肝肾功能障碍患者的合理用药课件.ppt

1、第四章第四章 肝、肾功能障碍患者的合理用药肝、肾功能障碍患者的合理用药第一节第一节 肝功能障碍患者的合理用药肝功能障碍患者的合理用药肝功能障碍对药动学的影响肝功能障碍对药动学的影响肝功能障碍对药物反应性的影响肝功能障碍对药物反应性的影响肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能障碍的用药原则肝功能障碍的用药原则2肝功能障碍对药动学的影响肝功能障碍对药动学的影响fu：药物在血液中未与血浆蛋白结合的分数：药物在血液中未与血浆蛋白结合的分数Q：肝脏的血流量：肝脏的血流量ER：药物随血液流经肝脏时的抽提率：药物随血液流经肝脏时的抽提率CLint：药物的内在清除率：药物的内在清除

2、率药物药物血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率、肝血流量肝血流量、肝脏内在清除率肝脏内在清除率是影响药物肝清除率的独立因素。是影响药物肝清除率的独立因素。肝功能障碍患者影响药动学的主要病生变化包括：肝血流量减少，低蛋白血症，肝功能障碍患者影响药动学的主要病生变化包括：肝血流量减少，低蛋白血症，肝代谢能力降低。肝代谢能力降低。3急性肝炎：急性肝炎：药物血浆蛋白结合率下降；药物血浆蛋白结合率下降；药物清除基本正常或仅轻度降低。药物清除基本正常或仅轻度降低。个体间变异程度主要取决于肝细胞损害程度与速度。个体间变异程度主要取决于肝细胞损害程度与速度。对乙酰氨基酚过量中毒的患者，出现急性严重肝细胞损伤：半衰期明

3、显延长。对乙酰氨基酚过量中毒的患者，出现急性严重肝细胞损伤：半衰期明显延长。药物半衰期药物半衰期2.7 h2.7 h延长至延长至10-12 h10-12 h。4慢性肝炎与肝硬化：慢性肝炎与肝硬化：药物生物利用度增大；药物生物利用度增大；门门-腔静脉血液分流腔静脉血液分流药物血浆蛋白结合率下降；药物血浆蛋白结合率下降；肝脏药物清除率下降。肝脏药物清除率下降。肝功能障碍：使内源性结合物质如肝功能障碍：使内源性结合物质如胆红素和胆酸胆红素和胆酸增多，可竞争性将药物从血浆增多，可竞争性将药物从血浆蛋白结合位点上置换下来。蛋白结合位点上置换下来。肝硬化患者的肝组织细胞色素肝硬化患者的肝组织细胞色素P P

4、450450含量降低，胆汁分泌能力也减小。含量降低，胆汁分泌能力也减小。5羧苄西林的半衰期延长：羧苄西林的半衰期延长：肝肾功能正常时半衰期肝肾功能正常时半衰期1h1hHRSHRS时半衰期时半衰期24h24h肝肾综合征（肝肾综合征（HRSHRS）：严重肝病时发生的一种进行性功能性肾衰竭。其肾脏）：严重肝病时发生的一种进行性功能性肾衰竭。其肾脏缺乏明确的病理学改变，多发生于晚期肝硬化，也见于急性肝衰竭等肝缺乏明确的病理学改变，多发生于晚期肝硬化，也见于急性肝衰竭等肝病终末期。病终末期。药物消除严重受阻，半衰期明显延长。药物消除严重受阻，半衰期明显延长。6限制性代谢药物限制性代谢药物肝清除率与肝清除

5、率与血浆中游离型药物分数成正比血浆中游离型药物分数成正比，药物经肝代谢清除受限于，药物经肝代谢清除受限于蛋白结蛋白结合合，这种类型的药物，称为，这种类型的药物，称为-。肝提取率肝提取率ER0.3ER0.7ER0.7肝硬化患者若出现门腔静脉血液分流时，将显著增加这类药物的生物利用度。肝硬化患者若出现门腔静脉血液分流时，将显著增加这类药物的生物利用度。血浆蛋白结合率下降一般不会增加这类药物的清除和总的药物浓度，但血中血浆蛋白结合率下降一般不会增加这类药物的清除和总的药物浓度，但血中游离型药物浓度可升高，导致药效增强，因此低白蛋白血症者需调整这类药游离型药物浓度可升高，导致药效增强，因此低白蛋白血症

6、者需调整这类药的剂量。的剂量。fu*Clint远大于远大于Q,CLH=Q8肝功能障碍对药物反应性的影响肝功能障碍对药物反应性的影响对镇静药敏感性增高对镇静药敏感性增高：地西泮。：地西泮。常用剂量即可能致肝病患者出现定向障碍，甚至诱发昏迷。常用剂量即可能致肝病患者出现定向障碍，甚至诱发昏迷。对髓袢利尿药的反应性降低：对髓袢利尿药的反应性降低：肝病患者常有高醛固酮水平，螺内酯作为肝病患者的主要用药。肝病患者常有高醛固酮水平，螺内酯作为肝病患者的主要用药。对对ACEIACEI和非甾体类抗炎药和非甾体类抗炎药引起的急性肾衰竭的风险性增高。引起的急性肾衰竭的风险性增高。9肝功能损害与药物清除的关系肝功能

7、损害与药物清除的关系1.肝脏疾病严重程度的评估肝脏疾病严重程度的评估一般采用一般采用Child-Puph分级法对肝病严重度进行评估。见分级法对肝病严重度进行评估。见P77。10肝严重程度与不同肝严重程度与不同CYPCYP酶活性衰减的关系酶活性衰减的关系图图4-14-1P78肝脏疾病时，药物的清除率随肝病严重程度的加重而降低，但不同的药物代谢酶所肝脏疾病时，药物的清除率随肝病严重程度的加重而降低，但不同的药物代谢酶所对应的内在清除率降低的速度与程度并不一致。对应的内在清除率降低的速度与程度并不一致。CYP2C19CYP2C19和和CYP3A4CYP3A4的酶活性下降快而明显，的酶活性下降快而明显

8、，而而CYP2D6CYP2D6与葡萄糖醛酸转移酶与葡萄糖醛酸转移酶的活性下降较慢且程度也较小。的活性下降较慢且程度也较小。2.2.肝脏疾病严重程度与药物清除的关系肝脏疾病严重程度与药物清除的关系11肝功能障碍时的用药原则肝功能障碍时的用药原则1.尽量选择不经肝脏清除又对肝脏无毒的药物。尽量选择不经肝脏清除又对肝脏无毒的药物。2.精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物。精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物。3.避免选用需在肝脏中代谢活化的前体药物，直接选用活性母药。避免选用需在肝脏中代谢活化的前体药物，直接选用活性母药。4.结合结合Child-Puph分级及有关生化检查，评估肝

9、功能受损程度，参照药物消除分级及有关生化检查，评估肝功能受损程度，参照药物消除对肝功能的依赖度，药物本身及其代谢物的肝毒性大小等因素，平衡选择用药。对肝功能的依赖度，药物本身及其代谢物的肝毒性大小等因素，平衡选择用药。5.正确解读血药浓度监测结果（考虑血浆蛋白结合率、活性代谢物的影响）。正确解读血药浓度监测结果（考虑血浆蛋白结合率、活性代谢物的影响）。6.充分考虑肝功能障碍时机体对某些药物敏感性的变化。充分考虑肝功能障碍时机体对某些药物敏感性的变化。停药，充分的卧床休息，对肝脏的修复效果更好。停药，充分的卧床休息，对肝脏的修复效果更好。12第二节第二节 肾功能障碍患者的合理用药肾功能障碍患者的

10、合理用药肾功能障碍对药动学的影响肾功能障碍对药动学的影响肾功能障碍对药效学的影响肾功能障碍对药效学的影响肾功能障碍患者给药方案的调整肾功能障碍患者给药方案的调整13肾功能障碍对药动学的影响肾功能障碍对药动学的影响吸收吸收分布分布胃肠道功能；首过代谢；体液胃肠道功能；首过代谢；体液pH值值酸性药物血浆蛋白结合率下降酸性药物血浆蛋白结合率下降碱性药物血浆蛋白结合率正常或轻度下降碱性药物血浆蛋白结合率正常或轻度下降低蛋白血症；低蛋白血症；代谢产物堆积，竞争位点；代谢产物堆积，竞争位点；白蛋白构象变化。白蛋白构象变化。患者肾功状态患者肾功状态血药总浓度血药总浓度游离型药物浓度游离型药物浓度结合型药物浓

11、度结合型药物浓度g/mlg/mlg/mlg/ml%g/mlg/ml%肾功能不全肾功能不全5.05.00.80.816164.24.28484肾功能正常肾功能正常10.010.00.80.88 89.29.29292表表4-3 4-3 肾功能不同的癫痫患者苯妥英钠血药浓度的比较肾功能不同的癫痫患者苯妥英钠血药浓度的比较苯妥英钠的目标浓度苯妥英钠的目标浓度10-20g/ml10-20g/ml，因监测的是血药总浓度，故正常的，因监测的是血药总浓度，故正常的1/21/2或或1/31/3为肾功不全的标准值。为肾功不全的标准值。14P81肾脏疾病对药物代谢的影响肾脏疾病对药物代谢的影响代谢代谢药物举例药物

12、举例肾脏疾病时代谢速率肾脏疾病时代谢速率氧化氧化苯妥英钠苯妥英钠正常或加快正常或加快还原还原氢化可的松氢化可的松减慢减慢水解水解血浆酯酶血浆酯酶血浆肽酶血浆肽酶组织肽酶组织肽酶普鲁卡因普鲁卡因血管紧张素血管紧张素胰岛素胰岛素减慢减慢正常正常减慢减慢结合结合葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合乙酰化乙酰化甘氨酸结合甘氨酸结合O-O-甲基化甲基化硫酸结合硫酸结合氢化可的松氢化可的松普鲁卡因胺普鲁卡因胺对氨基水杨酸对氨基水杨酸甲基多巴甲基多巴对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚正常正常减慢减慢减慢减慢正常正常正常正常代谢代谢15肾功能障碍对药动学的影响肾功能障碍对药动学的影响排泄排泄药物经肾脏的净排泄量药物经肾脏的净排

13、泄量=药物的肾小球滤过量药物的肾小球滤过量+肾小管分泌量肾小管分泌量-肾小管重吸收量肾小管重吸收量药物以原形经肾脏排泄的比例；药物以原形经肾脏排泄的比例；肾功能受损的程度。肾功能受损的程度。肾功能障碍对药动学的影响：主要是排泄降低。肾功能障碍对药动学的影响：主要是排泄降低。16肾功能障碍对药效学的影响肾功能障碍对药效学的影响肾功能障碍患者对一些药物的反应性会发生变化。肾功能障碍患者对一些药物的反应性会发生变化。对对CNSCNS抑制药敏感；抑制药敏感；发生低血容量的患者对降压药高度敏感；发生低血容量的患者对降压药高度敏感；因有出血倾向，抗凝药作用增强；因有出血倾向，抗凝药作用增强；引起钠潴留的药

14、引起钠潴留的药(NSAID)可造成水肿和心衰；可造成水肿和心衰；常导致高钾，需注意螺内酯、常导致高钾，需注意螺内酯、ACEIACEI和补钾的协同和补钾的协同胆碱酯酶活性下降，对胆碱酯酶抑制剂更敏感。胆碱酯酶活性下降，对胆碱酯酶抑制剂更敏感。17肾功能障碍患者给药方案的调整肾功能障碍患者给药方案的调整P P8383剂量剂量D D不变，延长给药间隔不变，延长给药间隔 r；给药间隔给药间隔不变，减少剂量不变，减少剂量D Dr r。krkkkrr=Dr=D100kr=100k+100*CLcrk CLcr 已知已知kr未知未知18krkkkrr=Dr=D100kr=100k+100*CLcrk CLcr 已知已知kr未知未知19