特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用培训课件.ppt
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1、特殊病理生理状况患者特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用抗菌药物的应用主要内容一、肝功能减退时抗菌药物的应用二、肾功能减退时抗菌药物的应用三、老年患者抗菌药物的应用四、新生儿和小儿患者抗菌药物的应用五、妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用10/11/20222特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用一、肝功能减退时抗菌药物的应用 肝脏是人体最大的腺体,其功能十分复杂。许多药物经由肝脏生物转化、解毒 和清除。肝功能损害时药物的体内过程会受到不同程度的影响。10/11/20223特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用药物在肝内的代谢 第一期是在肝脏氧化还原或水解酶的作用下药物被氧化还原或水解,所产生代谢物的生物活
2、性与母药不同,并可产生毒性。第二期是在肝脏转移酶的作用下代谢物与葡糖醛酸、醋酸、氨基酸、谷胱甘肽等形成极性增加、可溶解的代谢物,易从胆汁或尿中排泄,这些代谢产物大多数毒性较低。10/11/20224特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用肝功能减退时抗菌药物的药动学 药物在肝内代谢过程中细胞色素P450是最重要的药物代谢酶。药物代谢可属第一期,也可属第二期或二期兼有。肝脏具有相当大的代偿能力,因此只有肝功能严重受损时才会发生药动学的明显改变。10/11/20225特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用引起药动学改变的因素 肝脏自身代谢和清除能力的降低,常见于严重的急性病毒性肝炎伴肝实质明显损害时。肝硬化
3、门脉高压侧枝循环的建立,减少了药物经肝脏的代谢和解毒作用。10/11/20226特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用引起药动学改变的因素 肝病时药物与蛋白质的亲和力降低,以及肝损害时清蛋白合成的减少均使药物游离部分增加,对抗菌药物而言,即具抗菌活性的游离部分增加。肝硬化门脉高压时胃肠道粘膜瘀血、水肿、并常伴慢性炎症而增厚,可因食管、胃底静脉曲张、破裂等情况而明显影响口服药物的吸收过程。10/11/20227特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用肝脏损害部位不同对药物代谢的影响 肝脏病变累及肝小叶,则影响明显,多见于病毒性肝炎,也可见于酒精性肝炎患者。在原发性胆汁肝硬化的早期,病变主要累及门脉区,对药
4、物肝内代谢的影响不明显,直至终末期肝实质受损时才表现为肝脏代谢药物功能的减退。10/11/20228特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用 某些药物对肝药酶有诱导作用,如利福平在疗程中血药浓度可因药物肝内代谢加速而降低,但在肝功能损害者,对肝药酶的诱导作用减少,致血药浓度较正常人明显增高。10/11/20229特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用肝功能减退时应用抗菌药物的依据 目前常用的肝功能实验并不能反映肝脏对药物的代谢清除能力,因此不能作为调整给药方案的依据。肝病时抗菌药物选用及其给药方案制定的参考:肝功能减退对该类药物的药动学影响 肝病时该类药物发生毒性反应的可能性10/11/202210特殊
5、病理生理状况患者抗菌药物的应用1、由肝脏清除但仍可应用的抗菌药物 这类药物主要由肝脏清除,肝功能减退时清除明显减少,但无明显毒性反应,肝病患者仍可应用,但需谨慎,必要时减量并严密监测肝功能。属此类情况者有红霉素等大环内酯类(不包括红霉素酯化物)、林可霉素、克林酶素等。10/11/202211特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用大环内酯类抗生素的应用 除红霉素酯化物外,红霉素碱、红霉素乳酸盐等主要由肝胆系统清除,胆汁中浓度可达血药浓度的数十倍,但在功能减退患者中并无药物浓度在血中急骤升高或肝毒性的报道,因此可按原剂量或略减量谨慎使用。阿奇霉素和罗红霉素在肝硬化患者消除半衰期延长,肝功能减退者使用时
6、应严密观察,并减量应用。克拉霉素在中、重度肝功能减退者药时曲线下面积(AUC)改变不大,如同时伴肾功能损害时需调整剂量应用。10/11/202212特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用克林霉素、林可霉素的应用 克林霉素在肝病时清除半衰期明显延长,自正常的3h延长至6.4h,清除减慢,血药浓度升高,可引起血清转氨酶升高;也有在严重肝病时应用未见明显毒性反应报道,应谨慎使用,并需减量给药,必要时监测血药浓度。林可霉素应用于肝病的报道较少,但肝病时其清除减少,故也宜减量慎用。10/11/202213特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用2、由肝脏清除或代谢应避免应用的抗菌药物 这类药物主要经肝或有相当量的
7、药物经肝清除或代谢,肝功能减退时药物清除或代谢物形成减少,导致毒性反应发生,因此该类药物在肝病时应避免应用。此类药有氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺药、酮康唑、咪康唑等。10/11/202214特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用 氯霉素、红霉素酯化物的应用 氯霉素:肝功能减退时,氯霉素与葡糖醛酸的结合作用受损,使未代谢药物的血药浓度升高,可发生氯霉素对血液系统的毒性反应,如抑制红细胞生成等;也可出现黄疸和血清转氨酶反复升高。红霉素酯化物:肝病患者应用易出现黄疸、血清转氨酶升高等毒性反应。10/11/202215特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用利
8、福平、氨苄西林酯化物的应用 利福平:该药有肝毒性,并可与胆红素竞争酶的结合,导致高胆红素血症。肝病患者应用后更易发生,与异烟肼合用于肝病患者更易导致肝毒性,应避免应用。氨苄西林酯化物:肝病时酯水解后的毒性产物可在体内积聚,导致毒性发生。10/11/202216特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用异烟肼的应用 异烟肼:该药参与药物肝代谢的酶系统存在着遗传变异,正常人中存在着异烟肼快乙酰化和慢乙酰化两种情况,慢乙酰化者的消除半衰期可为快乙酰化者的 2 倍。肝功减退者应用该药后,具有肝毒性的代谢产物乙酰肼排泄减慢,尤对慢乙酰化者更为明显,可导致肝毒性。10/11/202217特殊病理生理状况患者抗菌药
9、物的应用两性霉素B、四环素类的应用 两性霉素B:该药可致肝毒性和黄疸,肝功能减退者应用更易导致肝毒性,因此严重肝病患者禁止使用该药。四环素类:四环素、土霉素可致严重肝脂肪变性,肝病时应用尤其容易导致肝损害,应避免应用。半合成四环素类尚未见肝毒性的报道。10/11/202218特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用磺胺类、酮康唑、咪康唑的应用 磺胺药:这类药物在肝内代谢,可致肝损害,并可与胆红素竞争血浆蛋白与其结合,引起高胆红素血症,肝病时避免应用。酮康唑、咪康唑:两者主要在肝内代谢灭活,严重肝病患者应避免应用,如确有指征可在监测血药浓度后谨慎应用。10/11/202219特殊病理生理状况患者抗菌药
10、物的应用3、经肝、肾两途径清除应减量应用的抗菌药物 这类药物经肝、肾两途径清除,肝功能减退时血药浓度升高,如同时有肾功能损害时则血药浓度升高得更明显。严重肝病时需减量应用。此类药物有脲基青霉素类的美洛西林、阿洛西林和哌拉西林,严重肝病时阿洛西林需减量50%。头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢噻吩等也经肝、肾排泄,尤以前两者自肝胆系统排出为多,可排除给药量的40%,在严重肝病时,尤其肝肾功能均减退时应减量应用。10/11/202220特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用4、经肾排泄不需调整剂量应用的抗菌药物 该类药物经肾排泄,肝功能减退时不需调整剂量应用。这类药物有氨基糖苷类(庆大、妥布、阿米卡星
11、等)青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古霉素、多粘菌素类等。环丙沙星和诺氟沙星在肝硬化患者中药动学参数改变不大,不需减量。10/11/202221特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用5、肝功减退时氟喹诺酮类药物的应用 主要经肝脏代谢的培氟沙星在肝硬化患者中清除半衰期明显延长,应谨慎用药并减量;氟罗沙星在肝硬化伴腹水患者需减半应用;氧氟沙星在肝硬化患者中高峰血药浓度及清除半数期略增及延长,应减量应用。由于氟喹诺酮血药浓度增高后易出现严重不良反应(如抽搐等),因此肝功能不全有指征应用该类药物时应测定药物浓度,作为剂量调整的参考。10/11/202222特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用二、肾功能减退时抗
12、菌药物的应用 肾功能减退的感染者接受抗菌药物治疗时,主要经肾排泄的抗菌药物及代谢产物可在体内积聚,以致发生毒性反应,一些肾毒性抗菌素尤易发生此种情况;因此肾功能减退时根据患者情况调整给药方案是使抗菌治疗有效而安全的重要措施。10/11/202223特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用肾功能减退时的抗菌药物的药动学 1、对消除过程的影响 2、对吸收过程的影响 3、对体内分布过程的影响 4、对药物代谢的影响10/11/202224特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用对消除过程的影响 抗菌药物在体内经肾和非肾途径清除,肾功能降低导致经肾清除药物的消除半衰期(t1/2)延长,从而使体内药物消除减慢、血药浓
13、度升高。一些毒性较大的抗菌药物,尤其毒性反应与血药浓度密切相关者,如氨基糖苷类,则必须调整药物的维持量,而首次剂量仍可按原量给予;尤其在药物半衰期延长的情况下,首剂给药以尽快达到体内有效血药浓度对治疗严重感染至关重要。10/11/202225特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用对吸收过程的影响 肾功能衰竭时药物的吸收速率以及吸收程度均可降低。口服或肌注吸收均减少,此与患者的一般情况差有关。因此肾功能衰竭伴严重感染的患者均应采用静脉注射给药。10/11/202226特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用对体内分布过程的影响 药物的分布容积(Vd)在肾功能减退时可因多种因素的影响而发生变化,如水肿、脱水
14、,又如血浆清蛋白的降低使药物与蛋白结合减少,药物游离部分增多,使分布容积增大,但最终血药浓度值一般仍较正常肾功能者略低。10/11/202227特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用对药物代谢的影响 药物经肾小管分泌或肝代谢后大多数极性升高,成为易溶的代谢物自肾排泄。肾功能减退时,此类代谢产物可在体内积聚,生物转化的结果常使药物的抗菌活性消失或降低,而毒性则可升高。10/11/202228特殊病理生理状况患者抗菌药物的应用抗菌药物易发生肾毒性的原因 肾脏血供丰富,肾组织中药物浓度高。药物由肾小管分泌或再吸收,使肾小管细胞接触的药物浓度远较其他组织、器官高。肾脏内皮细胞表面积大,易于成为抗原抗体复合
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