑变态反应变态反应QT 延长延长西立伐他汀西立伐他汀高脂血症高脂血症横纹肌溶解横纹肌溶解西沙必利西沙必利胃十二指肠返流胃十二指肠返流QT 延长延长右芬氟拉明右芬氟拉明肥胖肥胖肺动脉高压肺动脉高压罗非考昔罗非考昔疼痛疼痛心脏猝死心脏猝死特非那定特非那定变态反应变态反应QT,扭转型室速扭转型室速地来洛尔地来洛尔高血压高血压肝毒性肝毒性舍吲哚舍吲哚
11、精神分裂症精神分裂症QT,扭转型室速扭转型室速特罗地林特罗地林尿失禁尿失禁 扭转型室性心动过速扭转型室性心动过速因基因多态性致严重毒性而撤市的药物因基因多态性致严重毒性而撤市的药物由于严重毒性,近年来被由于严重毒性,近年来被FDA召回的药物达召回的药物达40余种!余种!制药企业损失:制药企业损失:400亿美元!亿美元!18基因多态性和个体化医学l人类仅有0.1%的DNA是不同的l这0.1%的差别有重要意义吗?所有人的DNA序列99.9%相同0.1%的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻译出3百万个“拼写”差异。19基因多态性和个体化医学基因组学带来的大趋势 提高诊断水平提高诊断水平(分子)(分子
12、)预测疾病发生预测疾病发生 预测疾病进展预测疾病进展(分子标志物)(分子标志物)开始基因治疗开始基因治疗 研发靶向药物和疫苗研发靶向药物和疫苗预测药物的疗效预测药物的疗效预测药物的剂量预测药物的剂量规避药物的规避药物的ADR寻找作用新靶点寻找作用新靶点终止终止“成药性差成药性差”研究研究医疗大趋势医疗大趋势-明日医学明日医学20基因多态性和个体化医学基因组学带来的大趋势基因组学带来的大趋势疫苗疫苗 多发性硬化多发性硬化 糖尿病糖尿病 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 阿尔海默证阿尔海默证 药物成瘾药物成瘾 酒精成瘾酒精成瘾 恶性肿瘤恶性肿瘤 无病时代无病时代21基因多态性
13、和个体化医学基因组学带来的大趋势预测疾病发生 老年黄斑变性老年黄斑变性 恶性肿瘤恶性肿瘤 阿尔海默征阿尔海默征 帕金森综合征帕金森综合征 糖尿病糖尿病 哮喘哮喘 骨质疏松骨质疏松 心脑血管疾病心脑血管疾病规律的锻炼,健康的饮食,良好的习惯!规律的锻炼,健康的饮食,良好的习惯!22基因多态性和个体化医学基因组学预测疾病案例马凡氏综合症马凡氏综合症 估计在美国大约有620万人患有此病,致病基因携带者有一半的几率传给下一代。同时又有1530%的患者是由于自身突变导致 主要危害是心血管病变,特别是合并的主动脉瘤 例:戴高乐、海曼、朱刚 药物:氯沙坦 普萘洛尔颠覆医疗颠覆医疗23基因多态性和个体化医学药
14、物基因组学预测剂量 沙丁胺醇 六巯基嘌呤 氯吡格雷 华法令 抗抑郁药:百优解、舍曲林Pharmacogenomic Biomarkers in Drug LabelsPharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels(20142014)24基因多态性和个体化医学药物基因组学预测毒性 卡马西平:剥落性皮炎 他汀类药:横纹肌溶解 可待因:呼吸困难 5-FU:严重溃疡Pharmacogenomics:Increasing the safety andeffectiveness of Pharmacogenomics:Increasing the safety ande
15、ffectiveness of drug therapydrug therapy(美国医学会(美国医学会AMAAMA,药物基因组学培训教材,药物基因组学培训教材,20112011版)版)25基因多态性和个体化医学药物基因组学预测无作用药物药物基因组学预测无作用药物 曲妥单抗 西妥昔单抗 帕尼单抗 他莫昔芬目前在研抗肿瘤药或疫苗已近目前在研抗肿瘤药或疫苗已近800800种种26基因多态性和个体化医学肿瘤领域:靶向药物与常规化疗药物靶向抗癌药物 截止2013年,已经有13种药物在中国上市 其中,9个需要进行基因检测,以确定患者是否能使用药物 药物伴随诊断,应运而生贝达的凯美纳:EGFR基因突变的肺
16、癌患者,还有特罗凯,易瑞沙 以及格列卫,赫赛汀;美罗华;爱必妥;帕尼单抗 关于拉帕替尼的故事克卓替尼:非小细胞肺癌中,只有5%的患者ALK基因突变阳性 赛可瑞的年治疗费用价格高达76万元(如果患者幸运地存活1年之久)!27基因多态性和个体化医学美国FDA在药品标签中建议监测基因型的药物 2012年2月29日,美国FDA药品标签更新结果 103种药物在临床使用前都建议监测相应的基因型 25种抗癌药 26种精神病用药 10种心血管用药 8种胃肠道用药 6种神经内科用药 5种抗病毒药 2种抗真菌 2种镇痛药28基因多态性和个体化医学拜迪尔(BiDil):一个永远不会在中国上市的药物拜迪尔:复方制剂
17、治疗心衰 硝酸异山梨酯20mg +盐酸肼屈嗪37.5mg 2005年11月,FDA批准 黑人慢性心力衰竭黑人慢性心力衰竭29基因多态性和个体化医学基因组学预测疾病案例马凡氏综合症 估计在美国大约有620万人患有此病,致病基因携带者有一半的几率传给下一代。同时又有1530%的患者是由于自身突变导致 主要危害是心血管病变,特别是合并的主动脉瘤 例:戴高乐、海曼、朱刚 药物:氯沙坦 普萘洛尔30基因多态性和个体化医学药物基因组学 正确的药物 正确的剂量 正确的病人为啥药物总不灵?药物为啥有副作用?基因如何影响药物?31基因多态性和个体化医学今日主题32基因多态性和个体化医学复习:药物作用与药理效应
18、药物作用:是指药物与机体细胞间的初始作用,是动因,是分子反应机制,有其特异性。药理效应:是指药物作用的结果,是机体反应的表现,对不同脏器有其选择性。药物作用在于消除原发致病因子的叫作对因治疗,即治本。如抗生素杀灭体内致病微生物、解毒药促进体内毒物的消除。药物作用在于改善疾病症状的叫作对症治疗,即治标。对症治疗不是根本的治疗,但能改善症状、解除痛楚。如抗休克、抗心衰、抗惊顾、退热、平喘、解痉等33基因多态性和个体化医学影响药物效应的因素机体方面的因素(年 龄)小儿 特别是新生儿与早产儿,各种生理功能,包括自身调节功能尚未充分发育,与成年人有巨大差别,对药物的反应一般比较敏感。新生儿体液占体重比例
19、较大,水盐转换率较快;血浆蛋白总量较少,药物血浆蛋白结合率较低;肝肾功能尚未充分发育,药物清除率低,在半岁以内与成人相差很多;例如新生儿肝脏葡萄糖醛酸结合能力尚未发育,应用氯霉素或吗啡将分别导致灰婴综合征及呼吸抑制。新生儿肾功能只有成人的20%,庆大霉素的血浆半衰期长达18h,为成人(2h)的9倍。老人 老人实际年龄与其生理年龄并不一致,即老人生理功能衰退的迟早快慢各人不同,因此没有按老人年龄计算用药剂量的公式,也没有绝对的年龄划分界线,在医学方面一般以65岁以上为老人。老人对药物的吸收变化不大。老人血浆蛋白量较低,体水较少、脂肪较多、故药物血浆蛋白结合率偏低,肝肾功能随年龄增长而自然衰退,故
20、药物清除率逐年下降,各种药物血浆半衰期都有程度不同的延长,地西泮药物消除半衰期较中青年延长4倍。又如自肾排泄的氨基甙类抗生素可延长2倍以上。在药效学方面,老人对许多药物反应特别敏感,例如中枢神经药物易致精神错乱,心血管药易致血压下降及心律失常,非甾体抗炎药易致胃肠出血,抗M胆碱药易致尿潴留、大便秘结及青光眼发作等34基因多态性和个体化医学影响药物效应的因素机体方面的因素(性 别)除大白鼠外,一般动物对药物反应的性别差异不大,男人对醋氨酚及阿司匹林的清除率分别高于妇女40%及60%。妇女月经期不宜服用峻泻药和抗凝药以免盆腔充血月经增多。对于已知的致畸药物如锂盐、酒精、华法林、苯妥英及性激素等在妊
21、娠第一期胎儿器官发育期内应严格禁用。在妊娠晚期及哺乳期应考虑药物通过胎盘及乳汁对胎儿及婴儿发育的影响,因为胎盘及乳腺对药物都没有屏障作用。孕妇本身对药反应也有其特殊情况需要注意,例如抗癫痫药物产前宜适当增量,产前还应禁用阿司匹林及影响子宫肌肉收缩的药物。35基因多态性和个体化医学影响药物效应的因素机体方面的因素(遗传)先天性遗传异常对药物效应的影响近年来日益受到重视,至少已有一百余种与药物效应有关遗传异常基因被发现。过去所谓的特异体质药物反应多数已从遗传异常表型获得解释,现在已形成一个独立的药理学分支-遗传药理学。遗传异常主要表现在对药物体内转化的异常,可分为快代谢型(EM)及慢代谢型(PM)
22、。前者使药物快速灭活,后者使药物灭活较缓慢,影响药物血浆浓度及效应强弱和时间。例:6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)缺乏者对伯氨喹,磺胺药、砜类等药物易发生溶血反应。36基因多态性和个体化医学影响药物效应的因素机体方面的因素(病理)疾病的严重度与药物疗效密切有关,同时存在的其他疾病也会影响药物的疗效。肝肾功能不足时分别影响在肝转化及自肾排泄药物的清除率。神经功能抑制时,如巴比妥类中毒时能耐受较大剂量中枢兴奋药而不致惊厥,惊厥时却能耐受较大剂量苯巴比妥。潜在性疾病影响药物疗效。例氯丙嗪、左卡尼汀诱发癫痫;非甾体抗炎药激活溃疡病;氢氯噻嗪加重糖尿病;抗M胆碱药诱发青光眼等。37基因多态性和个体化医学
23、影响药物效应的因素机体方面的因素(心理)患者的精神状态与药物疗效关系密切。安慰剂对于头痛、心绞痛、手术后痛、感冒咳嗽、神经官能症等能获得30%50%的疗效(心理因素)。安慰剂对心理因素控制的自主神经系统功能影响较大,如血压、心率、胃分泌、呕吐、性功能等。安慰剂在病人信心不足时会引起不良反应。安慰剂对任何病人都可能取得阳性效果。医务工作者的任何医疗活动,包括一言一行、服务态度都能发挥安慰剂作用。氯丙嗪,利血平,肾上腺皮质激素及一些中枢抑制性药物对抑郁病人可能引发悲观厌世倾向,用药时应慎重。38基因多态性和个体化医学影响药物效应的因素机体对药物反应的变化连续用药一段时间后机体对药物的反应可能发生改
24、变致敏反应产生变态反应;快速耐受性:药物在短时内反复应用数次后药效递减直至消失。例如麻黄碱在静脉注射三四次后升压反应逐渐消失。临床用药两三天后对支气管哮喘就不再有效。这是由于其作用机制在于促进神经末梢释放儿茶酚胺,当释放耗竭时即不再有作用。耐受性:连续用药后机体对药物的反应强度递减,程度较快速耐受性轻也较慢,不致反应消失,增加剂量可保持药效不减。有些药物在产生耐受性后如果停药病人会发生主观不适感觉,需要再次连续用药。麻醉药品的滥用不仅对用药者危害极大,对社会危害也大。吗啡,可卡因,印度大麻及其同类药都属于麻醉药品。苯丙胺类、巴比妥类,苯二氮卓类等亦被列入国际管制的成瘾性精神药物。耐药性:病原体
25、及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低称为耐药性39基因多态性和个体化医学影响药物效应的因素药物方面的因素(剂型)同一药物可有不同剂型适用于不同给药途径。不同给药途径药物的吸收速度不同。一般规律是静脉注射(快于)吸入肌肉注射皮下注射口服经肛贴皮。不同药剂所含的药量虽然相等,药效强度不尽相等。例:硝酸甘油静脉注射510g,舌下含片0.20.4mg,口服2.55mg,贴皮10mg,剂量相差更大。例:缓释制剂利用无药理活性的基质或包衣阻止药物迅速溶出以达到比较稳定而持久的疗效。口服缓释片剂或胶囊每日一次可维持有效血药浓度一天。例:肠外给药控释制剂可以控制药物按零级动力学恒速释放,恒速吸收。例如硝酸甘油
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