糖尿病的分子机制培训课件.ppt
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- 糖尿病 分子 机制 培训 课件
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1、糖尿病的分子机制 唐同学,男,唐同学,男,15岁。三个月岁。三个月前受凉感冒,之后常感觉口前受凉感冒,之后常感觉口渴、总想喝水、感觉没有力渴、总想喝水、感觉没有力气,体重减轻气,体重减轻5斤。斤。诊断:诊断:1型糖尿病,糖尿病酮型糖尿病,糖尿病酮症酸中毒。症酸中毒。2糖尿病的分子机制1 1型糖尿病型糖尿病 IDDM IDDM 是人是人类类一一种内种内分泌疾病,多分泌疾病,多数数情情况况下是由自身免疫系下是由自身免疫系统损伤统损伤了了胰岛胰岛 细细胞所致的胞所致的 当胰当胰腺中超腺中超过过了了9090的的 细细胞受胞受损损时时出出现临现临床表床表现现(空腹高血糖,糖(空腹高血糖,糖尿及尿及酮酮症
2、酸中毒)症酸中毒)3糖尿病的分子机制4糖尿病的分子机制1 1型糖尿病的分型糖尿病的分类类 免疫介免疫介导导糖尿病(糖尿病(1A1A)特特发发性糖尿病性糖尿病(1B)(1B)5糖尿病的分子机制1A1A研究中使用的动物模型研究中使用的动物模型 NODNOD小鼠(非肥胖糖尿病小鼠)小鼠(非肥胖糖尿病小鼠)BBBB大鼠(大鼠(BiobreadingBiobreading大鼠)大鼠)证实了证实了T T细胞是细胞是 细胞破坏的启动者和最终效应者细胞破坏的启动者和最终效应者6糖尿病的分子机制NODNOD小鼠小鼠NODNOD小鼠的小鼠的MHCMHC中缺乏中缺乏类类E E(与与HLA-DRHLA-DR同源)同源
3、)1A1A发病与发病与HLAHLA复合物上复合物上DQ-ADQ-A和和DQ-BDQ-B有关有关自身抗原到底是胰岛素还是谷氨酸脱羧酶自身抗原到底是胰岛素还是谷氨酸脱羧酶(GAD)?7糖尿病的分子机制自身免疫的胰腺炎自身免疫的胰腺炎白白细细胞胞:胰岛胰岛外周外周积积累除了累除了ER-MP25+ER-MP25+还还有有MOMA-1+MOMA-1+巨噬巨噬细细胞胞:BM8+:BM8+巨噬巨噬细细胞胞T T淋巴淋巴细细胞胞:CD4+CD8+:CD4+CD8+B B淋巴淋巴细细胞胞:对对T T淋巴淋巴细细胞有胞有辅辅助作用(助作用(APCAPC)直接和间接直接和间接8糖尿病的分子机制B B淋巴细胞的辅助作
4、用淋巴细胞的辅助作用NOD/JsdNOD/Jsd小鼠小鼠NOD/LtNOD/Lt小鼠小鼠9糖尿病的分子机制实验实验发病雌性发病雌性NODNOD小鼠小鼠CD4+CD4+和和CD25+CD25+的的T T细胞增多细胞增多未发病雌性未发病雌性NODNOD小鼠小鼠CD4+CD4+和和CD25+CD25+的的T T细胞未增多细胞未增多通过通过RT-PCRRT-PCR技术检测发病的技术检测发病的NODNOD小鼠的小鼠的CD4+TCD4+T细胞更偏向于分泌辅助细胞细胞更偏向于分泌辅助细胞TH1TH1的的致炎淋巴因子,其中尤其是致炎淋巴因子,其中尤其是INF-INF-。10糖尿病的分子机制自身免疫的胰腺炎自身
5、免疫的胰腺炎还还有有研研究表明究表明当当T T细细胞胞诱导发诱导发育育为为TH2TH2时时不不会会者者产产生生1A1AIL-12IL-12和和IL-18IL-18是是T T淋巴细胞向淋巴细胞向TH1TH1分化的相关细胞因子分化的相关细胞因子NOD/BornNOD/Born(环磷酰胺加速糖尿病发病的(环磷酰胺加速糖尿病发病的NODNOD小鼠)小鼠)11糖尿病的分子机制LADALADA和和1B1BLADA(成人隐匿性免疫糖尿病)(成人隐匿性免疫糖尿病)1B12糖尿病的分子机制 细胞凋亡的信号转导细胞凋亡的信号转导死亡受体介导的信号途径死亡受体介导的信号途径线粒体途径线粒体途径颗粒酶颗粒酶B途径途径
6、13糖尿病的分子机制死亡受体介导的信号途径死亡受体介导的信号途径IFN-B细胞细胞FasDISCFas受体多聚化受体多聚化诱导诱导表达表达募集募集Caspase8/10DDFADD使使Caspase8Caspase8水解活化水解活化激活效应激活效应Caspase3,6,7Caspase3,6,714糖尿病的分子机制线粒体途径线粒体途径激活效应激活效应Caspase-3,6,7Cyt-cATPApaf-1Caspase9Caspase915糖尿病的分子机制颗粒酶颗粒酶B途径途径颗颗粒酶粒酶B B存在于存在于CTLCTL细细胞和胞和NKNK细细胞中胞中T细胞活化之后会释放颗粒酶和穿孔素细胞活化之后
7、会释放颗粒酶和穿孔素激活激活Caspase3,7,8,1016糖尿病的分子机制Caspase(半胱天冬蛋白酶)(半胱天冬蛋白酶)通过剪切核内底物通过剪切核内底物(核纤层蛋白,细胞骨架蛋白等)(核纤层蛋白,细胞骨架蛋白等)使细胞凋亡使细胞凋亡17糖尿病的分子机制 II型糖尿病患者不需要依靠胰岛素,可以使用口服降糖药物来控制血糖,又称非胰岛素依赖糖尿病。所谓的2型糖尿病,是各种致病因素的作用下,经过漫长的病理过程而形成的。由于致病因子的存在,正常的血液结构平衡被破坏,血中胰岛素效力相对减弱,经过体内反馈系统的启动,首先累及胰岛,使之长期超负荷工作失去代偿能力。再继续下去,就像强迫一个带病的人干活一
8、样,最终累死。2 2型糖尿病型糖尿病18糖尿病的分子机制2型的发病机制胰岛素抵抗的机制胰岛 细细胞凋亡的胞凋亡的机制19糖尿病的分子机制胰岛素的信号的转导通路20糖尿病的分子机制胰岛素受体(INSR)胰岛素受体是一个四聚体,由两个亚基和两个亚基通过二硫键连接。两个亚基位于细胞质膜的外侧,其上有胰岛素的结合位点;两个亚基是跨膜蛋白,起信号转导作用。无胰岛素结合时,受体的酪氨酸蛋白激酶没有活性。当胰岛素与受体的亚基结合并改变了亚基的构型后,酪氨酸蛋白激酶才被激活,激活后可催化两个反应 使四聚体复合物中亚基特异位点的酪氨酸残基磷酸化,这种过程称为自我磷酸化将胰岛素受体底物(IRS)上具有重要作用的十
9、几个酪氨酸残基磷酸化,磷酸化的IRS能够结合并激活下游效应物。21糖尿病的分子机制什么是胰岛素抵抗 IR是指机体在一定量的胰岛素水平作用下,葡萄糖摄取和处理能力降低,肌细胞和脂肪细胞不能利用糖,以及肝细胞不能有效抑制糖原分解和糖异生,而向血中释放过多葡萄糖,致使血糖浓度增高。22糖尿病的分子机制(1)从胰岛素基因水平1.1胰岛素分子上的某一个氨基酸被代替,而此氨基酸对胰岛素的生物活性起关键性作用1.2胰岛素原转换为胰岛素的过程中,正常的咸基残端被裂开。B52突变(苯丙氨酸 亮氨酸)INS一级结构改变-受体受体结结合障碍合障碍。65位(精氨酸 非咸性氨基酸)蛋白酶识别点消失 INSINS加工障碍
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