口服药物的吸收医学知识培训课件.ppt

1、口服药物的吸收医学口服药物的吸收医学知识知识Contents口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计3影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素2口服药物吸收的研究方法与技口服药物吸收的研究方法与技术术4药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收1口服药物的吸收医学知识2第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质二、药物转运机制二、药物转运机制三、药物转运器三、药物转运器四、胃肠道的结构与功能四、胃肠道的结构与功能口服药物的吸收医学知识3第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收p膜转运（膜转运（membr

2、ane transportmembrane transport）:物质通物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。是重要的生过生物膜（或细胞膜）的现象。是重要的生命现象之一。命现象之一。p吸收主要发生在消化道（如胃、小肠、大肠、吸收主要发生在消化道（如胃、小肠、大肠、直肠）、黏膜（如肺泡、口腔黏膜、鼻粘膜、直肠）、黏膜（如肺泡、口腔黏膜、鼻粘膜、角膜）和皮肤等部位的上皮细胞膜。角膜）和皮肤等部位的上皮细胞膜。p胃肠道吸收是药物透过胃肠道上皮细胞后进胃肠道吸收是药物透过胃肠道上皮细胞后进入血流，随体循环系统分布到各组织器官而入血流，随体循环系统分布到各组织器官而发挥疗效。口服给药的胃肠道吸收是产生药发挥

3、疗效。口服给药的胃肠道吸收是产生药物疗效的重要前提。物疗效的重要前提。口服药物的吸收医学知识4一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质p生物膜生物膜:细胞外表面的质膜与各种细胞器的细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜的统称。它不仅把细胞内容物和细亚细胞膜的统称。它不仅把细胞内容物和细胞周围环境分隔开来，也是细胞与外界进行胞周围环境分隔开来，也是细胞与外界进行物质交换的门户。物质交换的门户。（一）生物膜结构（一）生物膜结构1.生物膜的概念生物膜的概念口服药物的吸收医学知识5细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型

4、。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型。细胞膜的结构形态多种多样，取决于膜中物质分子细胞膜的结构形态多种多样，取决于膜中物质分子的排列形式。的排列形式。2.生物膜的组成生物膜的组成口服药物的吸收医学知识6液态镶嵌液态镶嵌模型模型经典模型经典模型1935年提出年提出脂质双分子构脂质双分子构成基本骨架，成基本骨架，脂质层两侧分脂质层两侧分布膜蛋白布膜蛋白带电荷的小孔带电荷的小孔特殊载体和酶特殊载体和酶1972年提出年提出强调了膜的强调了膜的流动性和不流动性和不对称性对称性1975年提出年提出进一步解释进一步解释了膜的流动了膜的流动性和完整性性和完整性晶格镶嵌晶格镶嵌模型模型3.生物膜的结构生物膜

5、的结构口服药物的吸收医学知识7上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图口服药物的吸收医学知识8（二）生物膜性质（二）生物膜性质1.流动性流动性构成膜的脂质分子层是液态的，具有流动性；构成膜的脂质分子层是液态的，具有流动性；膜蛋白质也可发生侧向扩散和旋转运动。膜蛋白质也可发生侧向扩散和旋转运动。2.不对称性不对称性膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。3.半透性半透性膜结构具有半透性，某些药物能够顺利通过，膜结构具有半透性，某些药物能够顺利通过，另一些药物则不能通过。另一些药物则不能通过。口服药物的吸收医学知识9（三）膜转运途径（三）膜转运途径

6、1.细胞通道转运细胞通道转运（transcellular pathway）-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。而被吸收的过程。-脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径。数药物吸收的主要途径。2.细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运（paracellular pathway）-一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。的过程。-小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。小分子水溶性药物可通过该通道转运

7、吸收。口服药物的吸收医学知识10口服药物的吸收医学知识11二、药物转运机制二、药物转运机制转运机制转运机制转运形式转运形式被动转运被动转运单纯扩散单纯扩散膜孔转运膜孔转运载体媒介转运载体媒介转运促进扩散促进扩散主动转运主动转运膜动转运膜动转运胞饮作用胞饮作用吞噬作用吞噬作用口服药物的吸收医学知识12（一）被动转运（一）被动转运（passive transport）1.概念：概念：是指存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，是指存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。2.影响因素：影响因素：药物透膜的运行方向和通量不仅药物透膜的运行方向和通

8、量不仅取决于膜两侧的浓度梯度、电位梯度和渗透压取决于膜两侧的浓度梯度、电位梯度和渗透压梯度，也与膜对该药的屏障作用有关。药物的梯度，也与膜对该药的屏障作用有关。药物的渗透性决定了药物的吸收能力。渗透性决定了药物的吸收能力。3.分类：分类：分为单纯扩散和膜孔转运两种形式。分为单纯扩散和膜孔转运两种形式。口服药物的吸收医学知识13p概念：是指药物的跨膜转运受膜两侧概念：是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制的过程。属于一级速率过浓度差限制的过程。属于一级速率过程。程。p非解离型的脂溶性药物非解离型的脂溶性药物可溶于液态脂可溶于液态脂质膜中，容易透过生物膜。质膜中，容易透过生物膜。p绝大多数有机弱酸或

9、有机弱碱药物在绝大多数有机弱酸或有机弱碱药物在消化道内的吸收都服从该机制。消化道内的吸收都服从该机制。（1）单纯扩散（）单纯扩散（simple diffusion）口服药物的吸收医学知识14p在胃肠道上皮细胞膜上有约在胃肠道上皮细胞膜上有约0.4-0.8nm0.4-0.8nm大小的大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水水溶性小分子药物溶性小分子药物的吸收途径。的吸收途径。p影响因素：小分子药物有利于通过，如水、影响因素：小分子药物有利于通过，如水、乙醇、尿素、糖类等；膜孔内含有带正电的乙醇、尿素、糖类等；膜孔内含有带正电的蛋白质或吸附有阳离子，因此阴离

10、子药物易蛋白质或吸附有阳离子，因此阴离子药物易于通过。于通过。p药物的肾排泄和药物进入肝脏服从此机制。药物的肾排泄和药物进入肝脏服从此机制。（2）膜孔转运（）膜孔转运（membrane pore transport）口服药物的吸收医学知识154.被动转运的特点被动转运的特点（1 1）顺浓度梯度（高）顺浓度梯度（高低）；低）；（2 2）不需载体，膜对药物无特殊选择性；）不需载体，膜对药物无特殊选择性；（3 3）不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，）不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；不受细胞代谢抑制剂的影响；（4 4）不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。）不存在转运

11、饱和现象和同类物竞争抑制现象。口服药物的吸收医学知识16（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运（carrier-mediated transport）1.概念：概念：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程。透过生物膜而被吸收的过程。2.分类：分类：分为促进扩散和主动转运两种形式。分为促进扩散和主动转运两种形式。口服药物的吸收医学知识17概念：概念：是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程，又称由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程，又称易化扩散。易化扩散。载体蛋白的分类：载体蛋白的分类：p

12、离子载体：离子载体：是疏水性的小分子，可溶于双脂层，能是疏水性的小分子，可溶于双脂层，能提高所转运离子的通透率。提高所转运离子的通透率。p通道蛋白：通道蛋白：是横跨细胞膜的亲水性通道，允许适当是横跨细胞膜的亲水性通道，允许适当大小的离子顺浓度梯度通过。具有离子选择性，可大小的离子顺浓度梯度通过。具有离子选择性，可分为钠通道、钙通道、钾通道、氯通道等。分为钠通道、钙通道、钾通道、氯通道等。（1）促进扩散（）促进扩散（facilitated diffusion）口服药物的吸收医学知识18促进扩散的特点：促进扩散的特点：p顺浓度梯度；顺浓度梯度；p不消耗能量；不消耗能量；p速度比单纯扩散快、效率高；

13、速度比单纯扩散快、效率高；p在一定限度内转运速率同物质浓度成正比，如果在一定限度内转运速率同物质浓度成正比，如果超过一定限度，浓度再增加，转运与不再增加，超过一定限度，浓度再增加，转运与不再增加，因为膜上载体蛋白的结合位点已达饱和；因为膜上载体蛋白的结合位点已达饱和；p结构类似物会产生竞争作用。结构类似物会产生竞争作用。口服药物的吸收医学知识19研究表明，在小肠上皮细胞、脂肪细胞、血研究表明，在小肠上皮细胞、脂肪细胞、血脑屏障血液侧的细胞膜中，氨基酸、脑屏障血液侧的细胞膜中，氨基酸、D-D-葡萄葡萄糖、糖、D-D-木糖、季胺盐类药物的转运属于促进木糖、季胺盐类药物的转运属于促进扩散。扩散。口服

14、药物的吸收医学知识20概念：概念：借助载体或酶促系统的作用，药物从借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运过程。膜低浓度侧向高浓度侧的转运过程。分类分类pATP驱动泵驱动泵p协同转运协同转运（2）主动转运（）主动转运（active transport）口服药物的吸收医学知识21p以以ATP水解释放的能量为能源进行主动转运水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族称为的载体蛋白家族称为ATP驱动泵。目前研究驱动泵。目前研究较多的是离子泵。较多的是离子泵。p生物体内的一些必需物质如生物体内的一些必需物质如K+、Na+、I-、单、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机弱糖、氨基

15、酸、水溶性维生素以及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质的离子型都是在机体酸、弱碱等弱电解质的离子型都是在机体ATP驱动泵的作用下，以主动转运方式通过驱动泵的作用下，以主动转运方式通过生物膜的。生物膜的。ATPATP驱动泵驱动泵口服药物的吸收医学知识22p是指一种物质的转运依赖第二种物质的同时是指一种物质的转运依赖第二种物质的同时或后继进行的转运方式。它们依赖另一种物或后继进行的转运方式。它们依赖另一种物质的电化学梯度所贮存的能量对物质进行主质的电化学梯度所贮存的能量对物质进行主动转运，而维持这种电化学势是钠钾泵或质动转运，而维持这种电化学势是钠钾泵或质子泵。子泵。p分为同向协同与反向协同。分为同向协

16、同与反向协同。p葡萄糖和氨基酸在小肠黏膜上皮的吸收、葡葡萄糖和氨基酸在小肠黏膜上皮的吸收、葡萄糖和氨基酸在肾小管上皮被重吸收的过程萄糖和氨基酸在肾小管上皮被重吸收的过程属于协同转运。属于协同转运。协同转运协同转运口服药物的吸收医学知识23主动转运的特点：主动转运的特点：p逆浓度梯度转运；逆浓度梯度转运；p需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATPATP提供；提供；p需要载体参与需要载体参与,载体物质通常与药物有高度的选择性；载体物质通常与药物有高度的选择性；p转运速率及转运量与载体的量及活性有关，有饱和现象；转运速率及转运量与载体的量及活

17、性有关，有饱和现象；p结构类似物能产生竞争性抑制作用；结构类似物能产生竞争性抑制作用；p受代谢抑制剂的影响；受代谢抑制剂的影响；p有结构特异性和部位特异性。有结构特异性和部位特异性。口服药物的吸收医学知识24（三）膜动转运（三）膜动转运（membrane mobile transport）1.概念：是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入概念：是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内（胞饮和吞噬）或从细胞内释放到细胞细胞内（胞饮和吞噬）或从细胞内释放到细胞外（胞吐）的转运过程。外（胞吐）的转运过程。2.分类：分类：按转运方向：按转运方向：入胞作用（入胞作用（endocytosisendocytosi

18、s）出胞作用（出胞作用（exocytosisexocytosis）口服药物的吸收医学知识25（1）入胞作用）入胞作用形成药物的吸收，对蛋白质、多肽类、脂溶形成药物的吸收，对蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、三酰甘油和重金属等。但对一般性维生素、三酰甘油和重金属等。但对一般药物吸收的意义不大。药物吸收的意义不大。按摄取的物质的状态可分为：按摄取的物质的状态可分为：胞饮作用胞饮作用（pinocytosispinocytosis）：摄取的物质为溶解物或液体：摄取的物质为溶解物或液体吞噬作用吞噬作用（phagocytosisphagocytosis）：摄取的物质为大分子或颗粒状物：摄取的物质为大分子或颗粒

19、状物口服药物的吸收医学知识26胞饮作用胞饮作用过程：药物借助与细胞膜上某些蛋白质的特殊亲过程：药物借助与细胞膜上某些蛋白质的特殊亲和力而附着于细胞膜上，通过细胞膜的凹陷进入和力而附着于细胞膜上，通过细胞膜的凹陷进入细胞内而形成小泡，包裹药物的小泡逐渐与细胞细胞内而形成小泡，包裹药物的小泡逐渐与细胞表面断离，进入细胞内，完成转运过程。表面断离，进入细胞内，完成转运过程。吞噬作用吞噬作用口服药物的吸收医学知识27（2）出胞作用）出胞作用口服药物的吸收医学知识28口服药物的吸收医学知识29药物转运机制总结药物转运机制总结p药物的转运机制是一个非常复杂的过程，药物药物的转运机制是一个非常复杂的过程，药

20、物以何种机制转运吸收与药物性质和吸收部位生以何种机制转运吸收与药物性质和吸收部位生理特征等密切相关。理特征等密切相关。p某一种药物可以一种特定的转运机制吸收，也某一种药物可以一种特定的转运机制吸收，也可以多种形式进行。可以多种形式进行。口服药物的吸收医学知识30转运机制转运机制转运形式转运形式载体载体机体能量机体能量 膜变形膜变形被动转运被动转运单纯扩散单纯扩散无（被动）无（被动）不需要不需要无无膜孔转运膜孔转运无（被动）无（被动）不需要不需要无无载体媒介载体媒介转运转运促进扩散促进扩散有（主动）有（主动）不需要不需要无无主动转运主动转运有（主动）有（主动）需要需要无无膜动转运膜动转运胞饮作用

21、胞饮作用无（主动）无（主动）需要需要有有吞噬作用吞噬作用无（主动）无（主动）需要需要有有药物膜转运机制及特点药物膜转运机制及特点大多数药物往往以单纯扩散的被动吸收形式为主。大多数药物往往以单纯扩散的被动吸收形式为主。口服药物的吸收医学知识311.概念：概念：具有特定功能的一类转运蛋白称为具有特定功能的一类转运蛋白称为转运器，转运器中单个的转运蛋白称为转运转运器，转运器中单个的转运蛋白称为转运体。体。2.分类：分类：（1）药物内流转运器：）药物内流转运器：可转运底物进入细胞，增可转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度。如：核苷类、肽类、氨基酸、加细胞内底物浓度。如：核苷类、肽类、氨基酸、葡萄糖、有

22、机离子、维生素、胆酸及脂肪酸等转运葡萄糖、有机离子、维生素、胆酸及脂肪酸等转运器。器。（2）药物外排转运器：）药物外排转运器：依赖依赖ATP分解释放的能量，分解释放的能量，将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度。将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度。如：如：P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白等。白等。三、药物转运器三、药物转运器利用药物内流转运器提高药物的口服生物利用药物内流转运器提高药物的口服生物利用度以及设计以这些转运器为靶点的新利用度以及设计以这些转运器为靶点的新结构药物已成为药物传递系统和新药研究结构药物已成为药物传递系统和新药

23、研究热点。热点。口服药物的吸收医学知识32p胃肠道是口服药胃肠道是口服药物的必经通道，物的必经通道，由胃、小肠、大由胃、小肠、大肠三部分组成。肠三部分组成。p右图为人体胃肠右图为人体胃肠道解剖图：道解剖图：四、胃肠道的结构与功能四、胃肠道的结构与功能口服药物的吸收医学知识33（一）胃（一）胃胃为消化道最膨大的部分，控制内容物向肠管转运。胃为消化道最膨大的部分，控制内容物向肠管转运。成人每天分泌约成人每天分泌约2L胃液。胃液含有以蛋白酶为主的酶胃液。胃液含有以蛋白酶为主的酶类和类和0.4%-0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。胃上皮细胞的表面覆盖着一层胃上

24、皮细胞的表面覆盖着一层1.01.5mm厚的黏液层，厚的黏液层，主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和溶解。溶解。胃黏膜表面虽然有许多皱襞，但由于缺乏绒毛，吸收胃黏膜表面虽然有许多皱襞，但由于缺乏绒毛，吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。药物吸收较差。口服药物的吸收医学知识34（二）小肠（二）小肠小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约2-3m

25、。十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和部分胃酸排出胆汁和胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消化液使消化液pH升高。升高。小肠液的小肠液的pH约约57.5，是弱碱性药物吸收的，是弱碱性药物吸收的最佳环境。最佳环境。小肠是药物的主要吸收部位，也是药物主动小肠是药物的主要吸收部位，也是药物主动转运吸收的特异性部位。转运吸收的特异性部位。口服药物的吸收医学知识35小肠绒毛小肠绒毛小肠黏膜面上分布小肠黏膜面上分布有许多环状皱襞，有许多环状皱襞，并拥有大量指状突并拥有大量指状突起的绒毛，是小肠起的绒毛，是小肠黏膜表面的基本组黏膜表面的基

26、本组成部分，是物质吸成部分，是物质吸收的部位。收的部位。口服药物的吸收医学知识36微绒毛是药物吸收微绒毛是药物吸收过程进行的区域。过程进行的区域。相邻细胞之间充满相邻细胞之间充满间隙液，其细胞顶间隙液，其细胞顶侧膜处相连，构成侧膜处相连，构成紧密结合，这是细紧密结合，这是细胞旁路通道的转运胞旁路通道的转运屏障。屏障。小肠微绒毛小肠微绒毛口服药物的吸收医学知识37小肠表面积增加机制及推测值小肠表面积增加机制及推测值口服药物的吸收医学知识38（三）大肠（三）大肠大肠由盲肠、结肠和直肠组成。大肠由盲肠、结肠和直肠组成。大肠有效吸收表面积比小肠小的多，药物吸收大肠有效吸收表面积比小肠小的多，药物吸收也

27、比小肠差。除直肠给药和结肠定位给药外，也比小肠差。除直肠给药和结肠定位给药外，只有一些吸收很慢的药物，在通过胃与小肠未只有一些吸收很慢的药物，在通过胃与小肠未被吸收时，才呈现药物吸收功能。被吸收时，才呈现药物吸收功能。结肠是特殊的给药部位，是治疗结肠疾病的作结肠是特殊的给药部位，是治疗结肠疾病的作用部位，多肽类药物可以结肠作为口服的吸收用部位，多肽类药物可以结肠作为口服的吸收部位。在结肠中分泌液量少，因而药物释放后部位。在结肠中分泌液量少，因而药物释放后可得较高的浓度梯度，有利于药物的吸收。可得较高的浓度梯度，有利于药物的吸收。口服药物的吸收医学知识39第二节第二节 影响药物吸收的因素影响药物

28、吸收的因素一、生理因素一、生理因素二、药物因素二、药物因素三、剂型与制剂因素三、剂型与制剂因素口服药物的吸收医学知识40一、生理因素一、生理因素（一）消化系统因素（一）消化系统因素（二）循环系统因素（二）循环系统因素（三）疾病因素（三）疾病因素口服药物的吸收医学知识41（一）消化系统因素（一）消化系统因素 1.胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质消化道中不同的消化道中不同的pH环境决定弱酸性和弱碱性物质的环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态，分子型药物比离子型药物易于吸收；胃解离状态，分子型药物比离子型药物易于吸收；胃肠道中酸、碱性环境可能对某些药物的稳定性产生肠道中酸、碱性环境可能对某些药物

29、的稳定性产生影响。影响。胃液胃液的的pH呈酸性，呈酸性，有利于弱酸性药物的吸收有利于弱酸性药物的吸收，胃液，胃液的表面张力较低，有利于湿润药物粒子及水化片剂的表面张力较低，有利于湿润药物粒子及水化片剂的包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。的包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。小肠小肠较高的较高的pH环境环境是弱碱性药物最佳的吸收部位是弱碱性药物最佳的吸收部位。小肠液分泌后，又很快的被绒毛重吸收，这种液体小肠液分泌后，又很快的被绒毛重吸收，这种液体的交流为小肠内物质的吸收起到媒介作用。的交流为小肠内物质的吸收起到媒介作用。主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用主动转运的药物是在特定部位受载体或

30、酶系统作用吸收，不受消化道吸收，不受消化道pH变化影响。变化影响。（1）pH口服药物的吸收医学知识42（2）胃蛋白酶、胰酶等能分解多肽及蛋白质物质，胃蛋白酶、胰酶等能分解多肽及蛋白质物质，故多肽与蛋白质药物口服易分解。故多肽与蛋白质药物口服易分解。（3）胆酸盐是一种表面活性剂，能增加难溶性药胆酸盐是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。（4）黏液中的粘蛋白可能与药物产生结合而干扰黏液中的粘蛋白可能与药物产生结合而干扰药物的吸收。药物的吸收。口服药物的吸收医学知识43概念：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的概念：胃内容物从胃

31、幽门排入十二指肠的过程。过程。胃本身的运动方式有两种，一种是全胃性胃本身的运动方式有两种，一种是全胃性的慢紧张性收缩，另一种是以波形向前推的慢紧张性收缩，另一种是以波形向前推进的蠕动。胃蠕动可使药物与食物充分混进的蠕动。胃蠕动可使药物与食物充分混合，同时有分散和搅拌作用，使与胃粘膜合，同时有分散和搅拌作用，使与胃粘膜充分接触，有利于胃中药物的吸收，同时充分接触，有利于胃中药物的吸收，同时将内容物向十二指肠方向推进。将内容物向十二指肠方向推进。2.胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率（1）胃排空）胃排空（gastric emptying）口服药物的吸收医学知识44胃排空的快慢用胃空速率来描述。胃排空

32、的快慢用胃空速率来描述。胃排空按照一级速率过程进行，可用胃空速胃排空按照一级速率过程进行，可用胃空速率常数或胃空半衰期来表达，服从下式：率常数或胃空半衰期来表达，服从下式：（2）胃空速率）胃空速率（gastric emptying rate）303.2lglg0tKVVemtVt：t时间胃内容物体积时间胃内容物体积V0：初始时胃内容物体积：初始时胃内容物体积Kem：胃空速率常数：胃空速率常数口服药物的吸收医学知识45胃空速率减慢时胃空速率减慢时 药物在胃中停留时间延长，与胃粘膜接触机药物在胃中停留时间延长，与胃粘膜接触机会和面积增大，主要在胃中吸收的弱酸性药会和面积增大，主要在胃中吸收的弱酸性

33、药物吸收会增加。物吸收会增加。对于一些会被胃酸或酶降解的药物，胃排空对于一些会被胃酸或酶降解的药物，胃排空迟缓将增加药物的降解程度。迟缓将增加药物的降解程度。口服药物的吸收医学知识46胃空速率增加时胃空速率增加时大多数药物达到小肠部位所需的时间缩短，有利于大多数药物达到小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间也加快。特别对于需立即药物吸收，产生药效时间也加快。特别对于需立即产生作用的药物（如止泻药），胃空速率会影响药产生作用的药物（如止泻药），胃空速率会影响药效的及时发挥。效的及时发挥。少数在特定部位吸收的药物，胃空速率大，吸收反少数在特定部位吸收的药物，胃空速率大，吸收反而差。而

34、差。如维生素如维生素B2在十二指肠主动吸收，胃排空速在十二指肠主动吸收，胃排空速度快时，大量的维生素度快时，大量的维生素B2同时到达吸收部位，吸收同时到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有小部分药物被吸收。若饭后服达到饱和，因而只有小部分药物被吸收。若饭后服用，维生素用，维生素B2连续不断缓慢地通过十二指肠，主动连续不断缓慢地通过十二指肠，主动转运不会产生饱和，使吸收增多。转运不会产生饱和，使吸收增多。口服药物的吸收医学知识47影响胃空速率的因素影响胃空速率的因素胃内容物体积：胃内容物体积增大，胃空速率先增加后胃内容物体积：胃内容物体积增大，胃空速率先增加后减慢；减慢；食物的理化性质：稀的食物快

35、于稠的、液体快于固体；食物的理化性质：稀的食物快于稠的、液体快于固体；胃内容物的黏度、渗透压：低粘度、低渗透压的胃内容胃内容物的黏度、渗透压：低粘度、低渗透压的胃内容物，一般胃空速率较大；物，一般胃空速率较大；食物的组成：糖类食物的组成：糖类蛋白质蛋白质脂肪；脂肪；药物的影响：服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止药物的影响：服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等都可使胃空速率下降；痛药、麻醉药等都可使胃空速率下降；其他因素：卧位、精神因素等其他因素：卧位、精神因素等口服药物的吸收医学知识48思考：思考：对于主要在小肠吸收的药物，服药时对于主要在小肠吸收的药物，服药时多饮水是否有利于

36、吸收？多饮水是否有利于吸收？1.胃内容物体积增大、渗透压降低，加快了胃内容物体积增大、渗透压降低，加快了胃排空速度；胃排空速度；2.进入小肠后药物的稀溶液可与肠壁充分接进入小肠后药物的稀溶液可与肠壁充分接触，也有利于药物的吸收。触，也有利于药物的吸收。服药时饮用大量水有利于药物的吸收服药时饮用大量水有利于药物的吸收原因：原因：口服药物的吸收医学知识49小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛的运动三种。肠的固有运动可促和黏膜与绒毛的运动三种。肠的固有运动可促进固体制剂进一步崩解、分散，使之与肠分泌进固体制剂进一步崩解、分散，使之与肠分泌液充分

37、混合，增加了药物与肠表面上皮的接触液充分混合，增加了药物与肠表面上皮的接触面积，有利于难溶性药物的吸收。面积，有利于难溶性药物的吸收。影响肠内运行的因素：药物影响肠内运行的因素：药物（如阿托品、丙胺太林（如阿托品、丙胺太林等能减慢胃空速率与肠内容物的运行速率）等能减慢胃空速率与肠内容物的运行速率）、生理因、生理因素（素（如肠内运行速度随消化液分泌的减少而减慢、妊娠如肠内运行速度随消化液分泌的减少而减慢、妊娠期间运行速度也降低期间运行速度也降低）、病理因素（）、病理因素（如痢疾、低血糖如痢疾、低血糖时肠内运行速度增加时肠内运行速度增加）。）。3.肠内运行肠内运行口服药物的吸收医学知识50原因：原

38、因：食物可改变胃空速率；食物可改变胃空速率；食物能消耗胃肠内水分，使胃肠黏液减少，食物能消耗胃肠内水分，使胃肠黏液减少，固体制剂的崩解、药物的溶出变慢；固体制剂的崩解、药物的溶出变慢；食物的存在还可增加胃肠道内容物的粘度，食物的存在还可增加胃肠道内容物的粘度，使药物的扩散速度减慢。使药物的扩散速度减慢。（1）延缓或减少药物的吸收）延缓或减少药物的吸收4.食物的影响食物的影响口服药物的吸收医学知识51脂肪类药物具有促进胆汁分泌的作用，增加了脂肪类药物具有促进胆汁分泌的作用，增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收。难溶性药物的溶解度而促进其吸收。食物降低胃排空可延长溶出较慢的药物在胃内食物降低胃排空

39、可延长溶出较慢的药物在胃内滞留，增加药物胃吸收，但减慢其肠内吸收。滞留，增加药物胃吸收，但减慢其肠内吸收。由于进食后组织器官的血流量增加，药物的生由于进食后组织器官的血流量增加，药物的生物利用度增大。物利用度增大。（2）促进药物的吸收）促进药物的吸收口服药物的吸收医学知识52消化道黏膜内存消化道黏膜内存在着各种消化酶在着各种消化酶和肠道菌丛产生和肠道菌丛产生的酶，能使药物的酶，能使药物尚未被吸收就发尚未被吸收就发生代谢反应而失生代谢反应而失去活性，对药物去活性，对药物疗效有一定的甚疗效有一定的甚至很大的影响。至很大的影响。5.胃肠道代谢作用胃肠道代谢作用口服药物的吸收医学知识53血流具有组织灌

40、流和运送物质的双重作用，消化道周血流具有组织灌流和运送物质的双重作用，消化道周围的血流与药物的吸收、分布和代谢有复杂的关系。围的血流与药物的吸收、分布和代谢有复杂的关系。（1）血流速度）血流速度透膜速率透膜速率血流速率，血流是吸收的限速过程，血流速率，血流是吸收的限速过程，血流下降，吸收部位运走药物的能力下降，不能血流下降，吸收部位运走药物的能力下降，不能维持漏槽状态（维持漏槽状态（sink state），药物吸收降低。），药物吸收降低。在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差。走，使胃肠道膜两侧始终

41、维持较高的药物浓度差。（二）循环系统因素（二）循环系统因素 1.胃肠血流速度与血流量胃肠血流速度与血流量口服药物的吸收医学知识54（2）血流量）血流量血流量可影响胃的吸收速度；血流量可影响胃的吸收速度；血流量对小肠吸收影响不显著，因为小肠黏膜有血流量对小肠吸收影响不显著，因为小肠黏膜有充足的血流量。充足的血流量。口服药物的吸收医学知识552.肝首过作用肝首过作用（liver first pass effect）在胃中吸收的药物经胃冠状静脉、胃网膜左静脉在胃中吸收的药物经胃冠状静脉、胃网膜左静脉等汇入肝门静脉；等汇入肝门静脉；在小肠吸收的药物，由十二指肠静脉、小肠静脉在小肠吸收的药物，由十二指肠

42、静脉、小肠静脉和上肠系膜静脉汇入肝门静脉；和上肠系膜静脉汇入肝门静脉；大肠吸收的药物，经上肠系膜静脉和下肠系膜静大肠吸收的药物，经上肠系膜静脉和下肠系膜静脉也汇入肝门静脉。脉也汇入肝门静脉。这样，胃、小肠和大肠吸收的药物都经肝门静脉这样，胃、小肠和大肠吸收的药物都经肝门静脉进入肝。肝丰富的酶系统对经过的药物具有激烈进入肝。肝丰富的酶系统对经过的药物具有激烈的代谢作用，可能使某些药物在进入体循环前就的代谢作用，可能使某些药物在进入体循环前就受到较大的损失。受到较大的损失。（1）药物入肝途径）药物入肝途径口服药物的吸收医学知识56（2）概念：概念：透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝透过胃肠道生物膜吸收

43、的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下药物可产生生物门静脉入肝后，在肝药酶作用下药物可产生生物转化。药物进入体循环前的降解或失活称为转化。药物进入体循环前的降解或失活称为“肝肝首过代谢首过代谢”或或“肝首过效应肝首过效应”；（3）对吸收的影响：）对吸收的影响：肝首过效应愈大，药物肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。显的影响。口服药物的吸收医学知识57（1）概念：概念：肠肝循环是指由胆汁排泄到小肠中的肠肝循环是指由胆汁排泄到小肠中的药物或其代谢物，在小肠中又被重吸收返回肝门药物或其代谢物，在小肠中又被重吸收返回肝门静脉

44、血的现象。静脉血的现象。（2）典型药物：典型药物：如洋地黄毒苷、吗啡、己烯雌如洋地黄毒苷、吗啡、己烯雌酚、吲哚美辛、氯霉素等。这些药物多数以葡萄酚、吲哚美辛、氯霉素等。这些药物多数以葡萄糖醛酸结合，从胆汁排泄到小肠中，被肠道菌丛糖醛酸结合，从胆汁排泄到小肠中，被肠道菌丛的的-葡萄糖醛酸水解酶水解成为原形药，脂溶性葡萄糖醛酸水解酶水解成为原形药，脂溶性增大，故被重吸收。增大，故被重吸收。（3）对吸收的影响：对吸收的影响：有肠肝循环的药物在体内有肠肝循环的药物在体内贮留时间长，某些药物血药浓度形成双吸收峰贮留时间长，某些药物血药浓度形成双吸收峰。3.肠肝循环肠肝循环（enterohepatic c

45、ycle）口服药物的吸收医学知识58口服药物的吸收医学知识59通常，药物在消化道中的吸收主要通过毛细血管通常，药物在消化道中的吸收主要通过毛细血管向循环系统转运，淋巴系统的转运几乎可忽略，向循环系统转运，淋巴系统的转运几乎可忽略，但但对大分子药物的吸收有重要作用对大分子药物的吸收有重要作用。经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响，对在肝中易受代谢的药物的吸收及作用的影响，对在肝中易受代谢的药物的吸收及一些抗癌药物的定向淋巴系统吸收和转运有重要一些抗癌药物的定向淋巴系统吸收和转运有重要的临床意义。的临床意义。4.胃肠淋巴系统胃肠淋巴系统口服

46、药物的吸收医学知识60（三）疾病因素（三）疾病因素1.胃酸缺乏的患者，其胃的胃酸缺乏的患者，其胃的pH的变化能影响药物的变化能影响药物从剂型中的溶出及吸收；从剂型中的溶出及吸收；2.腹泻时，肠内容物快速通过小肠而能降低药物的腹泻时，肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收；吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收；3.组织器官切除；组织器官切除；4.甲状腺功能障碍，影响肠的转运速率，进而影响甲状腺功能障碍，影响肠的转运速率，进而影响药物的吸收；药物的吸收；（例如：甲状腺功能与维生素（例如：甲状腺功能与维生素B2的吸收）的吸收）5.肝脏疾病（肝脏疾病（门脉高压症伴有小肠黏膜

47、水肿或结肠异常，门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，影响药物从消化道吸收；肝硬化病人由于肝细胞活性下影响药物从消化道吸收；肝硬化病人由于肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，使相当多的胃肠道血液通过门脉降及合并门静脉旁路，使相当多的胃肠道血液通过门脉外循环直接进入体循环，可引起口服生物利用度的增加外循环直接进入体循环，可引起口服生物利用度的增加）口服药物的吸收医学知识61二、药物因素二、药物因素（一）药物的理化性质（一）药物的理化性质（二）药物在胃肠道中的稳定性（二）药物在胃肠道中的稳定性口服药物的吸收医学知识62（一）药物的理化性质（一）药物的理化性质对弱酸性或弱碱性药物而言，由于受胃肠道内对弱

48、酸性或弱碱性药物而言，由于受胃肠道内pH值的值的影响，药物以未解离型（分子型）和解离型两种形式影响，药物以未解离型（分子型）和解离型两种形式存在。存在。细胞膜的类脂结构决定了细胞膜的类脂结构决定了脂溶性较大的未解离型分子脂溶性较大的未解离型分子容易通过容易通过。胃肠道内已溶解药物的吸收会受未解离型。胃肠道内已溶解药物的吸收会受未解离型药物的比例和未解离型药物脂溶性大小的影响。药物的比例和未解离型药物脂溶性大小的影响。pH-分配假说分配假说（pH-partition hypothesis）：药物的吸）：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数水

49、分配系数的学说。的学说。1.药物的解离度药物的解离度口服药物的吸收医学知识63Handerson-Hasselbach方程式方程式：胃肠液中未解离：胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与与消化道消化道pH的函数。的函数。弱酸性药物：弱酸性药物：iualgpHpKCC弱碱性药物：弱碱性药物：uialgpHpKCC式中，式中，Cu、Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度。分别为未解离型和解离型药物的浓度。口服药物的吸收医学知识64弱酸性药物：弱酸性药物：;弱碱性药物：弱碱性药物：uialgpHpKCC讨论讨论1吸收与消化道吸收与消化道pH的关系

50、：的关系：a)无论是弱酸性还是弱碱性药物，当无论是弱酸性还是弱碱性药物，当pKa=pH时，解离型药时，解离型药物与未解离型药物各占物与未解离型药物各占50%；b)无论是弱酸性还是弱碱性药物，当无论是弱酸性还是弱碱性药物，当pH变动一个单位，未变动一个单位，未解离型与解离型比例随之变动解离型与解离型比例随之变动10倍；倍；c)弱酸性药物，当弱酸性药物，当pKapH时（胃中），时（胃中），Cu占有较大比例；占有较大比例；d)弱碱性药物，当弱碱性药物，当pKapH时，时，Ci占有较大比例，随着消化占有较大比例，随着消化道从上到下的道从上到下的pH逐渐增大，吸收量增加。逐渐增大，吸收量增加。iualg