糖尿病药物的基石-二甲双胍课件.ppt
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- 糖尿病药物 基石 二甲双胍 课件
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1、糖尿病药物的基石二甲双胍 王华1945二甲双胍自 1957 年问世,应用于临床已有 50 多年的历史,是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一。近年来有多种新型降糖药物上市,但二甲双胍仍是在全球使用量迅速增加的经典口服降糖药物。二甲双胍具有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据,以及良好的卫生经济学效益证据。无论对于血糖控制,还是糖尿病心血管并发症的预防,其都有明确的临床证据。因此,该药已成为全球控制糖尿病的核心药物。二甲双胍在我国已经有近 20 年的使用经验。1995 年,FDA 正式批准二甲双胍用于治疗 T2DM,2004 年欧盟正式批准二甲双胍用于治疗 10 岁以上的儿童 T2DM。国内外主
2、要糖尿病指南均建议:无论患者超重与否,除非有肾损害的证据或风险,否则均应从开始就使用二甲双胍治疗,且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍。这体现了二甲双胍在糖尿病治疗中的“基石”地位。然而,在临床工作中,仍有部分医生和患者对二甲双胍的使用(有效性、剂量、用法、安全性、疗效与体重的关系等)存在误区,如因担心胃肠道反应未能发挥二甲双胍的剂量优势;因担心其损害肝肾功能和引起乳酸酸中毒等,使一些原本可从二甲双胍治疗中获益的患者错失治疗良机。一、临床地位与使用时机1治疗 T2DM 的一线首选用药:二甲双胍具有可靠的短期和长期降糖疗效,单独使用可有效降低 T2DM 患者的 FPG、PPG,可使 HbA1c 下
3、降 12,可使中国新诊断 T2DM 患者的 HbA1c 降低 18(可能含安慰剂效应),且不受体重影响。在相似的基线 HbA1c 条件下,最佳有效剂量(2000 mgd)的降糖疗效显著强于其他口服降糖药。二甲双胍单药治疗疗效不佳的患者,联合其他口服降糖药可进一步获得明显的血糖改善(I 级)。联合胰岛素可降低血糖、改善血脂,同时减轻胰岛素引起的体重增加,减少胰岛素用量。该药具有心血管保护作用,是目前唯一被糖尿病指南推荐为有明确心血管获益证据的降糖药物。二甲双胍的长期治疗与新诊断的 T2DM 患者及已经发生了心血管疾病的 T2DM 患者的心血管疾病发生风险下降相关(I 级)。二甲双胍具有良好的安全
4、性和耐受性,低血糖的发生率低,胃肠道反应多为一过性,不导致肾脏损害,长期使用不增加高乳酸血症和乳酸酸中毒的风险。与其他降糖药物相比,具有更好的成本效益比(I 级)。如无禁忌证,二甲双胍是 T2DM 药物治疗的首选药物,且应一直保留在糖尿病治疗方案中。2超重或肥胖 T2DM 患者的首选用药:回顾性和前瞻性的临床研究 E15173 结果均显示,二甲双胍在正常体重、超重、肥胖的 T2DM 患者中的疗效相当,因此,体重不是使用二甲双胍治疗与否的决定因素(I 级)。无论对于超重患者还是体重正常的患者,国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗 T2DM 的首选用药。3对于糖尿病的预防作用:二甲双胍是第一个
5、被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。二甲双胍能有效地降低糖尿病前期人群发生 T2DM 的风险,且具有良好的耐受性和长期的有效性。但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应证。DPP 研究显示,二甲双胍干预治疗 3 年可使糖尿病的发生率降低 31,且在中年腹型肥胖的患者中干预效果最佳(I 级)。IDPP 研究显示,二甲双胍单独或与强化生活方式干预联合应用均能降低发生糖尿病的危险(级)。2012 年 IDF 全球 T2DM 指南推荐,预防糖尿病最好选择生活方式干预,对于 IFG、年龄 60 岁的肥胖人群,可给予二甲双胍干预。DPP 研究随访显示,生活方式干预组和二甲双胍治疗组与安慰剂组相比,10
6、 年内糖尿病的发生率分别降低了 34和 18(I 级)。二、作用机制1二甲双胍的降糖作用机制:二甲双胍治疗糖尿病的作用机制包括:(1)通过直接抑制肝脏的糖异生降低 FPG;(2)通过提高外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用,降低 PPG;(3)减少小肠内葡萄糖吸收;(4)通过抑制线粒体复合物 1 和线粒体氧化磷酸化,减少 ATP 合成,激活 AMPK,促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸 B 氧化,减少脂肪合成,从而减轻 IR;(5)改善 IS,提高胰岛 B 细胞对血糖的应答;(6)升高 GLP-1 水平。2二甲双胍是一种胰岛素增敏剂:Joslin 糖尿病学将二甲双胍归为增敏剂一类。IR 是
7、T2DM 的主要病理生理特征之一。机体在 IR 的代偿反应是分泌更多的胰岛素,以维持正常的糖代谢。胰岛素增敏剂通过改善 IR,增加胰岛素刺激的葡萄糖利用,减少脂肪酸氧化代谢,抑制肝糖输出。二甲双胍通过抑制肝糖原分解。降低肝糖异生,增强胰岛素与外周组织胰岛素受体的亲合力,促进葡萄糖的摄取和利用,改善组织对胰岛素的敏感性。三、剂量与临床疗效1最小、最大及最佳使用剂量:二甲双胍的降糖效果与剂量(5002000mg/d)呈正相关。500mg/d 二甲双胍可降低 HbAlc 0.6(减去安慰剂效应后,以下同),2000mg/d 可降低 HbAlc 1.2,且胃肠道反应与 1000 或 1500mg/d
8、差异无统计学意义(I 级)。UKPDS 研究中二甲双胍强化治疗剂量中位数达到 2550mg/d,缓释剂型推荐最大用量为 2000mg/d,普通片推荐成人最大剂量为 2550mg/d。二甲双胍起效的最小推荐剂量 500mg/d,成人最大推荐剂量 2550mg/d,最佳有效剂量 2000mg/d。2剂量调整原则:二甲双胍的剂量调整原则为“小剂量起始,逐渐加量”。开始时服用 500mg/d 或 1000mg/d,12 周后加量至 1000mg/d,继续 12 周加量 1 次。最佳剂量为 2000mg/d(1000 mg,2 次/d 或 2000mg/d,3 次/d)。二甲双胍可在进餐时或餐后立即服用
9、,缓释剂型 1 次/d,晚餐时或餐后立即服用。考虑药物的临床疗效及患者依从性。可采用简化的剂量方案:建议起始 500mg,2 次/d,如无明显胃肠道不良反应,2 周后可增加至 1000mg,2 次/d。可根据患者状况个体化治疗,每日总剂量 15002550mg,分 23 次服用。老年人及肝肾功能不全的患者需要调整剂量,具体调整方法详见“四”中,二甲双胍在特殊人群的使用。3剂型:目前国内外主要有单一成分的二甲双胍普通片(250mg/片,500mg/片或 850mg/片)、二甲双胍缓释片或胶囊(500mg/片或 500mg/胶囊)、二甲双胍肠溶片或胶囊(250mg/片或 250mg/胶囊)、二甲双
10、胍粉剂,以及与其他口服降糖药如磺脲类药物或 DPP-4 抑制剂 组成的复方制剂。4不同剂型的疗效区别:(1)各种剂型的主要区别在于给药后制剂中药物的溶出释放行为不同。普通片剂在胃内崩解释放;肠溶片在从胃排空到肠道后崩解释放;缓释片和缓释胶囊在胃肠道内缓慢地溶出、释放;肠溶胶囊在肠道内溶出、释放;(2)普通片剂在胃内的溶出速度较快,肠溶片和肠溶胶囊次之,缓释片再次之。因每种制剂给药后血药浓度峰值、达峰时间、表观半衰期等参数存在一定的差异,所以多剂量给药后的达稳时间也不一致;(3)缓释片胶囊和肠溶片胶囊相对于普通片剂而言,可减少给药后的胃肠道反应,提高患者的用药依从性;(4)合格的药物制剂,在相同
11、的给药剂量下,各种剂型间应具有生物等效性;(5)不同剂型的临床疗效是否一致,尚需更多的大样本临床研究证实。5单药治疗的降糖疗效:一项双盲、安慰剂对照、剂量效应研究显示,在减去安慰剂效应后,不同剂量的二甲双胍单药治疗可使 FPG 降低 1.054.33mmol/L,HbAlc 下降 0.92.0。另有研究 13 们显示,二甲双胍可使 PPG 降低 2.58 mmol/L。中国新诊断 T2DM 患者中,二甲双胍可使 HbA1c 降低 1.8(可能含安慰剂效应)(I 级)。在新诊断的经过短期胰岛素治疗后的中国 T2DM 患者中开展的随机分组、前瞻性对照研究结果显示,二甲双胍(2000mg/d)的疗效
12、与甘精胰岛素的降糖疗效相当。6联合磺脲类药物的疗效:二甲双胍可改善 IR,降低肝糖输出,磺脲类药物可促进胰岛素分泌,两类药物联合,作用机制互补,具有更全面针对 T2DM 的病理生理缺陷的特点。一项随机、双盲、平行对照研究显示,二甲双胍联合格列本脲治疗组比单用二甲双胍或单用格列本脲组能更好地控制 FPG 和 HbA1c。针对磺脲类药物血糖控制不佳的患者治疗 18 周后,格列吡嗪/二甲双胍复合制剂治疗组的血糖达标率(HbA1c7.0)为 36.3,分别是单用二甲双胍治疗组(8.9)和单用格列吡嗪治疗组(9.9)的 4.1 和 3.7 倍,同时可更好地控制 FPG(1 级)。在中国 T2DM 患者中
13、开展的一项随机、平行对照研究显示,二甲双胍联合格列喹酮治疗组的 HbA1C 降幅(1.7)显著高于二甲双胍联合阿卡波糖治疗组的 HbA1c 降幅(0.9),且两组间低血糖、体重增加差异无统计学意义。另有随机、双盲、双模拟、平行对照研究显示,在二甲双胍的基础上联合含有格列本脲的中药固定复方制剂与相同剂量的格列本脲相比,降糖效果相当,但低血糖发生的风险显著减低。7联合噻唑烷二酮类药物的疗效:对于严重 IR,二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物能更好地降低 HbA1c,显著改善胰岛功能和 IR,且有剂量依赖性趋势,但不良反应(体重增加、升高 LDL-C)高于二甲双胍单用组;罗格列酮/二甲双胍的复合制剂与单用
14、二甲双胍比较,复合制剂降低 HbAlc 和 FPG 更显著,故在 IR 严重,且排除两药的使用禁忌证时,可考虑二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物的治疗方案(I 级)。8联合格列奈类药物的疗效:格列奈类药物属于短效促胰岛素分泌剂,与二甲双胍联用具有协同作用。在新诊断的血糖水平较高(HbA1c 水平接近 11.0)的 T2DM 患者中瑞格列奈和二甲双胍联合比单用瑞格列奈能更有效降低 HbA1C,而低血糖发生率差异无统计学意义。那格列奈联用二甲双胍和格列齐特联用二甲双胍的降糖强度差异无统计学意义,但低血糖事件更少(I 级)。故在二甲双胍联合磺脲类且低血糖发生风险较高时,可考虑选用二甲双胍联合格列奈类药物。
15、另有研究显示,在二甲双胍的基础上加用米格列奈,可进一步降低 HbA-C、FPG 和 PPG,并提高达标率,而不良事件的发生率差异无统计学意义。9联合-糖苷酶抑制剂的疗效:二甲双胍与-糖苷酶抑制剂联合,可兼顾 FPG 和 PPG。超重的 T2DM 患者在二甲双胍疗效不佳时,加用阿卡波糖能更好地控制 HbA1c、FPG 和体重。一项在中国 T2DM 人群中的对照研究显示,二甲双胍和阿卡波糖联用的降糖效果劣于二甲双胍和磺脲类联用。这两种药物都有一定的胃肠道不良反应,联合应用有可能增加胃肠不适。lO联合 DPP-4 抑制剂的疗效:二甲双胍联合 DPP 一 4 抑制剂在降低 FPG、HbA1c、体重的幅
16、度均强于两药单用,但是对心血管危险因素、低血糖、胃肠道作用差异无统计学意义。二甲双胍联合 DPP-4 抑制剂的疗效与二甲双胍联合磺脲类药物的疗效相当,但体重增加和低血糖发生的风险低于二甲双胍联合磺脲类药物。由于 DPP-4 抑制剂上市时间较短,关于二甲双胍和 DPP 一 4 抑制剂的联合用药的疗效和安全性,还需要更多的研究验证。11联合 GLP-1 受体激动剂的疗效:目前中国临床应用的 GLP-1 受体激动剂主要包括利拉鲁肽和艾塞那肽。在二甲双胍治疗基础上加用 GLP-1 受体激动剂,可进一步降低 FPG、HbA1c,血糖达标率更高;改善胰岛素细胞功能;改善 IR,降低体重和 SBP,无严重低
17、血糖事件(I 级)。在我国 T2DM 人群中开展的随机分组、对照性研究显示,利拉鲁肽联合二甲双胍与格列美脲联合二甲双胍相比降糖疗效相当,体重和血压显著降低,低血糖发生风险显著减少。但患者对利拉鲁肽联合二甲双胍治疗所导致的不良反应的耐受性更差。12联合胰岛素的疗效:二甲双胍可增强肝脏和肌肉组织的珉,因此在开始胰岛素治疗的同时应该继续维持二甲双胍治疗。与胰岛素单药治疗相比,二甲双胍联合胰岛素可进一步降低 HbAlc,减少胰岛素用量,还可减少使用胰岛素之后出现的体重增加(I 级)。一项随机对照研究入组了接受胰岛素单药治疗但 HbA1c7。0的 T2DM 患者,受试者随机接受胰岛素单药(n=31)或胰
18、岛素联合二甲双胍(n=27)治疗 4 个月。结果显示,二甲双胍联合胰岛素治疗,在保证相同降糖疗效的同时,可减少胰岛素用量,从而降低低血糖的发生风险。Yki-Jarvinen 等将 96 例接受磺脲类药物治疗血糖控制不佳的 T2DM 患者,随机分为睡前胰岛素+二甲双胍+安慰剂组、睡前胰岛素+格列本脲+安慰剂组、睡前胰岛素+二甲双胍+格列本脲和睡前胰岛素+清晨胰岛素组。治疗 1 年后,睡前胰岛素+二甲双胍组体重无明显变化,而其他组的体重均有所增加,且与其他组相比,睡前胰岛素+二甲双胍组 HbA1c 降幅最大,每日胰岛素用量最少,低血糖的发生率最低。13应尽早足量使用以维持更长的达标时间:在 500
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