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类型抗病毒药医学知识宣讲培训课件.ppt

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    关 键  词:
    抗病 毒药 医学知识 宣讲 培训 课件
    资源描述:

    1、抗病毒药医学知识宣抗病毒药医学知识宣讲讲抗病毒药抗病毒药 l 治疗流感病毒药物治疗流感病毒药物 l 治疗疱疹病毒药物治疗疱疹病毒药物 l 治疗艾滋病的抗治疗艾滋病的抗HIV药药 l 治疗肝炎病毒的药物治疗肝炎病毒的药物内容提要内容提要肝炎病毒肝炎病毒艾滋病毒艾滋病毒疱疹病毒疱疹病毒流感病毒流感病毒2抗病毒药医学知识宣讲 病毒包括病毒包括DNADNA及及RNARNA病毒病毒 病毒侵入人体的过程:病毒吸附病毒侵入人体的过程:病毒吸附(attachment)(attachment)并并侵入侵入(penetration)(penetration)至宿主细胞内,病毒脱壳至宿主细胞内,病毒脱壳(uncoa

    2、tinguncoating)后利用宿主细胞代谢系统进行增殖复后利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制,按病毒基因组提供的遗传信息进行病毒的核制,按病毒基因组提供的遗传信息进行病毒的核酸与蛋白质的生物合成酸与蛋白质的生物合成(biosynthesis)(biosynthesis),然后病,然后病毒颗粒装配毒颗粒装配(assembly)(assembly)成熟并从细胞内释放成熟并从细胞内释放(release)(release)出来。出来。病毒及其复制繁殖病毒及其复制繁殖3抗病毒药医学知识宣讲病毒侵入人体的过程病毒侵入人体的过程合成病毒核酸蛋白质病毒颗粒装配成熟(assembly)合成核酸多聚酶病毒脱壳(

    3、uncoating)病毒吸附侵入(attachment&penetration)从细胞内释放(release)4抗病毒药医学知识宣讲一、抗流感病毒药一、抗流感病毒药利巴韦林利巴韦林金刚烷胺金刚烷胺金刚乙胺金刚乙胺奥司他韦奥司他韦扎那米韦扎那米韦抑制抑制核苷酸合成核苷酸合成阻断阻断M2蛋白蛋白阻止病毒脱壳阻止病毒脱壳及其及其RNA的释放的释放选择性选择性NA结合结合抑制病毒抑制病毒脱颗粒和扩散脱颗粒和扩散神经氨酸酶神经氨酸酶血凝素血凝素5抗病毒药医学知识宣讲l可特异性结合可特异性结合M2M2蛋白阻止病毒脱壳及其蛋白阻止病毒脱壳及其RNARNA的释放的释放,干扰病毒进入细胞,也可改变血凝,干扰病毒

    4、进入细胞,也可改变血凝素的构型而抑制病毒装配。主要抑制素的构型而抑制病毒装配。主要抑制甲型甲型流流感病毒。感病毒。l金刚乙胺抗甲型流感病毒的作用优于金刚烷金刚乙胺抗甲型流感病毒的作用优于金刚烷胺,抗病毒谱也较广。胺,抗病毒谱也较广。l口服易吸收,体内分布广,鼻部分泌物及唾口服易吸收,体内分布广,鼻部分泌物及唾液中药物浓度接近血药浓度,原形从尿中排液中药物浓度接近血药浓度,原形从尿中排泄泄金刚烷胺和金刚乙胺金刚烷胺和金刚乙胺6抗病毒药医学知识宣讲l主要用于预防和治疗甲型流感病毒感染,对主要用于预防和治疗甲型流感病毒感染,对乙型病毒感染无效。必须在发病后乙型病毒感染无效。必须在发病后24-4824

    5、-48小小时内服用,否则无效。时内服用,否则无效。l不良反应包括紧张、焦虑、失眠及注意力分不良反应包括紧张、焦虑、失眠及注意力分散,有时可在老年病人出现幻觉、癫痫。停散,有时可在老年病人出现幻觉、癫痫。停药后消失。动物实验有致畸作用。药后消失。动物实验有致畸作用。7抗病毒药医学知识宣讲l药物或活性代谢产物药物或活性代谢产物高度选择性与甲型或乙高度选择性与甲型或乙型流感病毒的型流感病毒的NANA结合,抑制病毒脱颗粒和扩结合,抑制病毒脱颗粒和扩散散。l通过抑制病毒从被感染的细胞中释放,从而通过抑制病毒从被感染的细胞中释放,从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。减少甲型或乙型流感病毒的传播。l预防和治疗

    6、病毒性流感。预防和治疗病毒性流感。l最多见不良反应为恶心和呕吐。最多见不良反应为恶心和呕吐。奥司奥司米米韦(韦(oseltamivir)扎那米韦(扎那米韦(zanamivir)8抗病毒药医学知识宣讲 利巴韦林是一种人工合成的鸟苷类衍生物,利巴韦林是一种人工合成的鸟苷类衍生物,为广谱抗病毒药。为广谱抗病毒药。对多种对多种RNARNA和和DNADNA病毒有效,甲型和乙型流病毒有效,甲型和乙型流感病毒、腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞感病毒、腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒等。病毒等。以多种机制抑制病毒核苷酸的合成。以多种机制抑制病毒核苷酸的合成。治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果治疗呼吸道合胞病毒肺

    7、炎和支气管炎效果较佳。较佳。利巴韦林(利巴韦林(ribavirinribavirin)9抗病毒药医学知识宣讲二、治疗疱疹病毒药物二、治疗疱疹病毒药物 人类疱疹病毒(herpessimplexvirus,HSV)为具有包膜的DNA病毒。10抗病毒药医学知识宣讲l人类疱疹病毒人类疱疹病毒(herpessimplexvirusherpessimplexvirus,HSVHSV)为具为具有包膜的有包膜的DNADNA病毒。病毒。l单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒1 1型和型和2 2型型(HSV-1 and HSV-2)(HSV-1 and HSV-2)、水痘、水痘-带状疱疹病毒带状疱疹病毒(varicella-

    8、zostervirusvaricella-zostervirus,VZV)VZV)主要主要引起皮肤黏膜感染,包括口腔和眼角膜溃疡等病损。引起皮肤黏膜感染,包括口腔和眼角膜溃疡等病损。l巨细胞病毒巨细胞病毒(cytomegalovirus(cytomegalovirus,CMV)CMV)、疱疹病毒、疱疹病毒6 6型和型和7 7型,主要引起全身性潜伏感染。型,主要引起全身性潜伏感染。lEBEB病毒病毒(Epstein-(Epstein-BarrvirusBarrvirus,EBV)EBV)可引起传染性单可引起传染性单核细胞增多症。核细胞增多症。l疱疹病毒疱疹病毒8 8型型(HHV-8)(HHV-8

    9、)与艾滋病的卡波西瘤有关。与艾滋病的卡波西瘤有关。11抗病毒药医学知识宣讲l碘苷又名疱疹净,为碘化胸苷嘧啶衍生物,竞争性碘苷又名疱疹净,为碘化胸苷嘧啶衍生物,竞争性抑制胸苷酸合成酶,使抑制胸苷酸合成酶,使DNADNA合成受阻,故能抑制合成受阻,故能抑制DNADNA病毒,如病毒,如HSVHSV和牛痘病毒的生长。和牛痘病毒的生长。l本品全身应用毒性大(严重的骨髓抑制、致畸胎、本品全身应用毒性大(严重的骨髓抑制、致畸胎、致突变、肝脏毒性),临床仅限于局部用药,治疗致突变、肝脏毒性),临床仅限于局部用药,治疗眼部(疱疹性角膜炎)或皮肤疱疹病毒感染。眼部(疱疹性角膜炎)或皮肤疱疹病毒感染。碘苷碘苷(id

    10、oxuridine)12抗病毒药医学知识宣讲l核苷类抗核苷类抗DNADNA病毒药物,是目前常用的单纯疱疹病病毒药物,是目前常用的单纯疱疹病毒药物,对乙型肝炎病毒也有一定作用。毒药物,对乙型肝炎病毒也有一定作用。l作用机制是被病毒编码的特异性胸苷激酶磷酸化,作用机制是被病毒编码的特异性胸苷激酶磷酸化,生成三磷酸型,从而竞争性抑制病毒生成三磷酸型,从而竞争性抑制病毒DNADNA多聚酶;多聚酶;并可掺入病毒并可掺入病毒DNADNA分子中,与分子中,与DNADNA末端连结,阻断末端连结,阻断病毒的病毒的DNADNA合成。合成。l与与HSVHSV的胸苷激酶有高度亲和力,对病毒复制有高的胸苷激酶有高度亲和

    11、力,对病毒复制有高度选择性抑制,对宿主细胞影响较少。度选择性抑制,对宿主细胞影响较少。阿昔洛韦(阿昔洛韦(acyclovir)13抗病毒药医学知识宣讲l口服吸收差,易透过生物膜,尤其易透入眼内。口服吸收差,易透过生物膜,尤其易透入眼内。l为为单纯疱疹病毒感染的首选药单纯疱疹病毒感染的首选药,在免疫缺陷和免,在免疫缺陷和免疫抑制患者,可预防疫抑制患者,可预防HSVHSV、水痘、带状疱疹病毒感、水痘、带状疱疹病毒感染;与干扰素联合用于乙型肝炎。染;与干扰素联合用于乙型肝炎。l不良反应较少,局部应用可引起轻微疼痛。静脉不良反应较少,局部应用可引起轻微疼痛。静脉滴注漏出血管可导致局部炎症或溃疡。肾功能

    12、减滴注漏出血管可导致局部炎症或溃疡。肾功能减退患者慎用。退患者慎用。14抗病毒药医学知识宣讲l伐昔洛韦为阿昔洛韦二异戊酰胺酯,口服后可迅速伐昔洛韦为阿昔洛韦二异戊酰胺酯,口服后可迅速转化为阿昔洛韦,所达血浓度为口服阿昔洛韦后的转化为阿昔洛韦,所达血浓度为口服阿昔洛韦后的5 5倍。倍。l抗病毒活性、作用机制及耐药性与阿昔洛韦相同。抗病毒活性、作用机制及耐药性与阿昔洛韦相同。l可治疗原发性或复发性生殖器疱疹、带状疱疹及频可治疗原发性或复发性生殖器疱疹、带状疱疹及频发性生殖器疱疹。偶见恶心、腹泻和头痛。发性生殖器疱疹。偶见恶心、腹泻和头痛。伐昔洛韦伐昔洛韦(valacyclovir)(valacyc

    13、lovir)15抗病毒药医学知识宣讲l更昔洛韦对更昔洛韦对HSVHSV和和VZVVZV抑制作用与阿昔洛韦相似,但抑制作用与阿昔洛韦相似,但对巨细胞病毒抑制作用较强,约为阿昔洛韦的对巨细胞病毒抑制作用较强,约为阿昔洛韦的100100倍。倍。l口服生物利用度仅为口服生物利用度仅为6%-9%,6%-9%,多静脉给药多静脉给药l骨髓抑制等不良反应发生率较高。骨髓抑制等不良反应发生率较高。l只用于艾滋病、器官移植、恶性肿瘤时严重只用于艾滋病、器官移植、恶性肿瘤时严重CMVCMV感染感染性肺炎、肠炎及视网膜炎等。防治免疫缺陷和免疫性肺炎、肠炎及视网膜炎等。防治免疫缺陷和免疫抑制患者的抑制患者的CMVCMV

    14、视网膜炎。视网膜炎。更昔洛韦更昔洛韦(ganciclovir)(ganciclovir)16抗病毒药医学知识宣讲阿糖腺苷阿糖腺苷(vidarabine)l阿糖腺苷在体内转化成三磷酸阿糖腺苷阿糖腺苷在体内转化成三磷酸阿糖腺苷 与与dATPdATP竞争竞争DNADNA聚合酶聚合酶病毒病毒DNADNA合成受阻合成受阻l对对HSVHSV聚合酶的抑制作用大于对细胞聚合酶的抑制作用大于对细胞DNADNA聚合酶的聚合酶的抑制作用抑制作用l水溶性差,形成阿糖腺苷单磷酸后用于静脉及肌水溶性差,形成阿糖腺苷单磷酸后用于静脉及肌肉注射。肉注射。17抗病毒药医学知识宣讲l广谱抗广谱抗DNADNA病毒:用于病毒:用于H

    15、SVHSV、VZVVZV、HBVHBV、CMVCMV等感染等感染的治疗的治疗l用于用于HSVHSV引起的脑炎、新生儿引起的脑炎、新生儿HSVHSV感染及免疫缺陷感染及免疫缺陷患者的水痘和带状疱疹病毒感染,但不如阿昔洛患者的水痘和带状疱疹病毒感染,但不如阿昔洛韦安全有效,局部用于韦安全有效,局部用于HSVHSV角膜炎角膜炎l不良反应较多不良反应较多:神经毒性如幻觉、震颤等,常有脑神经毒性如幻觉、震颤等,常有脑电图异常;剂量相关胃肠道反应等;动物致畸致电图异常;剂量相关胃肠道反应等;动物致畸致突变,孕妇婴儿禁用。突变,孕妇婴儿禁用。18抗病毒药医学知识宣讲目前,目前,选择性选择性抗抗HIVHIV药

    16、主要有药主要有四类:四类:1.1.入胞抑制药入胞抑制药2.2.逆转录酶抑制药逆转录酶抑制药核苷类核苷类(NRTIs)(NRTIs)非核苷类非核苷类(N NRTIs)(N NRTIs)3.3.整合酶抑制药整合酶抑制药4.4.蛋白酶抑制药蛋白酶抑制药(protease inhibitors(protease inhibitors,PIs)PIs)三、抗三、抗HIV 药药3241519抗病毒药医学知识宣讲(一)入胞抑制药(一)入胞抑制药(entryinhibitors)包括膜融合抑制药恩夫韦地、西夫韦肽和包括膜融合抑制药恩夫韦地、西夫韦肽和CCR5受体拮抗药马拉韦罗。受体拮抗药马拉韦罗。马拉韦罗马拉

    17、韦罗西夫韦肽西夫韦肽恩夫韦地恩夫韦地20抗病毒药医学知识宣讲恩夫韦地(恩夫韦地(enfuvrtide)能与能与HIV-1HIV-1病毒转膜糖蛋白病毒转膜糖蛋白gp41gp41亚单位的亚单位的HR1HR1相结相结合,阻止病毒膜和宿主靶细胞膜融合,阻断病毒入侵合,阻止病毒膜和宿主靶细胞膜融合,阻断病毒入侵宿主细胞而阻止感染。宿主细胞而阻止感染。【临床应用】用于人类免疫缺陷病毒(【临床应用】用于人类免疫缺陷病毒(HIVHIV)感染,)感染,推荐用于抢救治疗。推荐用于抢救治疗。【不良反应】可有失眠、焦虑、周围神经病变、疲【不良反应】可有失眠、焦虑、周围神经病变、疲 乏,也可产生抑郁。皮肤注射部位反应乏

    18、,也可产生抑郁。皮肤注射部位反应 的患者高达的患者高达98%98%21抗病毒药医学知识宣讲西夫韦肽(西夫韦肽(sifuvirtide)l中国研制的抑制中国研制的抑制HIVHIV膜蛋白膜蛋白gp41gp41的入胞抑制药,西夫的入胞抑制药,西夫韦肽和恩夫韦地具有相同的药理,但其药效比恩夫韦肽和恩夫韦地具有相同的药理,但其药效比恩夫韦地高韦地高2020倍,并具有低耐药性和低毒副作用的特点,倍,并具有低耐药性和低毒副作用的特点,是一个值得关注的国产抗是一个值得关注的国产抗HIVHIV新药物。新药物。l西夫韦肽西夫韦肽20062006年获得美国专利授权,按研究进度,年获得美国专利授权,按研究进度,预期可

    19、望在预期可望在20132013年在中国上市。年在中国上市。22抗病毒药医学知识宣讲马拉韦罗(马拉韦罗(maravirocmaraviroc)【作用机制作用机制】阻断阻断HIV-1HIV-1的的gp120gp120与与T T细胞的细胞的CCR5CCR5受体结受体结合,阻止病毒膜与细胞膜融合,使病毒不能进入合,阻止病毒膜与细胞膜融合,使病毒不能进入CD4CD4细细胞,防止感染。胞,防止感染。【临床应用】马拉韦罗作为抗【临床应用】马拉韦罗作为抗HIV-1HIV-1联合化疗的搭配药联合化疗的搭配药物之一,适用于对其他抗物之一,适用于对其他抗HIVHIV药物耐受,而且是以药物耐受,而且是以CCR5CCR

    20、5作为入侵靶细胞的辅助受体的病毒株感染。作为入侵靶细胞的辅助受体的病毒株感染。【不良反应】常见的副作用有咳嗽、发烧、上呼吸道【不良反应】常见的副作用有咳嗽、发烧、上呼吸道感染,腹痛、腹泻,头晕和皮疹等。偶有肝功能异常。感染,腹痛、腹泻,头晕和皮疹等。偶有肝功能异常。23抗病毒药医学知识宣讲(二)(二)逆转录酶抑制药逆转录酶抑制药24抗病毒药医学知识宣讲NNRTI类包括地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平(nevirapine)和依法韦恩茨(efavirenz)。NNRTI类可有效预防HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率,也可治疗分娩后3天内的新生儿HIV感染。但从不单独应用于HIV感

    21、染,因单独应用时HW可迅速产生耐药性。非核苷逆转录酶抑制剂 25抗病毒药医学知识宣讲 NRTI NRTI类是第一类临床用于治疗类是第一类临床用于治疗HIVHIV阳性患者的阳性患者的药物,包括嘧啶衍生物如齐多夫定药物,包括嘧啶衍生物如齐多夫定(zidovudine(zidovudine,AZT)AZT)、扎西他宾、扎西他宾(zalcitabine(zalcitabine,ddC)ddC)、司他夫定、司他夫定(stavudine(stavudine,d4T)d4T)和拉米夫定和拉米夫定(lamivudine(lamivudine,3TC)3TC)等等和嘌呤衍生物如去羟肌苷和嘌呤衍生物如去羟肌苷(d

    22、idanosine(didanosine,ddI)ddI)和阿巴和阿巴卡韦卡韦(abacavir(abacavir,ABC)ABC)核苷核苷逆逆转录酶抑制剂转录酶抑制剂 26抗病毒药医学知识宣讲 ZDVZDV是第一个获准治疗艾滋病的药物。是第一个获准治疗艾滋病的药物。模拟天然的二脱氧核苷底物,进入细胞后被磷模拟天然的二脱氧核苷底物,进入细胞后被磷酸化为三磷酸盐,竞争性抑制酸化为三磷酸盐,竞争性抑制RNARNA逆转录酶活性,作逆转录酶活性,作用于用于HIVHIV复制早期,抑制病毒复制早期,抑制病毒DNADNA合成并终止合成并终止DNADNA链的链的延伸。延伸。口服吸收快,亲脂性高,能穿透血脑屏障

    23、。口服吸收快,亲脂性高,能穿透血脑屏障。齐多夫定(齐多夫定(ZDV)27抗病毒药医学知识宣讲 治疗治疗HIVHIV感染的首选药,用于艾滋病及重症艾滋感染的首选药,用于艾滋病及重症艾滋病相关症候群,可减轻或缓解病相关症候群,可减轻或缓解AIDSAIDS相关症状,降低相关症状,降低死亡率及机会性感染。死亡率及机会性感染。不良反应多。引起骨髓抑制,表现为白细胞或不良反应多。引起骨髓抑制,表现为白细胞或红细胞减少;还有一定骨骼肌和心肌毒性。红细胞减少;还有一定骨骼肌和心肌毒性。28抗病毒药医学知识宣讲 是第三个是第三个HIVHIV逆转录酶抑制剂,为胞嘧啶核苷类逆转录酶抑制剂,为胞嘧啶核苷类似物,有对抗

    24、似物,有对抗HIV-IHIV-I和和HIV-2HIV-2的活性的活性,竞争性地抑制竞争性地抑制HIVHIV逆转录酶,从而终止病毒逆转录酶,从而终止病毒DNADNA的延伸。的延伸。用于对齐多夫定无效的艾滋病病人的治疗。或用于对齐多夫定无效的艾滋病病人的治疗。或与齐多夫定合用治疗晚期与齐多夫定合用治疗晚期HIVHIV感染,临床显示比单用感染,临床显示比单用其中任何一种疗效都好且不增加副作用。其中任何一种疗效都好且不增加副作用。扎西他滨扎西他滨29抗病毒药医学知识宣讲 为脱氧胸苷衍生物为脱氧胸苷衍生物,对对HIV-1HIV-1和和HIV-2HIV-2均有抗病毒均有抗病毒活性。活性。与其它抗病毒药物联

    25、合使用,用于治疗与其它抗病毒药物联合使用,用于治疗HIVHIV感染,感染,可用于不能耐受齐多夫定或对齐多夫定反应不佳的患可用于不能耐受齐多夫定或对齐多夫定反应不佳的患者。者。司他夫定司他夫定30抗病毒药医学知识宣讲 是一种胞嘧啶核苷衍生物,能抑制乙肝病毒和是一种胞嘧啶核苷衍生物,能抑制乙肝病毒和人类免疫缺陷病毒的逆转录酶的活性,而不干扰正人类免疫缺陷病毒的逆转录酶的活性,而不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢。常细胞脱氧核苷的代谢。用于艾滋病的治疗。用于艾滋病的治疗。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻,症状一般较轻并可恶心、身

    26、体不适、腹痛和腹泻,症状一般较轻并可自行缓解。自行缓解。拉米夫定拉米夫定 31抗病毒药医学知识宣讲l能抑制能抑制HIVHIV的复制。其作用机制与的复制。其作用机制与ZDVZDV相似。相似。l应在用餐应在用餐30min30min以前或在用餐以前或在用餐2h2h以后,空腹服用。以后,空腹服用。l与其他抗病毒药物联合使用,用于与其他抗病毒药物联合使用,用于HIV-1HIV-1感染的治感染的治疗。疗。l严重毒性是胰腺炎,其他的毒性反应还有乳酸性酸严重毒性是胰腺炎,其他的毒性反应还有乳酸性酸中毒,脂肪变性,重度肝肿大,视网膜病变和和视中毒,脂肪变性,重度肝肿大,视网膜病变和和视神经炎。神经炎。去羟肌苷去

    27、羟肌苷 32抗病毒药医学知识宣讲 (三)(三)HIV整合酶抑制药整合酶抑制药HIVHIV整合酶的作用:整合酶的作用:HIV HIV病毒入侵宿主细胞后,首先将两条病毒入侵宿主细胞后,首先将两条RNARNA链(自链(自带的)逆转录为两条互补的带的)逆转录为两条互补的DNADNA链(链(HIVHIV病毒为病毒为RNARNA病病毒),然后该酶才会发生作用。该酶与毒),然后该酶才会发生作用。该酶与DNADNA连接酶作连接酶作用类似,可以使病毒用类似,可以使病毒DNADNA与宿主细胞与宿主细胞DNADNA分子之间脱水分子之间脱水缩合,从而连接成为一体,为下一步的转录和翻译,缩合,从而连接成为一体,为下一步

    28、的转录和翻译,即复制病毒自己做好准备。即复制病毒自己做好准备。33抗病毒药医学知识宣讲 雷特格韦(雷特格韦(raltegravirraltegravir)抑制的抑制的HIVHIV整合酶为整合酶为HIVHIV病毒复制的关键酶,抑制病毒复制的关键酶,抑制整合酶的催化活性,防止未整合的单链整合酶的催化活性,防止未整合的单链HIV-DNAHIV-DNA共价插共价插入宿主细胞的基因内,阻止前病毒的产生,从而抑制入宿主细胞的基因内,阻止前病毒的产生,从而抑制病毒复制。病毒复制。适适用用于对其他抗于对其他抗HIVHIV高效联合治疗有多重耐药性的高效联合治疗有多重耐药性的成年成年患者患者,必须与其他,必须与其

    29、他HIVHIV敏感的药物联合应用。敏感的药物联合应用。可能出现腹泻、恶心、疲倦、头痛和皮肤瘙痒,可能出现腹泻、恶心、疲倦、头痛和皮肤瘙痒,也有报道便秘、气胀、出汗和发热。也有报道便秘、气胀、出汗和发热。34抗病毒药医学知识宣讲(四)蛋白酶抑制剂(四)蛋白酶抑制剂(PIs)(PIs)HIVHIV蛋白酶主要作用:蛋白酶主要作用:是将是将gaggag和和gag-polgag-pol基因产物裂解成病毒成熟所基因产物裂解成病毒成熟所需要的结构蛋白需要的结构蛋白(基质、壳、核壳基质、壳、核壳)和酶类和酶类(蛋白酶、蛋白酶、整合酶、逆转录酶整合酶、逆转录酶)61)61。虽然在体内抑制这种酶的。虽然在体内抑制

    30、这种酶的活性,其子代病毒仍会产生,但却是不成熟和不具活性,其子代病毒仍会产生,但却是不成熟和不具传染性的。因此抑制传染性的。因此抑制HIVHIV蛋白酶,可阻止病毒进一步蛋白酶,可阻止病毒进一步感染。感染。35抗病毒药医学知识宣讲l利托那韦(ritonavir)l奈非那韦(nelfinavir)l沙奎那韦(saquinavir)l英地那韦(indinavir)l安谱那韦(amprenavir)36抗病毒药医学知识宣讲l对对HIV-1HIV-1和和HIV-2HIV-2天门冬氨酸蛋白酶有抑制作用。本天门冬氨酸蛋白酶有抑制作用。本品抑制品抑制HIVHIV蛋白酶以致该酶不能加工多聚蛋白,从蛋白酶以致该酶

    31、不能加工多聚蛋白,从而不能产生形态成熟的而不能产生形态成熟的HIVHIV颗粒。由于该颗粒仍处颗粒。由于该颗粒仍处于不成熟阶段,故于不成熟阶段,故HIVHIV细胞之间的蔓延减缓。据此细胞之间的蔓延减缓。据此阻止发生新的感染病灶,并延缓疾病的进展。阻止发生新的感染病灶,并延缓疾病的进展。l口服吸收好,它能拮抗所有口服吸收好,它能拮抗所有HIVHIV实验病毒株,同时实验病毒株,同时具有抗齐多夫定敏感株或耐药病毒株的作用。具有抗齐多夫定敏感株或耐药病毒株的作用。利托那韦利托那韦 37抗病毒药医学知识宣讲l用于与抗逆病毒核苷类似物联合用于治疗用于与抗逆病毒核苷类似物联合用于治疗HIV-1HIV-1感感染

    32、的晚期或进展性免疫缺陷患者。染的晚期或进展性免疫缺陷患者。l本品对本品对HIVHIV蛋白酶有选择性亲和作用,其抗人天门蛋白酶有选择性亲和作用,其抗人天门冬氨酸蛋白酶抑制作用甚微。严重毒性是胰腺炎,冬氨酸蛋白酶抑制作用甚微。严重毒性是胰腺炎,其他的毒性反应还有乳酸性酸中毒,脂肪变性,重其他的毒性反应还有乳酸性酸中毒,脂肪变性,重度肝肿大,视网膜病变和和视神经炎。度肝肿大,视网膜病变和和视神经炎。38抗病毒药医学知识宣讲(五)抗五)抗HIV复方制剂复方制剂 治疗治疗HIVHIV经常长期联合用药,复方制剂可每次一片,经常长期联合用药,复方制剂可每次一片,用药用药1 12 2次次/天,给药方便,病人依

    33、从性好。天,给药方便,病人依从性好。目前目前复方制复方制剂药物:剂药物:可比韦(可比韦(拉米夫定拉米夫定/齐多夫定齐多夫定)克拉曲拉(克拉曲拉(洛匹那韦洛匹那韦/利托那韦利托那韦)依帕徐康(依帕徐康(阿巴卡韦阿巴卡韦/拉米夫定拉米夫定)三协三协唯唯(阿巴卡韦阿巴卡韦/拉米夫定拉米夫定/齐多夫定齐多夫定)曲凡达(曲凡达(恩曲他滨恩曲他滨/替诺福韦替诺福韦/)阿曲派拉(阿曲派拉(恩曲他滨恩曲他滨/替诺福韦替诺福韦/依非韦伦依非韦伦)39抗病毒药医学知识宣讲四、抗肝炎病毒药物四、抗肝炎病毒药物 40抗病毒药医学知识宣讲Slide 54 millionHBsAg+HIVHBV350-400 milli

    34、on35-40 million3.5-4 millionHepatitis B VirusHepatitis B VirusOverlapping HIV and HBV Epidemics42抗病毒药医学知识宣讲HBV Disease Progression Chronic Infection CirrhosisDeathLiver Failure Liver Cancer(HCC)Liver TransplantationHepatitis B VirusHepatitis B Virus43抗病毒药医学知识宣讲Poor Survival in HBV-Related Cirrhosis1

    35、.Weissberg JI,et al.Ann Intern Med.1984;101:613.2.De Jongh FE,et al.Gastroenterology.1992;103:1630.13245020406010080Cirrhosis1(n=130)Decompensated Cirrhosis2(n=21)55%Patients Surviving(%)Years0Hepatitis B VirusHepatitis B Virus44抗病毒药医学知识宣讲4545抗病毒药医学知识宣讲干扰素 l是机体细胞在病毒感染或受刺激后,体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质。l干扰素有三种(,

    36、),分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生,目前使用基因工程制得的干扰素作为治疗药物。l干扰素是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物,干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药。46抗病毒药医学知识宣讲l干扰素是具有广谱抗病毒活性的药物。干扰素进入人体后,可以激活细胞的干扰素基因,主要编码合成三种抗病毒蛋白:(1)25寡腺苷酸合成酶,以激活细胞内核酸酶,使得病毒mRNA降解。(2)25磷酸二酯酶,可以除去运载核糖核酸的末端,从而抑制蛋白质转译的过程。(3)蛋白激酶,可以使得蛋白转译的起始因子a亚单位磷酸化,从而抑制蛋白质的合成。47抗病毒药医学知识宣讲l乙型肝炎患者免疫功能低下

    37、或免疫功能耐受,患者的自身免疫功能不能有效清除乙肝病毒,导致病毒在机体内不断繁殖。如果病毒在体内处于静止状态,没有持续复制,但是乙肝病毒仍然会不断损伤肝脏。干扰素可以增强机体的免疫功能,加强体内自然杀伤细胞核辅助性T细胞作用,可以间接抗病毒。48抗病毒药医学知识宣讲PEG化干扰素 lPEG化是重组蛋白药物修饰的重要手段和趋势,分为单一PEG化和多点PEG化,通过降低血浆清除率和降解率以及受体介导的摄入而达到长效目的,同时屏蔽抗原表位提高药物的安全性。49抗病毒药医学知识宣讲 *P 0.00101020304050608028%69%*70End of treatmentSustained39%

    38、*19%IFN a-2a 6/3 MIUPEGASYS 180 g Response(%)Standard Interferon vs.Pegylated Interferon*Intent-to-treat population50抗病毒药医学知识宣讲%of Patients01020304050607080Genotype 1Genotype 2,3n=285n=29837%21%46%n=145 n=145n=14061%45%76%n=69 PEG alone vs.IFN+RBV vs.PEG+RBVSustained Virologic Response by GenotypePE

    39、G-IFN PEG-IFN -2a+Placebo-2a+PlaceboIFN IFN -2b+RBV-2b+RBV PEG-IFN PEG-IFN -2a+RBV-2a+RBVP=0.001P=0.054P=0.008P=0.001 P=0.001P=0.01651抗病毒药医学知识宣讲核苷类核苷类抗肝炎抗肝炎病毒药病毒药l本类本类药药有有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定定l在细胞内由细胞激酶磷酸化为活性三磷酸,选择性在细胞内由细胞激酶磷酸化为活性三磷酸,选择性抑制抑制HBV DNAHBV DNA聚合酶,抑制聚合酶,抑制HBV DNAHBV DNA复制

    40、和终止复制和终止DNADNA链的延长。链的延长。l药物的作用强度依赖于活性三磷酸代谢产物与药物的作用强度依赖于活性三磷酸代谢产物与HBV HBV DNA DNA 聚合酶的亲和力及其细胞内半衰期长短。聚合酶的亲和力及其细胞内半衰期长短。52抗病毒药医学知识宣讲拉米夫定(拉米夫定(lamivuding,3TC)l在细胞内由细胞激酶磷酸化为活性三磷酸,选择性在细胞内由细胞激酶磷酸化为活性三磷酸,选择性抑制抑制HBV DNAHBV DNA聚合酶,抑制聚合酶,抑制HBV DNAHBV DNA复制和终止复制和终止DNADNA链的延长。链的延长。l对对HBVHBV和和HIVHIV病毒感染治疗较好的效果。适用

    41、于慢病毒感染治疗较好的效果。适用于慢性乙型肝炎患者,年龄性乙型肝炎患者,年龄1616岁或以上,岁或以上,HBV DNAHBV DNA阳性,阳性,ALTALT增高,胆红素低于增高,胆红素低于5050mol/Lmol/L的患者。的患者。l剂量为剂量为100mg/d100mg/d,疗程至少,疗程至少1 1年,根据应答情况延年,根据应答情况延长用药,直至完成应答后长用药,直至完成应答后6 6个月。个月。53抗病毒药医学知识宣讲大纲要求大纲要求1广谱抗病毒药广谱抗病毒药 利巴韦林、干扰素的药理作用及临床应用。利巴韦林、干扰素的药理作用及临床应用。2 2抗抗RNARNA病毒药病毒药 齐多夫定、金刚烷胺的药理作用及临床应用。齐多夫定、金刚烷胺的药理作用及临床应用。3 3抗抗DNADNA病毒药病毒药 阿昔洛韦、阿糖腺苷、拉米夫定的药理作用及阿昔洛韦、阿糖腺苷、拉米夫定的药理作用及 临床应用。临床应用。54抗病毒药医学知识宣讲谢谢 谢!谢!55抗病毒药医学知识宣讲

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