细胞生物学之线粒体脑肌病课件1.ppt
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- 细胞生物学 线粒体 脑肌病 课件
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1、细胞生物学之线粒体脑肌病细胞生物学之线粒体脑肌病(优选)细胞生物学之线粒(优选)细胞生物学之线粒体脑肌病体脑肌病60年代,Luft等于1962年首次报道了线粒体肌病 由线粒体氧化磷酸化偶联障碍引起的肌病和非甲状腺功能亢进性高代谢状态随后,Engel在光镜下观察不整边红纤维(sRRF)1977年,Shapria首次提出了线粒体脑肌病的诊断80年代,Wallace在Leber遗传性视神经病中证实了线粒体DNA(mitochondrialDNAmtDNA)的点突变Holt在线粒体脑肌病中证实有mtDNA的减失从而使人们对线粒体病有了崭新的认识。发发展展线粒体是普遍存在于生物体细胞内进行生物氧化,从而
2、产生能量的细胞器,它通过呼吸链酶系统、氧化磷酸化酶系统、三羧酸循环酶系统,以脂肪酸、丙酮酸为底物,经呼吸链传导系统产生ATP,从而构成人体能量的主要来源 一般呈粒状或杆状,也可呈环形,哑铃形、线状、分杈状或其它形状。主要化学成分是蛋白质和脂类,其中蛋白质占 线 粒 体 干 重 的6 5 7 0%,脂 类 占2530%。线粒体由内外两层膜封闭,包括外膜、内膜、膜间隙和基质四个功能区隔。线线粒粒体体产生能量 线粒体是细胞的动力工厂,三羧酸线粒体是细胞的动力工厂,三羧酸循环和氧化磷酸化均在线粒体内进循环和氧化磷酸化均在线粒体内进行行生成自由基调节细胞凋亡线线粒粒体体DN线粒体病的临床特征是由mtDN
3、A的遗传特性决定的每一个细胞有几百甚至几千个线粒体,而每一个线粒体平均有5个mtDNA 分子mtDNAmtDNA是独立于细胞核染色体之外的是独立于细胞核染色体之外的又一个基因组又一个基因组与与的的主主要要非孟德尔的母系遗传为母系遗传,发生在生殖细胞系中的突变能通过女儿传递给子代,引起母系家族性疾病,而在发育过程中体细胞发生的突变则会引起散发性疾病和与年龄相关的氧化磷酸化()活性降低异质性与阈值效应线粒体几乎存在于人体的所有细胞中,且每个细胞中含有成百上千个线粒体,有害的突变基因常常仅影响部分,这就使细胞、组织中同时存在野生型和突变型,这种野生型和突变型同时存在的现象称为异质性。当突变数目达到某
4、一数量时,可引起某组织或器官的功能异常而出现临床症状,这就是阈值效应。阈值的高低与该组织器官对线粒体产生的的依赖程度而定。对有氧代谢依赖程度高的组织其突变的病理阈值低于依赖于无氧糖代谢的组织基因检测可见8344或8356核苷酸点突变。Pearson综合征KSS的CNS组织病理学改变(3)细胞生物学之线粒体脑肌病不全型 KSS眼外肌瘫痪或伴有其他一项。由线粒体氧化磷酸化偶联障碍引起的肌病和非甲状腺功能亢进性高代谢状态乳酸/肌酸(/)比值升高MELAS的CNS病理学临床症状被控制后,其/比值仍持续增加,脑实质乳酸呈弥漫升高。80年代,Wallace在Leber遗传性视神经病中证实了线粒体DNA(m
5、itochondrialDNAmtDNA)的点突变1040岁发病,10岁前发育正常。血液生化检查 血乳酸、丙酮酸最小运动量试验约80以上的病人表现异常,如血乳酸、丙酮酸含量升高,运动后10分钟仍不降至正常,对诊断价值较大。(优选)细胞生物学之线粒体脑肌病线粒体DNA分析 运用分子生物学方法检测线粒体DNA,可发现有缺失及点突变等,为诊断该病最可靠的依据。以出现灶状坏死性病变为特征nDNA改变引起的线粒体功能障碍半自主复制与协同作用虽有自我复制、转录和编码功能,但该过程还需要数十种编码的酶参加,如聚合酶、聚合酶与蛋白质合成酶等,因此基因的表达同时也受的制约,两者具有协同作用。线粒体编码基因排列紧
6、凑、无间隔区且部分区域存在重叠,因此,任何突变都会累及到基因组中的重要功能区域。同时,缺乏有效的修复系统及组蛋白的保护,加之位于线粒体的内膜,很容易受自由基侵害而发生突变,因此其突变频率约为的倍,此外对突变的固定也比快倍,而且体细胞新生突变会随着年龄的上升而逐渐积累。nDNA改变引起呈孟德尔遗传呈孟德尔遗传编码线粒体蛋白的基因缺陷 线粒体蛋白质转运的缺陷 基因组间交流的缺损 大多由nDNA突变造成的线粒体病(包括Leigh综合征、MNGIE、MDS)都是常染色体隐性的,意味着这类线粒体病的发生需要父母双方提供的基因拷贝都含有相同的点突变。上述mtDNA的遗传和突变特征决定了线粒体病的临床表现具
7、有以下特点:多呈母性遗传特征,但核基因突变导致的线粒体病可呈常染色体显性或常染色体隐性遗传;儿童好发,多伴有体格和智能发育迟滞;脑和骨骼肌等对能量依赖程度较高的器官容易同时受累;可合并神经肌肉以外的其他系统的症状和体征;进行性的病程,但某些症状可有不同程度的缓解甚至完全消失,与此同时又有其他新的症状出现;同一症状和体征也可有多次缓解、复发;线粒体病也可以表现为单一器官受累,如耳蜗神经、视神经、脂肪组织、骨骼肌或心肌。线粒体疾病主要分为两大类遗传性和获得性疾病,前者病因包括核DNA损害、线粒体DNA损害和基因组间的通讯障碍,后者主要由毒素、药物和衰老引起。目前的主要研究集中于线粒体DNA突变与线
8、粒体疾病临床表型的相互关系上。三三线线粒粒 许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关,如线粒体肌病和脑肌病、线粒体相关,如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病,老年性痴呆、帕金森病、眼病,老年性痴呆、帕金森病、型糖型糖尿病、心肌病及衰老等,有人统称为线尿病、心肌病及衰老等,有人统称为线粒体疾病。粒体疾病。线粒体结构、功能异常可以导致多系统损害,其中以脑和肌肉受累最为多见8090%MERRF患者mtDNA的tRNA基因的第8344位存在AG突变,小部分患者在同一基因的8 356位存在TC突变。血液生化检查 血乳酸、丙酮酸最小运动量试验约80以上的病人表现异常,如血乳酸、
9、丙酮酸含量升高,运动后10分钟仍不降至正常,对诊断价值较大。mtDNA nt8344 AG突变(与MERRF有关)KSS的CNS组织病理学改变(3)与动脉源性所致的梗塞不同,MELAS的病变范围并不按动脉供血区分布,影像学表现为皮层及皮层下的多发病灶并有肢体无力、抽搐或阵发性头痛、智能低下痴呆及乳酸血症首发症状为运动不耐受、卒中样发作、偏轻瘫、失语、皮层盲或聋。60年代,Luft等于1962年首次报道了线粒体肌病并有肢体无力、抽搐或阵发性头痛、智能低下痴呆及乳酸血症1040岁发病,10岁前发育正常。KSS的CNS组织病理学改变(1)上述mtDNA的遗传和突变特征决定了线粒体病的临床表现具有以下
10、特点:不全型 KSS眼外肌瘫痪或伴有其他一项。KSS的CNS组织病理学改变(1)一般呈粒状或杆状,也可呈环形,哑铃形、线状、分杈状或其它形状。编码线粒体蛋白的基因缺陷 mtDNA nt8344 AG突变(与MERRF有关)细胞生物学之线粒体脑肌病已发现4种点突变与大多数MELAS病例有关,其中3种分别在第3243、3250和3271位核苷酸,影响编码mtRNA基因1.神经系统惊厥、痉挛、发育迟缓、听力障碍、痴呆、40岁之前的中风症状、视觉系统损害、平衡功能障碍以及周神经病变等。2.眼眼睑下垂(上睑下垂)、眼球运动动障碍(眼外肌麻痹)、失明(视网膜炎、视神经萎缩)、白内障。3.心脏原发性心肌病(
11、心肌衰弱)、传导阻滞。多系统损害4.肝肝功能衰竭(仅在mtDNA缺失综合征患儿中常见)。5.肾范可尼综合征(尿基本代谢产物丧失)、肌红蛋白尿。6.骨骼肌肌无力、运动不能、抽筋7.消化道反酸、呕吐、慢性腹泻、肠梗阻。8.胰腺糖尿病。9.耳神经性耳聋(mtDNA 的突变有可能导致内耳毛细胞、血管纹听神经元的线粒体功能障碍而影响听觉功能)多系统损害 KearnsSayre综合征(KSS)Leigh综合征 线粒体DNA缺失综合征(mitochondrial DNA depletion syndrome,MDS)线粒体脑肌病、乳酸中毒以及卒中样发作(mitochondrial encephalomyop
12、athy,lactic acidosis and strokelike episodes,MELAS)肌阵挛性癫痫发作伴破碎红纤维(myoclonus epilepsy with ragged red fibers,MERRF)临床 线粒体神经消化道脑肌病(mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy,MNGIE)神经病、共济失调及色素性视网膜炎(neuropathy,ataxia and retinitis pigmentosa,NARP)Pearson综合征 进行性眼外肌麻痹(progressive external ophth
13、almoplegia,PEO)临床三种最线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症(MELAS)KearnsSayre综合症(KSS)肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症(MERRF)MELA母系遗传1040岁发病,10岁前发育正常。首发症状为运动不耐受、卒中样发作、偏轻瘫、失语、皮层盲或聋。并有肢体无力、抽搐或阵发性头痛、智能低下痴呆及乳酸血症MELA球钙化MRI皮层有层状异常信号的特征所见。线粒体蛋白质转运的缺陷线粒体病的临床特征是由mtDNA的遗传特性决定的KSS的CNS组织病理学改变(3)心脏原发性心肌病(心肌衰弱)、传导阻滞。细胞生物学之线粒体脑肌病血管异常可能与脑动脉血管平滑肌和内皮细胞中
14、线粒体功能异常有关,血管狭窄亦可导致脑缺血。进行性的病程,但某些症状可有不同程度的缓解甚至完全消失,与此同时又有其他新的症状出现;同一症状和体征也可有多次缓解、复发;铁质沉着有报道了苍白球及黑质中的铁质沉着,丘脑也可以发生这种改变,通常的表现是在毛细血管周和动脉壁周有颗粒状的钙铁物质沉积。80年代,Wallace在Leber遗传性视神经病中证实了线粒体DNA(mitochondrialDNAmtDNA)的点突变8090%MERRF患者mtDNA的tRNA基因的第8344位存在AG突变,小部分患者在同一基因的8 356位存在TC突变。脊髓Clarke核的神经细胞减少,而前角、后角的病变很轻微。K
15、SS的CNS组织病理学改变(3)目前的主要研究集中于线粒体DNA突变与线粒体疾病临床表型的相互关系上。临床症状被控制后,其/比值仍持续增加,脑实质乳酸呈弥漫升高。肌肉活检 冰冻切片组织化学染色,显示碎红纤维及糖、脂肪异常堆积,如碎红纤维超过4则有重要的诊断价值。病毒感染造成的颅内炎症可以以皮层损害为主,多以额叶、颞叶为主。线粒体蛋白质转运的缺陷MELAS的CNS病理学肌营养不良多见于儿童,男性为主,进行性加重的肌无力和萎缩,肌酶升高,但血或脑脊液乳酸水平不高,肌肉病理提示肌纤维坏死、变性和间质增生,大小不等,无RRF,NADH、SDH及COX染色正常。线粒体病的临床特征是由mtDNA的遗传特性
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