肝癌靶向治疗新进展案例课件.ppt

1、肝癌靶向治疗新进展中国为中国为HCCHCC高发地区高发地区Global Cancer Statistics,2002.Global Cancer Statistics,2002.CA Cancer J Clin CA Cancer J Clin 2005;55;74-1082005;55;74-10820%50-70%50-70%70%70%70%10-20%10-20%10-20%10-20%10-20%10-20%10%10%丙肝丙肝亚洲亚洲/非洲非洲*日本除外日本除外 Llovet JM,et al.Lancet 2003;362:1907Llovet JM,et al.Lancet 2

2、003;362:19071717酒精酒精其他其他乙肝乙肝日本日本欧洲欧洲/北美北美所有地区所有地区起病隐袭、进展迅速、高发年龄起病隐袭、进展迅速、高发年龄40405050岁。岁。早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期。早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期。5 5年生存率低：年生存率低：2 21616,1992-1999,1992-19994 41.Song TJ et al.Gastroenterology.2004;127:S248-260.2.Anzola M.J Viral Hepat.2004;11:383-393.3.Fong Y et al.In:Cancer:Principles&

3、Practice of Oncology.HCCHCC患者的发病特征患者的发病特征Llovet JM,et al.Lancet 2003;362:190717靶点及靶向药物靶点及靶向药物EGFR:TKI:Erlotinib,LapatinibGefitinib Ab:CetuximabVEGF通路通路 TKI:Sorafenib Ab:BevacizumabRAF TKI:SorafenibmTOR Rapamycin，CCI-779蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 BortezomibBevacizumabErlotinib体重减轻 9 2/1 0/中位PFS/TTP（月）新生血管异常增生（如V

4、EGF途径）促进肿瘤生长及进展。至疾病进展时间延长了74抗血管生成的分子靶向治疗CancerSci.中位至疾病进展时间：2.疾病进展(PD)Abou-Alfa GK,et al.药物相关SAE（）13 9抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗Philip PA,Mahoney MR,Allmer C,et al.GEMOX，吉西他滨和奥利沙铂。Gruenwald 2007中位PFS/TTP（月）Child-Pugh A/B:27/11危险比（索拉非尼/安慰剂）：0.5个月(95%CI:18.资料来源:Trial Trove,ClinicalTrials.gov(NCI),Evaluate Pharm

5、a,IMS Knowledge Link,Espicom,IDdB3,BioPharm Insight,MedTrackHuether J Hepatol 2005.Hpfner J Hepatol 2004酪氨酸激酶抑制剂对肝细胞癌的影响：体外结果酪氨酸激酶抑制剂对肝细胞癌的影响：体外结果抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗吉非替尼吉非替尼 埃罗替尼埃罗替尼 10075502501007550250增生增生(对照的对照的%)增生增生(对照的对照的%)024孵育天数孵育天数024孵育天数孵育天数100806040200增生增生(对照的对照的%)增生增生(对照的对照的

6、%)孵育天数孵育天数(天天)01234孵育天数孵育天数(天天)100806040200012341M10M15M20M25M1M5M10M25M50MHepG2Huh-7HepG2Huh-7研究研究方案方案患患者者例例数数RR（%）中位中位PFS/TTP（月）（月）6月时的月时的PFS（%）中位生存中位生存时间时间（月）（月）Philip 2005埃罗替尼埃罗替尼3893.23213Thomas 2007埃罗替尼埃罗替尼4003.1286.3ODwyer 2006吉非替尼吉非替尼3132.8NR6.5Ramanathan 2006雷帕替尼雷帕替尼3052.3NR6.2Zhu 2007西妥昔单抗

7、西妥昔单抗3001.3639.6Gruenwald 2007西妥昔单抗西妥昔单抗3201.87NRNRLouafi 2007西妥昔单抗西妥昔单抗-GEMOX43234.5NR9.2RR：有效率；：有效率；PFS：无进展生存时间；：无进展生存时间；TTP：至肿瘤进展时间；：至肿瘤进展时间；NR，未报告；，未报告；GEMOX，吉西他滨和奥利沙铂。，吉西他滨和奥利沙铂。表皮生长因子抑制剂治疗肝细胞癌表皮生长因子抑制剂治疗肝细胞癌期临床试验总结期临床试验总结Zhu AX.Cancer.2008 Jan 15;112(2):250-9 埃罗替尼埃罗替尼:治疗肝细胞癌的治疗肝细胞癌的II 期研究期研究抗表

8、皮生长因子受体的分子靶向治疗抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗Philip PA,Mahoney MR,Allmer C,et al.J Clin Oncol.2005;23:66576663埃罗替尼埃罗替尼 (n=38)100806040200Probability(%)036912 15 18 21 24 27 30随访(月)总体生存无进展生存下游信号传导途径下游信号传导途径 血管新生血管新生释放释放VEGF VEGF受体结合及激活受体结合及激活 增殖增殖内皮细胞内皮细胞Poon R,Br J Surg.2004;91(10):1354-60西妥昔单抗-GEMOX资料来源:Trial Tro

9、ve,ClinicalTrials.2002年全球新发病例 626,162ECOG PS:0,1,2CAPEOX-B，卡培他滨、奥利沙铂、贝伐单抗耐受良好，明确临床获益疼痛（腹部）8 2/3 1/TTP：至肿瘤进展时间；Hpfner J Hepatol 2004Huether J Hepatol 2005.560 名晚期HCC患者Bortezomib生长因子异常激活(TGF-,EGFR)Ramanathan 2006呕吐 5 1/3 16 weeks)试验组（Sorafenib:安慰剂）gov(NCI),Evaluate Pharma,IMS Knowledge Link,Espicom,ID

10、dB3,BioPharm Insight,MedTrack至疾病进展时间延长了74索拉非尼中位至疾病进展时间：5.Malka D,Dromain C,Farace F,et al.肝细胞癌的靶向治疗分子基础08162432404856647280GEMOX，吉西他滨和奥利沙铂。至疾病进展时间延长了74Song TJ et al.Malka D,Dromain C,Farace F,et al.更高的基线pERK水平与 Sorafenib治疗组更佳的反应亚太亚太Oriental III 期临床试验设计方案期临床试验设计方案试验组（试验组（Sorafenib:安慰剂）安慰剂）按按(2:1)随即分组

11、随即分组222晚期肝癌患者晚期肝癌患者Child Pugh 分级分级 AECOG PS 评分评分:0,1,2索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂连续服用连续服用疗效评价终点疗效评价终点：总生存（OS）至症状进展时间（TTSP）至疾病进展时间（TTP）总体疾病控制率总体应答率总体应答持续时间生活质量安全性观察指标安全性观察指标：不良反应及严重不良反应试验室检测Adapted from Cheng A et al.Presented at ASCO Annual Meeting;May 30-June 3,2008;Chicago,IL.索拉非尼延长了亚太晚期索拉非尼延长了亚太晚期HCC患者的总生存患者的

12、总生存 中位总生存：中位总生存：6.5月月 vs 4.2月月 HR 0.68,P=0.014总生存延长了总生存延长了47%索拉非尼延长亚太晚期索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的至疾病进展时间患者的至疾病进展时间 中位至疾病进展时间：中位至疾病进展时间：2.8月月 vs 1.4月月 HR 0.57,P0.001至疾病进展时间延长了至疾病进展时间延长了74 索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好 索拉非尼I 期临床研究证实2抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)Bevacizumab西妥昔单抗-GEMOX2008 Jan 15;112(2):250-9(95%CI:11.3级蛋白尿(n=1)危险比（索拉非尼/安慰剂）:0.58(95%CI:0.Proc Am Soc Clin Oncol.TTP：至肿瘤进展时间；HCC 的分子发病机制极其复杂560 名晚期HCC患者多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf(Raf-1)和B-Raf1酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和 c-KIT索拉非尼 HCC II 期试验：结论Ramanathan 2006Gastroenterology.埃罗替尼:治疗肝细胞癌的II 期研究