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1、强心药医学知识培训强心药医学知识培训强心药简介 亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力。临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（Congestive heart failure，CHF）研究开发较困难：有多种疾病可造成心力衰竭；病理过程尚未完全阐明。2强心药医学知识培训强心药特点及其分类 特点：结构差别大，作用机制各不相同。硝酸酯类血管紧张素转化酶抑制剂多巴胺类钙敏化药：匹莫苯磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农非特异性受体激动剂：多巴酚丁胺强心苷类：地高辛3强心药医学知识培训强心苷代表药物：地高辛 digoxin Digoxin 狄戈辛 异羟基洋地黄毒苷4强心药医学知识培训结构特点5强心药医学知识培训

2、强心苷类药物的发现 2000多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿；用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻并治头痛、痉挛。15世纪使用洋地黄制剂治疗心力衰竭；1785年，W.Withering正式报道 洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用。1814年，F.L.Kreysig认为洋地黄对心脏和血管有直接作用。19世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病，如发热、出汗、炎症等。6强心药医学知识培训W.Withering7强心药医学知识培训强心苷类药物的发现 提取分离技术的发展，使人类可以得到纯的强心苷。20世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动。20年代，发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物

3、。50年代，发现其对细胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。60年代，阐明其增强心肌收缩力的作用机制。8强心药医学知识培训来源 digoxin是强心苷类药物的典型代表。从毛花洋地黄的叶中提取得到。9强心药医学知识培训吸收与代谢 口服后 在小肠上端吸收 主要以 原形从肾脏排泄 约7%经肝代谢 -氢化为二氢地高辛 后再被水解成不同产物，包括脱糖等 与葡萄糖醛酸结合，经肾排泄10强心药医学知识培训作用机制和临床应用 抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性，膜内Ca2+增加，产生正性肌力作用。-使Na+-K+交换减少，由于Na+不能主动泵出膜外，使膜内Na+增多，兴奋Na+-Ca2+交换系统，促使

4、Na+外流，Ca2+内流 -同时与Na+/K+-ATP酶结合，改变了酶的结构及其脂质部分磷脂酰丝氨酸的结构，使其在心肌细胞除极时释放更多的Ca2+主要用于各种充血性心力衰竭。11强心药医学知识培训不良反应 安全范围小 -有效剂量与中毒剂量接近。中毒时会引起各种心律失常，使用时需加强血药浓度检测。中毒解救剂多用地高辛抗体 临床仍以天然强心苷类为主：洋地黄毒苷，铃兰毒苷，毒毛花苷K等。12强心药医学知识培训其他天然强心苷类药物其他天然强心苷类药物 13强心药医学知识培训天然及半合成强心苷类药物构效关系14强心药医学知识培训其他类型强心药其他类型强心药NHNNNHOOHOHONHOHHNONN米力农

5、Milrinone多巴酚丁胺Dobutamine匹莫苯Pimobendan磷酸二酯酶抑制剂多巴胺非特异性受体激动剂钙敏化药15强心药医学知识培训主要学习内容 重点药物 -地高辛 强心药的分类16强心药医学知识培训 17强心药医学知识培训血脂（Blood-lipid）血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种可溶性脂蛋白。脂质：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及磷酯 各种血脂需有基本恒定的浓度 维持相互间的平衡，如果比例失调则表示脂代谢失常。18强心药医学知识培训脂蛋白（Lipoproteins）乳糜微粒（Chylomicron CM）极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipo

6、protein VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL)高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL)19强心药医学知识培训高血压与血脂转运20强心药医学知识培训21强心药医学知识培训高血脂与动脉粥样硬化发福？心脑血管疾病肥胖，致使仪态不美，丧失自信严重危及生命健康22强心药医学知识培训高血脂的原因及其后果 高脂血症血浆总胆固醇 5.7mmol/L甘油三酯 1.7 mmol/L 过度摄取或脂质代谢失常 加速动脉粥样硬化的因素 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进 心脑血管病的主要病理基础 23强心药医学知识培训调血脂的重要

7、性 超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白能促进动脉粥样硬化的形成和发展。超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响。血浆中高密度脂蛋白HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关。调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段。24强心药医学知识培训调血脂药的分类 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类25强心药医学知识培训一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶

8、为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸。抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物。26强心药医学知识培训27强心药医学知识培训羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位28强心药医学知识培训代表药物：洛伐他汀 lovastatin135721462-（四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-）基8-乙基2-甲基丁酸酯基3-甲基六氢萘（母核）7-甲基HOHHOOHOOS构型RS构型S构型29强心药医学知识培训发现 1976年，日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（compactin），即美伐他汀（mevastatin)抑制HMGCo

9、A还原酶，能明显降低血浆胆固 因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究。30强心药医学知识培训发现 西方医药界对先导物mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究。不到20年的时间，西方各国共计开发包括mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药。洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。默克公司开发，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物。31强心药医学知识培训发现发现 mevastatin的活性代谢物普伐他汀（pravastatin）;lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）;对药物的疗效和作用机

10、制进行了研究。活性较强，副作用较低毒性较低 32强心药医学知识培训 洛伐他丁结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应 生成二酮吡喃衍生物洛伐他汀的理化性质33强心药医学知识培训洛伐他汀的理化性质 内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少34强心药医学知识培训体内活化 lovastatin是前药 在体内水解为-羟基酸衍生物，成为羟甲戊二酰辅酶A还原酶的有效抑制剂 OCOOHSHOH3CCoAHMG-CoA还还原原酶酶OHCOOHSHOH3CCoAHHMG-CoA还还原原酶酶OHCOOHHOH3C3,5-二二羟羟基基-3-甲甲基基戊戊酸酸中中间间状状态态HMG

11、-CoA洛洛伐伐他他汀汀HOOHHOOO体体内内水水解解活活性性形形式式HOOHCOOHHHOO135125691035强心药医学知识培训洛伐他汀的代谢36强心药医学知识培训作用机制和临床应用 高选择性抑制HMG-CoA还原酶，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成。细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低。由于肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少。用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。37强心药医学知识培训同类药物阿托伐他汀 atorvastatin 多取代

12、吡洛衍生物 全合成品，药用其钙盐 辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首。首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症。38强心药医学知识培训1998销售排行39强心药医学知识培训他汀类药物的不良反应 产生肌毒性，特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加。他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高 同等剂量下，肌毒性顺序：洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀 拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关。2001年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂。“拜斯亭”

13、是2001年进入我国的新处方药40强心药医学知识培训他汀类药物的构效关系41强心药医学知识培训二、二、降低低密度脂蛋白和三酰甘油代谢药物按结构可分为：苯氧基烷酸类：吉非罗齐 烟酸类：烟酸 其他类42强心药医学知识培训1.苯氧基烷酸类代表药物：吉非贝齐 gemfibrozil苯氧戊酸的衍生物羧基 药物降脂活性作用的必要条件43强心药医学知识培训发现-idea 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料。设想以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低内源性胆固醇含量的目的。最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，但作用较弱。OSCoA+OOSCoAAcetyl-C

14、oAAcetyl-CoAAcetoacetyl-CoAOSCoAOOHHO44强心药医学知识培训45强心药医学知识培训46强心药医学知识培训发现-clofibrate 1962年，发现氯贝丁酯（clofibrate），用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）。药效学研究却意外发现其主要能降TG。不良反应较多，长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率。现临床已比较少用。47强心药医学知识培训发现-吉非贝齐 评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物，应用于临床的约30个。吉非贝齐是其中的代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、L

15、DL的同时，还能升高HDL。48强心药医学知识培训gemfibrozil的代谢 在体内被广泛代谢 尿中排泄的原形药仅占5%代谢物大都随尿排出49强心药医学知识培训苯氧基烷酸类同类药物非诺贝特 口服生物利用度高，约90%被吸收，能使三酰甘油降30%70%、总胆固醇降15%30%，可用于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压的患者。50强心药医学知识培训苯氧基烷酸类药物的构效关系51强心药医学知识培训2.烟酸类 烟酸Nicotinic acid（VB5 或 维生素PP）1955年，发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG和VLDL，升高HDL；降脂作用与其维生素作用无关。羧基不良反应较多，常

16、用其前药形式的衍生物。52强心药医学知识培训烟酸衍生物 烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药）烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药）阿西莫司（烟酸衍生物）NOHNOR=OROROROROROR53强心药医学知识培训3.其他类 依西咪贝依西咪贝 为-内酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂，能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收。右旋右旋甲状腺素甲状腺素 具有促进胆固醇分解代谢的作用，因激素样作用很小，可作为降血脂药使用。考来烯胺考来烯胺 为强碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸结合，使胆酸排出量可比正常多315倍，间接促使胆固醇转化为胆酸，使血中胆固醇含量降低。依

17、西咪贝依西咪贝 右旋右旋甲状腺素甲状腺素 考来烯胺考来烯胺 ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine54强心药医学知识培训主要学习内容 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 -洛伐他丁 苯氧烷酸类药物 -吉非贝齐 调血脂药的分类和机制55强心药医学知识培训血栓性疾病的特点及危害 心血管疾病中的常见病和多发病。主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。发病率0.10.3%。中年人猝死、老年人死亡的首要原因。预防血栓形成是有效措施。57强心药医学知识培训导致血栓形成的主要因素 血

18、小板在损伤血管壁表面上的黏附和聚集；血流淤滞；凝血因子的激活促使凝血酶的形成；纤维蛋白溶酶活性低下。58强心药医学知识培训 抗血栓药分类1抗血小板药抗血小板药2抗凝血药抗凝血药3溶血栓药溶血栓药多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠等多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等59强心药医学知识培训一、抗血小板药 氯吡格雷clopidogrel 属噻吩并四氢吡啶类衍生物，也可以看成是乙酸的衍生物，羧基成甲酯，甲基上有两个氢分别被邻氯苯基和噻吩并四氢吡啶基取代，由此而产生了一个手性碳原子为S构型，本品为手性药物。前药，需在体内代谢后才有活性。

19、60强心药医学知识培训氯吡格雷的应用 选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合，从而抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等。大规模临床研究显示，其疗效强于阿司匹林。61强心药医学知识培训阿司匹林 aspirin 老的解热镇痛药，1954年发现其能延长出血时间.1971年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素A2（TXA2）合成。分子水平上对药物作用靶点进行研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应证。62强心药医学知识培训老药新用

20、Aspirin作为抗血小板药广泛应用 -在分子水平上对药物作用靶点研究，推断出可能的治疗价值 -经过临床确认后，开发出老药的一种新适应症 -并非偶然发现，或普筛获得。63强心药医学知识培训其他抗血小板药物奥扎格雷奥扎格雷 普拉格雷普拉格雷 ozagrel prasugrel ozagrel prasugrel替罗非班替罗非班 tirofiba tirofiba64强心药医学知识培训二、抗凝血药抗凝血药 华法林钠 warfarin sodium，药用为（）。苯并吡喃-2-酮，香豆素类化合物。结构与维生素K结构相似，为VK拮抗剂。治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生的血栓栓塞性疾病。治

21、疗血栓栓塞性疾病，先用作用快的肝素，再用华法林维持治疗。65强心药医学知识培训华法林的注意事项 主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢 故能抑制CYP活性的药物，如胺碘酮、甲硝唑、氯霉素、西咪替丁、奥美拉唑、氟康唑和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等药物，均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强。使用华法林时应特别注意与其他药物的相互作用。66强心药医学知识培训华法林的合成67强心药医学知识培训其他抗凝血药 戊聚糖钠戊聚糖钠 戊糖的甲基化衍生物，新型合成类凝血酶抑制剂，生物利用度高、起效快、半衰期长、不良反应少，2002年首次在美国上市，临床用于预防静脉血栓，特别是外科手术后静脉血栓

22、的形成。阿加曲班阿加曲班 凝血酶直接抑制剂，分子结构中含有甘氨酸、精氨酸的结构片段和磺酰基，静注该药能产生较好的抗血栓作用，比使用肝素维持治疗更有效。戊聚糖钠戊聚糖钠 阿加曲班阿加曲班fondaparinux sodium argatrobanfondaparinux sodium argatroban68强心药医学知识培训其他抗凝血药 都是2008年首次上市的口服抗凝血药，均可用于防治深静脉血栓及和肺动脉血栓的形成。利伐沙班利伐沙班 属恶唑烷酮衍生物，为直接Xa因子抑制剂。达比加群酯达比加群酯 属苯并咪唑衍生物，为前体药物，需在体内水解成达比加群才能抑制凝血酶活性，体外、体内实验和临床各项研究均显示其具有良好的疗效及药动学特性。利伐沙班利伐沙班 达比加群酯达比加群酯 rivaroxaban dabigatran etexilaterivaroxaban dabigatran etexilate69强心药医学知识培训主要学习内容 药物 -氯吡格雷 -华法林钠70强心药医学知识培训