缺血性脑血管病的抗栓治疗培训课件.ppt

1、缺血性脑血管病的抗栓缺血性脑血管病的抗栓治疗治疗内容卒中的危害和防控卒中的危害和防控抗栓治疗基本方法抗血小板治疗在缺血性卒中预防和治疗中的地位2缺血性脑血管病的抗栓治疗亚太地区脑卒中发生率亚太地区脑卒中发生率127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan South KoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidence per 100,000Referen

2、ce:Atlas of Heart Disease and Stroke.MacKay J and Mensah G.2004.Geneva.WHO.Figures are not age-adjusted.All ages included3缺血性脑血管病的抗栓治疗中国3个城市的卒中发病率我国是全球卒中大国Stroke.2006;37:63-68.年龄校正的发病率（/10万人年）我国每年新发脑卒中200万万人，卒中死亡人数165万万人每年因卒中死亡的人数（万）World Health Organization.Atlas of Heart Disease and Stroke.3个国家每年卒

3、中死亡人数13513576.176.11501500 02020404060608080100100120120140140160160北京北京上海上海长沙长沙0 0165165777751512020404060608080100100120120140140160160180180中国中国印度印度俄罗斯俄罗斯4缺血性脑血管病的抗栓治疗2007年年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加亚太亚太NO12020年年脑卒中脑卒中280280万万脑卒中达脑卒中达370370万万8.7%/年2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA调查结果 5缺血性脑血管病的抗栓治疗Zhu Chen,The T

4、hird National Survey on the cause of death.Ministry of Health,Peoples Republic of China.Peking Union Medical University Press 2008中国死因顺位恶性肿瘤6缺血性脑血管病的抗栓治疗ODonnell MJ,et al.Lancet.2010;376(9735):112-23.人群归因风险比(%)危险因素 2007.3.1日至2010.4.23在22个国家进行的 INTERSTROKE（首次急性卒中且症状发生5 d之内且住院72 h之内）患者）研究显示：10个高危因素可解释

5、90%的卒中风险高血压“人群归因风险比”高达34.6%,为卒中首要危险因素卒中的人群归因危险度分析7缺血性脑血管病的抗栓治疗 30%原发性脑出血原发性脑出血 70%缺血性卒中缺血性卒中Intracranial small vessel disease25-35%Cardiac source of embolism 20%Rare causes5%Atherothromboembolism40-50%亚洲人群的卒中类型亚洲人群的卒中类型Liu M,et al.Stroke in China.Lancet Neurology 2007;6:456-64Jiang et al.,Stroke 200

6、6;37:63-8.Zhang et al,Stroke 2003;34:2091-6Yang et al;Cerebrovasc Dis 2004;17:303-13.8缺血性脑血管病的抗栓治疗缺血性脑卒中急性期死亡率高19%Br J Cardiol.2002;9(2):103-105.7天1个月12%19%死亡率（%）卒中后时间02468101214161820脑梗死急性期死亡率很高，卒中发作后7天的死亡率是12，1个月的死亡率高达19,卒中首次发作后30天的卒中复发率是23，6个月的复发率是9，1年的复发率是1016。是普通人群的9倍，是同年龄和性别人群的15倍9缺血性脑血管病的抗栓治疗

7、图1 中国与加拿大卒中高危因素的比较高危因素房颤高血压心肌梗死糖尿病高脂血症卒中史/TIA史吸烟 构成比（%）70.060.050.040.030.020.010.00.0地区中国加拿大21.020.029.022.013.056.013.016.941.517.916.358.58.81.1.研究背景研究背景中国城市急诊卒中登记研究与中国城市急诊卒中登记研究与加拿大卒中登记的比较加拿大卒中登记的比较10缺血性脑血管病的抗栓治疗TIA 或小卒中后卒中的复发危险或小卒中后卒中的复发危险 BMJ 2004;328:326-32811缺血性脑血管病的抗栓治疗12缺血性脑血管病的抗栓治疗13缺血性脑血

8、管病的抗栓治疗14缺血性脑血管病的抗栓治疗15缺血性脑血管病的抗栓治疗16缺血性脑血管病的抗栓治疗BMJ 2000:320:692-69617缺血性脑血管病的抗栓治疗18缺血性脑血管病的抗栓治疗临床试验研究证明卒中是可以预防的(下降80%)二级预防可减少卒中复发的风险(下降50%)危险因素越多则受益越多预防是cost-effective卒中预防靠系统而非新技术（Antihypertensives Statins Antiplatelet）19缺血性脑血管病的抗栓治疗内容卒中的危害和防控抗栓治疗基本方法抗血小板治疗在缺血性卒中预防和治疗中的地位20缺血性脑血管病的抗栓治疗 抗栓治疗溶栓治疗抗凝治

9、疗抗血小板治疗降纤治疗器械取栓21缺血性脑血管病的抗栓治疗第一代溶栓药 链激酶（streptokinase,SK）尿激酶（urokinase,UK）第二代溶栓药 r-tPA 单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活 剂（single chain urokinasetype plasmogen activator,scuPA）22缺血性脑血管病的抗栓治疗2013年AHA/ASA急性脑卒中早期治疗指南-溶栓1.建议给能在缺血性卒中发病3h 内给予治疗的入选患者应用静脉rtPA 治疗（0.9mg/kg，最大剂量 90mg）（I 类，证据水平A）。2.适合静脉rtPA 溶栓的患者，其治疗获益有时间依赖性，治疗应

10、尽快开始。到院-用药时间（团注给药时间）应在60 分钟内（I 类，证据水平A）。（新建议）3.建议给予适合且能在卒中后34.5 小时之间用药的患者以静脉rtPA 治疗（0.9mg/kg，最大剂量90mg）（I 类，证据水平B）。这段时间内溶栓治疗的入选标准与3 小时时间窗治疗相似，加上以下排除标准：患者年龄80 岁、口服抗凝剂且无论国际标准化比值（INR）如何、基线NIHSS 评分25、影像显示缺血损伤累及超过1/3 的大脑中动脉供血区，或既有卒中史又有糖尿病史。（对2009 年静脉rtPA 指南有修订）23缺血性脑血管病的抗栓治疗4如果患者适于静脉rtPA 治疗，应给予静脉rtPA，即使正在

11、考虑动脉溶栓（类，证据水平A）。（与以前的指南相同）5.动脉内溶栓可以用于仔细选择的患者，这些患者有大脑中动脉闭塞引起的严重卒中，病程6 h，某些方面不适于静脉rtPA 治疗（I 类，证据水平B）。动脉内溶栓的最佳剂量尚不确定，FDA 尚未批准rtPA 用于动脉溶栓。（对以前的指南有修订）6.如同静脉溶栓那样，动脉溶栓从症状出现到再灌注的时间越短，临床结局越好。应当尽量减少用药前的延误（I 类，证据水平B）。（新建议）24缺血性脑血管病的抗栓治疗抗凝治疗肝素、低分子肝素维生素K拮抗剂（华法林）阿加曲班（达贝）达比加群酯利伐沙斑（拜瑞妥）25缺血性脑血管病的抗栓治疗26缺血性脑血管病的抗栓治疗2

12、7缺血性脑血管病的抗栓治疗AF者的危险分级分级AFI/ACCPSPAF 表 现年发生率%表 现年发生率%高HTN,DM,TIA,卒中,CAD,心衰，65岁6SP160,IVD,TIA，卒中,女性75岁6中2HTN,无其他因素3低无高中度危险1无高中度危险1CHADS评分评分充血心衰充血心衰 1高血压高血压 175岁以上岁以上1糖尿病糖尿病1卒中症状或卒中症状或TIA2 N CHAD2 评分患者卒中调整年卒中发生率(95%CI)012021.9(1.2-3.0)1463172.8(2.0-3.8)2523234.0(3.1-5.1)3337255.9(4.6-7.3)4220198.5(6.3-

13、11.1)565612.5(8.2-17.5)65218.2(10.5-27.4)房颤患者卒中一级预防时，一般推荐当CHADS2评分大于或等于2分（高危）时，推荐口服华法林抗凝治疗，中危（CHADS2评分=1）时，推荐ASA或华法林，低危（CHADS2评分=0）时，推荐ASA。28缺血性脑血管病的抗栓治疗2013年AHA/ASA急性脑卒中早期治疗指南-抗凝治疗建议1.目前，阿加曲班或其他凝血酶抑制剂治疗急性缺血性卒中的有用性尚不明确（b 类，证据水平B）。这些药物应当在临床试验中使用。（新建议）2.紧急抗凝用于缺血性卒中同侧颈内动脉严重狭窄患者的有用性尚不明确（b 类，证据水平B）。（新建议）

14、3.治疗急性缺血性卒中患者，不建议将紧急抗凝用于预防早期复发性卒中、阻止神经症状恶化或改善结局（类，证据水平A）。如果进一步的数据表明极早期静脉内给予抗凝剂治疗继发于大动脉血栓形成或心源性栓塞的梗塞患者有效，这一建议还会改变。如果患者适合静脉溶栓，不应该用紧急抗凝代替静脉溶栓（类，证据水平A）。（与以前的指南相同）4.不建议将紧急抗凝用于中度到重度卒中的患者，因为它增加严重颅内出血并发症的风险（类，证据水平 A）。（与以前的指南相同）5.不建议在静脉rtPA 后24 h 内开始抗凝治疗（类，证据水平B）。（与以前的指南相同）29缺血性脑血管病的抗栓治疗心源性栓塞的抗栓治疗心源性栓塞病因抗栓药物

15、房颤能接受抗凝推荐华法林：l 目标剂量：INR:2.03.0不能接受抗凝推荐抗血小板药物：l 氯吡格雷+阿司匹林使用华法林者需经常检查使用华法林者需经常检查INR并调整华法林剂量并调整华法林剂量大多数指南建议：大多数指南建议：30缺血性脑血管病的抗栓治疗内容卒中的危害和防控抗栓治疗基本方法抗血小板治疗在缺血性卒中预防和治疗中的地位31缺血性脑血管病的抗栓治疗 抗血小板治疗 阿司匹林(环氧化酶抑制剂)氯吡格雷（ADP受体拮抗剂）双嘧达莫（磷酸二酯酶抑制剂）西洛他唑（磷酸二酯酶抑制剂）糖蛋白b/a受体拮抗剂（阿昔单抗）5-羟色胺受体选择性拮抗剂（沙格雷酯）抗血小板药物是卒中二级预防的主要药物，可使

16、TIA或非心源性缺血性卒中再发风险降低11-15%，出血是主要并发症（ASA为每年1%，双联抗血小板为2%）32缺血性脑血管病的抗栓治疗阿司匹林治疗急性缺血性卒中这两项研究奠定了阿司匹林在缺血性卒中急性期治疗中的循证医学地位1997年Lancet上发表了两项大型随机临床对照研究国际卒中试验（IST试验）和中国急性卒中试验（CAST试验）33缺血性脑血管病的抗栓治疗阿司匹林治疗急性缺血性卒中International Stroke Trial 国际卒中研究（IST）IST在36个国家的467家医院 19435例发病48小时内的缺血性卒中患者随机接受阿司匹林阿司匹林300mg/dX14天天安慰安慰

17、剂剂主要终点14天死亡、天死亡、6个个月死亡或月死亡或残残疾疾Chinese Acute Stroke Trial 中国急性卒中研究（CAST）中国413家医院,21106例发病48小时内的缺血性卒中患者随机接受阿司匹林阿司匹林160mg/dX4周周安慰安慰剂剂主要终点4周治周治疗疗期期内内死亡、出院死亡、出院时时死死亡或亡或残残疾疾International Stroke Trial Collaborative Group,Lancet 1997;349;1569-81CAST(Chinese Acute Stroke Trial)Collaborative Group,Lancet 199

18、7;349;1641-4934缺血性脑血管病的抗栓治疗脑梗死脑梗死复发率复发率 非梗死非梗死死亡死亡全因全因死亡死亡卒中或卒中或死亡死亡事件发生率（事件发生率（%）0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10阿司匹林阿司匹林对照组对照组CAST中国急性脑梗死研究：21106例起病48hrs内脑梗死患者，ASA160mg/d vs Plac.4WsIST国际脑梗死研究：36国家，413医院，19435例起病48hrs内脑梗死患者，ASA300mg/d vs Plac.14days获益获益/1000 74 5 9 P 140/90 mm Hg 1Clinical features 偏瘫 构音障碍

19、21Durations of symptoms 10-59分钟 60分钟以上12Diabetes 糖尿病139缺血性脑血管病的抗栓治疗ATC2009荟萃分析阿司匹林明显降低缺血性脑卒中发生率Lancet 2009;373:1849602009年5月30日，Lancet上发表了ATC2009荟萃分析：共入选16个二级预防试验，17000例高危患者。共统计43000人年数、3306个严重的血管事件缺血性脑卒中男性女性总计0.73（0.50-1.06）0.91（0.52-1.57）0.78（0.61-0.99）0.50 0.75 1.0 1.25 1.5951234553140176P=0.04事件

20、（发生率/年）阿司匹林组 安慰剂组每年事件发生比率阿司匹林：安慰剂阿司匹林组更佳阿司匹林组更佳 阿司匹林组更差阿司匹林组更差抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验的协作荟萃分析40缺血性脑血管病的抗栓治疗最佳剂量最佳剂量75-150 mg/d-32%阿司匹林剂量阿司匹林剂量(mg/d)血管事件风险降低比例%BMJ.2002;324:71-86P0.0001 500-1500 160-325 75-150 75 0 -5-10-15-20-25-30-35小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林 防治心脑血管防治心脑血管事件效果最佳事件效果最佳抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中

21、的随机临床试验的协作荟萃分析2002ATT荟萃分析结论荟萃分析结论41缺血性脑血管病的抗栓治疗1.CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:13291339.2.Antiplatelet Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.累积事件发生率(心肌梗死,缺血性卒中或血管性死亡)随访月数8.7%*相对风险降低相对风险降低04812160369121518212427303336 累积事件发生率(%)p=0.043氯吡格雷氯吡格雷(n=9,599)*意向治疗分析ASA(n=9,586)CAPRIE 研究:首次证明

22、预防缺血性血管事件氯吡格雷比阿司匹林更有效42缺血性脑血管病的抗栓治疗 研究卒中亚组分析氯吡格雷疗效并不优于阿司匹林CAPRIE亚组分析亚组分析脑卒中脑卒中心肌梗死心肌梗死其他血其他血管源性管源性死亡死亡总事件总事件事件年事件年发生率发生率P脑卒中脑卒中非致死非致死性性致死致死性性非致死非致死性性致死性致死性氯吡格雷氯吡格雷298173311744337.15%阿司匹林阿司匹林322163714724617.71%氯吡格雷氯吡格雷 n=5979阿司匹林阿司匹林 n=6064Lancet.1996;348:1329CAP RIE43缺血性脑血管病的抗栓治疗CAPRIE亚组研究人群危险降低/增高P

23、值卒中患者卒中患者 7.3%0.26氯吡格雷氯吡格雷(nyrs=6054*)阿司匹林阿司匹林(nyrs=5979)心梗患者心梗患者 3.7%0.66氯吡格雷氯吡格雷(nyrs=5787)阿司匹林阿司匹林(nyrs=5843)PAD患者患者 23.8%0.0028氯吡格雷氯吡格雷(nyrs=5795)阿司匹林阿司匹林(nyrs=5797)全部患者全部患者 8.7%0.042氯吡格雷氯吡格雷(nyrs=17636)阿司匹林阿司匹林(nyrs=17519)*nysr为危险患者年Lancet 1996;348:132939.44缺血性脑血管病的抗栓治疗ESRS：0-3分低危，4-6分中危，7-9分极高

24、危氯吡格雷与阿司匹林相比用于缺血事件高危患者试验,CAPRIE）评分量表36分者，年卒中复发风险为79，7分及以上者，年卒中复发风险达1145缺血性脑血管病的抗栓治疗0.2 0.5 1 2 5利于阿司匹林利于阿司匹林 利于氯吡格雷利于氯吡格雷副作用 RR(95%CI)任何出血 1.00(0.92-1.09)任何消化道出血 1.34(1.11-1.61)致命颅内出血 1.00(0.50-2.00)非消化道/非颅内大出血 0.73(0.49-1.09)消化不良 1.18(1.05-1.32)腹泻 0.75(0.65-0.87)便秘 1.39(1.18-1.65)皮疹 0.77(0.68-0.86)

25、N=19185,ASA325mg/d vs.CLO 75mg/d,1-3yrs阿司匹林325mg/d vs.氯吡格雷75mg/d阿司匹林与氯吡格雷不良反应荟萃分析The American Journal of Medicine.2006;119:624-638.47缺血性脑血管病的抗栓治疗Multicenter,randomized,placebo-controlled trial Enrollment:2000-2002 Setting:507 stroke/neurology centers in 28 countries Analysis:Intention-to-treat Mean

26、follow-up:18 months N=7,599 patients with recent stroke and 1 additional CV risk factor Aspirin plus clopidogrel(n=3,797)Clopidogrel(n=3,802)Primary outcome:First occurrence of ischemic stroke,MI,CV death,or hospitalization for acute ischemic event Lancet.2004.364(9431):331-337.48缺血性脑血管病的抗栓治疗Inclusi

27、on CriteriaIschemic stroke/TIA in prior 3 months 1 risk factors in past 3 years:Ischemic stroke MI Angina pectoris Diabetes mellitus Symptomatic PAD Exclusion CriteriaAge 40 years Severe comorbid conditions Increased risk of bleeding Scheduled for major surgery or vascular surgery Contraindications

28、for aspirin or clopidogrel Interventionsaspirin(75 mg)plus clopidogrel(75 mg)daily or clopidogrel(75 mg)plus matching placebo Lancet.2004.364(9431):331-337.49缺血性脑血管病的抗栓治疗50缺血性脑血管病的抗栓治疗Clopidogrel with Aspirin in Acute MinorStroke or Transient Ischemic Attack51缺血性脑血管病的抗栓治疗52缺血性脑血管病的抗栓治疗国际上最大规模预防再次缺血性

29、卒中的研究，35国家，695家医院N=20,332222析因设计研究对象：缺血性卒中患者75mg氯吡格雷+替米沙坦80mg200mg ER-DP+25mg ASA bid+替米沙坦80mg75mg氯吡格雷+安慰剂35国家 696分中心主要终点：复发性卒中200mg ER-DP+25mg ASA bid+安慰剂平均随访2.5年注：ASA=阿司匹林 ER-DP=缓释双嘧达莫 Clopidogrel=氯吡格雷53缺血性脑血管病的抗栓治疗时间（年）从随机开始氯吡格雷阿司匹林+双嘧达莫54缺血性脑血管病的抗栓治疗与氯吡格雷组比较，ASA+ER-DP组严重出血事件和颅内出血事件发生风险显著增高ASA+ER

30、-DP（%）Clopidogrel（%）风险比（95%CI）P值严重出血事件4.13.61.15（1.00-1.32）0.06颅内出血1.41.01.42（1.11-1.83）0.006注：主要终点事件结果显示：其中250例患者中的128例发生反复颅内出血。55缺血性脑血管病的抗栓治疗3月内有缺血性卒中或TIA，合并另一危险因素患者7599例,ASA and clopidogrel 75mg/d,or clopidogrel 75mg/d,primary endpoint event:s16.7%or15.7%;RRR 6.4%,ARR 1%primary intracranial haemo

31、rrhage:2.6%or1.3%56缺血性脑血管病的抗栓治疗CASISP57缺血性脑血管病的抗栓治疗抗栓治疗 抗血小板抗血小板治疗建议n 抗血小板药物选择应个体化，充分考虑患者的危险因素、药物的安全性和耐受性、抗血小板药物选择应个体化，充分考虑患者的危险因素、药物的安全性和耐受性、及经济因素，分层管理是其基本原则及经济因素，分层管理是其基本原则n 除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议抗血小板治疗预防卒中除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议抗血小板治疗预防卒中/TIA 再发（再发（I级级推荐推荐A级证据）级证据）l抗血小板药物以单药治疗为主，氯吡格雷（抗血小板药物以单药治疗为主，氯吡格

32、雷（75mg/d）、阿司匹林（）、阿司匹林（50-325mg/d）,阿司匹林阿司匹林25mg/+双嘧达莫双嘧达莫200mg，bid都可作为首选（都可作为首选（I级推荐级推荐A级证据）；有证据表级证据）；有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，高危患者获益更显著（明氯吡格雷优于阿司匹林，高危患者获益更显著（I级推荐级推荐A级证据）级证据）n 对于阿司匹林过敏者，氯比格雷是合适的选择（对于阿司匹林过敏者，氯比格雷是合适的选择（a推荐，推荐，C级证据）级证据）n 不推荐常规应用双重抗血小板药物（不推荐常规应用双重抗血小板药物（I级推荐级推荐A级证据）。但是对于近期有急性冠脉级证据）。但是对于近期有急性冠脉综

33、合征或近期有支架成形术的患者推荐联合应用氯吡格雷综合征或近期有支架成形术的患者推荐联合应用氯吡格雷+阿司匹林（阿司匹林（I级推荐级推荐A级证据）级证据）n阿司匹林抵抗是临床存在的基本现象，（在服用阿司匹林的卒中患者中，阿司匹林抵抗是临床存在的基本现象，（在服用阿司匹林的卒中患者中，2年内心脑血管事件复发的风险仍达年内心脑血管事件复发的风险仍达8-18%.58缺血性脑血管病的抗栓治疗缺血性卒中抗血小板药物分层选择 极高危极高危 支架或其他形术支架或其他形术 动脉动脉-动脉栓塞事件动脉栓塞事件 阿司匹林阿司匹林+氯比格雷氯比格雷高危高危 缺血性卒中或缺血性卒中或TIA，氯比格雷氯比格雷 1.动脉粥样应硬化狭窄动脉粥样应硬化狭窄 2.有重要危险因素（糖尿病、有重要危险因素（糖尿病、CHD、代谢综合症，持续吸烟、代谢综合症，持续吸烟 ）中危中危 缺血性卒中或缺血性卒中或TIA，阿司匹林或氯比格雷阿司匹林或氯比格雷低危低危 只有危险因素的高危人群只有危险因素的高危人群 阿司匹林阿司匹林59缺血性脑血管病的抗栓治疗 60缺血性脑血管病的抗栓治疗