生物医学研究中的动物模型2课件.pptx

1、第九章第九章 生物医学研究中的生物医学研究中的动物模型动物模型第一节第一节动物模型的意义和优越性动物模型的意义和优越性生物医学研究的进展常常依赖于使用生物医学研究的进展常常依赖于使用动物模型作为实验假说和临床假说二者的动物模型作为实验假说和临床假说二者的试验基础。人类各种疾病的发生发展是十试验基础。人类各种疾病的发生发展是十分复杂的，要深入探讨其疾病的发病机理分复杂的，要深入探讨其疾病的发病机理及疗效机理不能也不应该在病人身上进行。及疗效机理不能也不应该在病人身上进行。可以通过对动物各种疾病和生命现象的研可以通过对动物各种疾病和生命现象的研究，进而推用到人类，探索人类生命的奥究，进而推用到人类

2、，探索人类生命的奥秘。秘。人类疾病的动物模型是生物医学科学人类疾病的动物模型是生物医学科学研究中所建立的具有人类疾病模似性表现研究中所建立的具有人类疾病模似性表现的动物实验对象和材料。的动物实验对象和材料。长久以来人们发现，以人本身作为实长久以来人们发现，以人本身作为实验对象来推动医学的发展是困难的，临床验对象来推动医学的发展是困难的，临床所积累的经验不仅在时间和空间上存在着所积累的经验不仅在时间和空间上存在着局限性，许多实验在道义上和方法学上还局限性，许多实验在道义上和方法学上还受到种种限制。而动物模型的吸引力就在受到种种限制。而动物模型的吸引力就在于它克服了这些不足点，其在生物医学研于它克

3、服了这些不足点，其在生物医学研究中所起到的独特作用，正受到越来越多究中所起到的独特作用，正受到越来越多的科技工作者的重视。的科技工作者的重视。动物模型的优越性主要表现在以下几方面：动物模型的优越性主要表现在以下几方面：（一）避免了人体实验所带来的危害：（一）避免了人体实验所带来的危害：临床上对外伤、中毒、肿痛病因等研究临床上对外伤、中毒、肿痛病因等研究是有一定困难的，甚至是不可能的，如急性是有一定困难的，甚至是不可能的，如急性和慢性呼吸系统疾病研究进很难重复环境污和慢性呼吸系统疾病研究进很难重复环境污染的作用。辐射对机体的损伤也不可能在人染的作用。辐射对机体的损伤也不可能在人身上反复实验。而动

4、物可以作为人类的替难身上反复实验。而动物可以作为人类的替难者，在人为设计的实验条件下反复观察和研者，在人为设计的实验条件下反复观察和研究。究。因此，应用动物模型，除了能克服在因此，应用动物模型，除了能克服在人类研究中经常会遇到的伦理和社会限制人类研究中经常会遇到的伦理和社会限制外，还容许采用某些不能应用于人类的方外，还容许采用某些不能应用于人类的方法学途径，甚至为了研究需要可以损伤动法学途径，甚至为了研究需要可以损伤动物组织、器官或处死动物。物组织、器官或处死动物。（二）临床上平时不易见到的疾病可用动（二）临床上平时不易见到的疾病可用动物随时复制出来：物随时复制出来：临床上平时很难收集到放射病

5、、毒气临床上平时很难收集到放射病、毒气中毒、烈性传染病等病人，而实验室可以中毒、烈性传染病等病人，而实验室可以根据研究目的要求随时采用实验性诱发的根据研究目的要求随时采用实验性诱发的方法在动物身上复制出来。方法在动物身上复制出来。（三）可以克服人类某些疾病潜伏期长，（三）可以克服人类某些疾病潜伏期长，病程长和发病率低的缺点：病程长和发病率低的缺点：一般遗传性、免疫性、代谢性和内分一般遗传性、免疫性、代谢性和内分泌等疾病在临床上发病率很低，例如急性泌等疾病在临床上发病率很低，例如急性白血病的发病率较低，研究人员可以有意白血病的发病率较低，研究人员可以有意识地提高其在动物种群的中发生频率，从识地提

6、高其在动物种群的中发生频率，从而推进研究。同样的途径已成功地应用于而推进研究。同样的途径已成功地应用于其他疾病的研究，如血友病、周期性中性其他疾病的研究，如血友病、周期性中性白细胞减少症和自身免疫介导性疾病等。白细胞减少症和自身免疫介导性疾病等。临床上某些疾病潜伏期很长，很难进临床上某些疾病潜伏期很长，很难进行研究，如肿瘤、慢性气管炎、肺心病、行研究，如肿瘤、慢性气管炎、肺心病、高血压等疾病，这些疾病发生发展很缓慢，高血压等疾病，这些疾病发生发展很缓慢，有的可能要几年、十几年、甚至几十年。有的可能要几年、十几年、甚至几十年。有些致病因素需要隔代或者几代才能显示有些致病因素需要隔代或者几代才能显

7、示出来，人类的寿命期相对来说是很长的，出来，人类的寿命期相对来说是很长的，但一个科学家很难有幸进行三代以上的观但一个科学家很难有幸进行三代以上的观察，而许多动物由于生命的周期很短，在察，而许多动物由于生命的周期很短，在实验室观察几十代是容易的，如果使用微实验室观察几十代是容易的，如果使用微生物甚至可以观察几百代。生物甚至可以观察几百代。（四）可以严格控制实验条件，增强实验（四）可以严格控制实验条件，增强实验材料的可比性：材料的可比性：一般说来，临床上很多疾病是十分复一般说来，临床上很多疾病是十分复杂的，各种因素均起作用，患有心脏病的杂的，各种因素均起作用，患有心脏病的病人，可能同时又患有肺脏疾

8、病或肾脏疾病人，可能同时又患有肺脏疾病或肾脏疾病等其他疾病，即使疾病完全相同的病人，病等其他疾病，即使疾病完全相同的病人，因病人的年龄、性别、体质、遗传等各不因病人的年龄、性别、体质、遗传等各不相同，对疾病的发性发展均有影响。相同，对疾病的发性发展均有影响。采用动物来复制疾病模型，可以选择采用动物来复制疾病模型，可以选择相同品种、品系、性别、年龄、体重、活相同品种、品系、性别、年龄、体重、活动性、健康状态、甚至遗传和微生物等方动性、健康状态、甚至遗传和微生物等方面严加控制的各种等级的标准实验动物，面严加控制的各种等级的标准实验动物，用单一的病因作用复制成各种疾病。温度、用单一的病因作用复制成各

9、种疾病。温度、湿度、光照、噪音、饲料等实验条件也可湿度、光照、噪音、饲料等实验条件也可以严格控制。以严格控制。无论营养学、肿瘤学和环境卫生学等无论营养学、肿瘤学和环境卫生学等方面，同一时期内很难在人身上取得一定方面，同一时期内很难在人身上取得一定数量的定性疾病材料。动物模型不仅在群数量的定性疾病材料。动物模型不仅在群体的数量上容易得到满足，而且可以通过体的数量上容易得到满足，而且可以通过投服一定剂量的药物或移植一定数量的肿投服一定剂量的药物或移植一定数量的肿瘤等方式，限定可变性，取得条件一致的瘤等方式，限定可变性，取得条件一致的模型材料。模型材料。（五）可以简化实验操作和样品收集：（五）可以简

10、化实验操作和样品收集：动物模型作为人类疾病的动物模型作为人类疾病的“缩影缩影”，便于研究者按实验目的需要随时采取各种便于研究者按实验目的需要随时采取各种样品，甚至及时处死动物收集样本，这在样品，甚至及时处死动物收集样本，这在临床是难以办到的。实验动物向小型化的临床是难以办到的。实验动物向小型化的发展趋势更有利于实验者的日常管理和实发展趋势更有利于实验者的日常管理和实验操作。验操作。（六）有助于更全面地认识疾病的本质：（六）有助于更全面地认识疾病的本质：临床研究未免带有一定的局限性。临床研究未免带有一定的局限性。已知很多病原体除人以外也能引起多种动已知很多病原体除人以外也能引起多种动物感染，其表

11、现可能各有特点。通过对人物感染，其表现可能各有特点。通过对人畜共患病的比较研究，可以充分认识同一畜共患病的比较研究，可以充分认识同一病原体（或病因）对不同机体带来的各种病原体（或病因）对不同机体带来的各种损害。因此从某种意义上说，可以使研究损害。因此从某种意义上说，可以使研究工作升华到立体的水平来揭示某种疾病的工作升华到立体的水平来揭示某种疾病的本质，从而更有利于解释在人体上所发生本质，从而更有利于解释在人体上所发生的一切病理变化。的一切病理变化。动物疾病模型的另一个富有成效的用动物疾病模型的另一个富有成效的用途，在于能够细致地观察环境或遗传因素途，在于能够细致地观察环境或遗传因素对疾病发生发

12、展的影响，这在临床上是办对疾病发生发展的影响，这在临床上是办不到的，对于全面地认识疾病本质有重要不到的，对于全面地认识疾病本质有重要意义。意义。因此利用动物疾病模型来研究人类疾因此利用动物疾病模型来研究人类疾病，可以克服平时一些不易见到，而且不病，可以克服平时一些不易见到，而且不便于在病人身上进行实验的各种人类疾病便于在病人身上进行实验的各种人类疾病的研究。同时还可克服人类疾病发生发展的研究。同时还可克服人类疾病发生发展缓慢，潜伏期长，发病原因多样，经常伴缓慢，潜伏期长，发病原因多样，经常伴有各种其它疾病等因素的干扰，可以用单有各种其它疾病等因素的干扰，可以用单一的病因，在短时间内复制出典型的

13、动物一的病因，在短时间内复制出典型的动物疾病模型，对于研究人类各种疾病的发生、疾病模型，对于研究人类各种疾病的发生、发展规律和防治疾病疗效的机理等是极为发展规律和防治疾病疗效的机理等是极为重要的手段和工具。重要的手段和工具。第二节第二节 动物模型的分类动物模型的分类一、按产生原因分类一、按产生原因分类（一）自发性动物模型（一）自发性动物模型（Spontaneous Animal Models）是指实验动物未经任何有意识的人工是指实验动物未经任何有意识的人工处置，在自然情况下所发生的疾病。包括处置，在自然情况下所发生的疾病。包括突变系的遗传疾病和近交系的肿瘤疾病模突变系的遗传疾病和近交系的肿瘤疾

14、病模型。突变系的遗传疾病很多，可分为代谢型。突变系的遗传疾病很多，可分为代谢性疾病、分子疾病和特种蛋白质合成异常性疾病、分子疾病和特种蛋白质合成异常性疾病。性疾病。如无胸腺裸鼠、肌肉萎缩症小鼠、肥如无胸腺裸鼠、肌肉萎缩症小鼠、肥胖症小鼠、癫痫大鼠、高血压大鼠、无脾胖症小鼠、癫痫大鼠、高血压大鼠、无脾小鼠和青光眼兔等。它们为生物医学研究小鼠和青光眼兔等。它们为生物医学研究提供了许多有价值的动物模型。近交系的提供了许多有价值的动物模型。近交系的肿瘤模型随实验动物种属、品系的不同，肿瘤模型随实验动物种属、品系的不同，其肿瘤的发生类型和发病率有很大差异。其肿瘤的发生类型和发病率有很大差异。很多自发性动

15、物模型在研究人类疾病很多自发性动物模型在研究人类疾病时具有重要的价值，如自发性高血压大鼠，时具有重要的价值，如自发性高血压大鼠，中国地鼠的自发性真性糖尿病，小鼠的各中国地鼠的自发性真性糖尿病，小鼠的各种自发性肿瘤，山羊的家族性甲状腺肿等。种自发性肿瘤，山羊的家族性甲状腺肿等。利用这类动物疾病模型来研究人类疾利用这类动物疾病模型来研究人类疾病的最大优点，就是疾病的发生、发展与病的最大优点，就是疾病的发生、发展与人类相应的疾病很相似，均是在自然条件人类相应的疾病很相似，均是在自然条件下发生的疾病，其应用价值就很高，但是下发生的疾病，其应用价值就很高，但是这类模型来源较困难，不可能大量应用。这类模型

16、来源较困难，不可能大量应用。因此，近年来十分重视对自发的动物疾病因此，近年来十分重视对自发的动物疾病模型的开发，有的学者甚至对狗、猫的疾病进模型的开发，有的学者甚至对狗、猫的疾病进行大规模的普查，以发现自发性疾病的病例，行大规模的普查，以发现自发性疾病的病例，然后通过遗传育种，将这种自发性疾病模型保然后通过遗传育种，将这种自发性疾病模型保持下来，并培育成具有特定遗传性状的突变系，持下来，并培育成具有特定遗传性状的突变系，以供研究。近年来许多动物遗传病的模型就是以供研究。近年来许多动物遗传病的模型就是通过这样的方法建立的。在这方面小鼠和大鼠通过这样的方法建立的。在这方面小鼠和大鼠的各种自发性疾病

17、模型开发和应用得最多。这的各种自发性疾病模型开发和应用得最多。这类模型在遗传病、代谢病、免疫缺陷病、内分类模型在遗传病、代谢病、免疫缺陷病、内分泌疾病和肿瘤等方面的应用正日益增多。泌疾病和肿瘤等方面的应用正日益增多。（二）诱发性或实验性动物模型：（二）诱发性或实验性动物模型：实验性动物模型是指研究者通过使用实验性动物模型是指研究者通过使用物理的、化学的、生物的及复合的致病因物理的、化学的、生物的及复合的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病时身一定的损害，出现某些类似人类疾病时的功能、代谢或使动物患相应的传染病，的功能、

18、代谢或使动物患相应的传染病，又如用化学致癌剂、放射线、致癌病毒诱又如用化学致癌剂、放射线、致癌病毒诱发动物的肿瘤等。发动物的肿瘤等。诱发性疾病动物模型具有能在短时间诱发性疾病动物模型具有能在短时间内复制出大量疾病模型，并能严格控制各内复制出大量疾病模型，并能严格控制各种条件使复制出的疾病模型适合研究目的种条件使复制出的疾病模型适合研究目的需要等特点，因而为近代医学研究所常用，需要等特点，因而为近代医学研究所常用，特别是药物筛选研究工作所首选。但诱发特别是药物筛选研究工作所首选。但诱发模型和自然产生的疾病模型在某些方面毕模型和自然产生的疾病模型在某些方面毕竟存在一定差异。因此在设计诱发性动物竟存

19、在一定差异。因此在设计诱发性动物模型要尽量克服其不足，发挥其特点。模型要尽量克服其不足，发挥其特点。施新猷主编施新猷主编“医学动物实验方法医学动物实验方法”、郭鹞编郭鹞编“人类疾病的动物模型人类疾病的动物模型”，可供参，可供参考。考。另外也可在一些药理实验方法学专著另外也可在一些药理实验方法学专著中找到，特别是那些容易复制、已经成为中找到，特别是那些容易复制、已经成为定型的（或所谓经典的）模型、可供筛选定型的（或所谓经典的）模型、可供筛选药物之用的动物模型，这类书中均有介绍。药物之用的动物模型，这类书中均有介绍。疾病动物模型的复制方法还可在美国医疾病动物模型的复制方法还可在美国医学索引（学索引

20、（Index MedicusIndex Medicus）中的）中的“动物疾动物疾病模型病模型”（Disease Model,AnimalDisease Model,Animal）主题）主题之下找到。之下找到。必须指出，以上两种动物模型各有其必须指出，以上两种动物模型各有其优缺点。事实上很多疾病可用不同方式获优缺点。事实上很多疾病可用不同方式获得。例如已知有不少自发性肿瘤模型，也得。例如已知有不少自发性肿瘤模型，也可用各种致癌剂诱发产生肿瘤模型。值得可用各种致癌剂诱发产生肿瘤模型。值得注意的是它们在发病机理和疾病内在特征注意的是它们在发病机理和疾病内在特征方面存在着各自的特点。方面存在着各自的特

21、点。（三）抗疾病型动物模型：（三）抗疾病型动物模型：是指特定的疾病不会在某种动物身上是指特定的疾病不会在某种动物身上发生，从而可以用来探讨为何这种动物对发生，从而可以用来探讨为何这种动物对该疾病有天然的抵抗力。如哺乳动物均易该疾病有天然的抵抗力。如哺乳动物均易感染血吸虫病，而居于洞庭湖流域的东方感染血吸虫病，而居于洞庭湖流域的东方田鼠却不能复制血吸虫病，可用来研究血田鼠却不能复制血吸虫病，可用来研究血吸虫病的发病机理和抗病机理研究。吸虫病的发病机理和抗病机理研究。（四）生物医学动物模型：（四）生物医学动物模型：是指利用健康动物生物学特征来提供是指利用健康动物生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾

22、病模型。如沙鼠缺人类疾病相似表现的疾病模型。如沙鼠缺乏完整的基底动脉环，左右大脑供血相对乏完整的基底动脉环，左右大脑供血相对独立，是研究中风的理想动物模型；鹿的独立，是研究中风的理想动物模型；鹿的正常红细胞是镰刀形的，多年来，被供作正常红细胞是镰刀形的，多年来，被供作镰刀形红细胞贫血的研究。镰刀形红细胞贫血的研究。但这类动物模型与人类疾病存在着一但这类动物模型与人类疾病存在着一定的差异，研究人员应加以分析比较。定的差异，研究人员应加以分析比较。二、按系统范围分类二、按系统范围分类（一）疾病的基本病理过程动物模型（一）疾病的基本病理过程动物模型这类动物疾病模型是指各种疾病共同这类动物疾病模型是指

23、各种疾病共同性的一些病理变化过程的模型。致病因素性的一些病理变化过程的模型。致病因素在一定条件下作用于动物，使动物组织、在一定条件下作用于动物，使动物组织、器官或全身造成一定病理损伤，出现各种器官或全身造成一定病理损伤，出现各种功能、代谢和形成结构的变化，其中有些功能、代谢和形成结构的变化，其中有些变化是各种疾病都可能发生的，不是各种变化是各种疾病都可能发生的，不是各种疾病所特有的一些变化，如发热、缺氧、疾病所特有的一些变化，如发热、缺氧、水肿、炎症、休克、弥漫性血管内凝血、水肿、炎症、休克、弥漫性血管内凝血、电解质紊乱、酸硷平衡障碍等，我们称之电解质紊乱、酸硷平衡障碍等，我们称之为疾病的基本

24、病理过程。为疾病的基本病理过程。（二）各系统疾病动物模型（二）各系统疾病动物模型是指与人类各系统疾病相应的动物型。是指与人类各系统疾病相应的动物型。如心血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、如心血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、内分泌、神经、运动等系统疾病模型，还包内分泌、神经、运动等系统疾病模型，还包括各种传染病、寄生虫病、地方病、维生素括各种传染病、寄生虫病、地方病、维生素缺乏病、物理损伤性疾病、职业病和化学中缺乏病、物理损伤性疾病、职业病和化学中毒性疾病的动物模型。毒性疾病的动物模型。三、按模型种类分类三、按模型种类分类疾病模型的种类包括整体动物、离体疾病模型的种类包括整体动物、离体器官

25、和组织、细胞株等。疾病的动物模型器官和组织、细胞株等。疾病的动物模型是常用的疾病模型之一，也是研究人类疾是常用的疾病模型之一，也是研究人类疾病的常用手段。病的常用手段。四、按中医药体系分类：四、按中医药体系分类：根据中医证的分类，动物模型可分为根据中医证的分类，动物模型可分为阴虚、阳虚动物模型、气虚动物模型、血阴虚、阳虚动物模型、气虚动物模型、血虚动物模型、脾虚和肾虚动物模型，厥脱虚动物模型、脾虚和肾虚动物模型，厥脱证动物模型等。证动物模型等。按中医理论分类：人类疾病的动物模按中医理论分类：人类疾病的动物模型包括解表药、清热药、泻下药、祛风湿型包括解表药、清热药、泻下药、祛风湿药、利水渗湿、温

26、里药、止血药、止咳药、药、利水渗湿、温里药、止血药、止咳药、化痰药、平喘药、安神药、平肝息风药、化痰药、平喘药、安神药、平肝息风药、补益药、理气药、活血化淤药等动物模型。补益药、理气药、活血化淤药等动物模型。第三节第三节动物模型的设计原则动物模型的设计原则和注意事项和注意事项一、设计原则一、设计原则生物医学科研专业设计中常要考虑如生物医学科研专业设计中常要考虑如何建立动物模型的问题，因为很多阐明疾何建立动物模型的问题，因为很多阐明疾病及疗效机制的实验不可能或不应该在病病及疗效机制的实验不可能或不应该在病人身上进行。常要依赖于复制动物模型，人身上进行。常要依赖于复制动物模型，但一定要进行周密设计

27、，设计时要遵循下但一定要进行周密设计，设计时要遵循下列一些原则。列一些原则。（一）相似性（一）相似性在动物身上复制人类疾病模型。目的在动物身上复制人类疾病模型。目的在于从中找出可以推广（外推）应用于病在于从中找出可以推广（外推）应用于病人的有关规律。外推法（人的有关规律。外推法（ExtrapolationExtrapolation）要冒风险，因为动物与人到底不是一种生要冒风险，因为动物与人到底不是一种生物。例如在动物身上无效的药物不等于临物。例如在动物身上无效的药物不等于临床无效，反之也然。因此，设计动物疾病床无效，反之也然。因此，设计动物疾病模型的一个重要原则是，所复制的模型应模型的一个重要

28、原则是，所复制的模型应尽可能近似于人类疾病的情况。尽可能近似于人类疾病的情况。能够找到与人类疾病相同的动物自发能够找到与人类疾病相同的动物自发性疾病当然最好。例如：性疾病当然最好。例如：大白鼠原发性高血压就是研究人类原大白鼠原发性高血压就是研究人类原发性高血压的理想模型；发性高血压的理想模型；老母猪自发性冠状动脉粥样硬化是研老母猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病的理想模型；究人类冠心病的理想模型；自发性狗类风湿性关节炎与人类幼年自发性狗类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎十分相似，也是一种理型类风湿性关节炎十分相似，也是一种理想模型，等等。想模型，等等。与人类完全相同的动物自发性疾病

29、模型与人类完全相同的动物自发性疾病模型毕竟不可多得，往往需要人工加以复制。为毕竟不可多得，往往需要人工加以复制。为了尽量做到与人类疾病相似，首先要注意动了尽量做到与人类疾病相似，首先要注意动物的选择。例如，小鸡最适宜做高脂血症的物的选择。例如，小鸡最适宜做高脂血症的模型，因它它的血浆甘油三酯、胆固醇以及模型，因它它的血浆甘油三酯、胆固醇以及游离脂肪酸水平与人十分相似，低密度和极游离脂肪酸水平与人十分相似，低密度和极低密度脂蛋白的脂质构成也与人相似。其次，低密度脂蛋白的脂质构成也与人相似。其次，为了尽可能做到模型与人类相似，还要在实为了尽可能做到模型与人类相似，还要在实践中对方法不断加以改进。践

30、中对方法不断加以改进。例如结扎兔阑尾血管，固然可能使阑例如结扎兔阑尾血管，固然可能使阑尾坏死穿孔并导致腹膜炎，但这与人类急尾坏死穿孔并导致腹膜炎，但这与人类急性梗阻性阑尾炎合并穿孔和腹膜炎不一样，性梗阻性阑尾炎合并穿孔和腹膜炎不一样，如果给兔结扎阑尾基部而保留原来的血液如果给兔结扎阑尾基部而保留原来的血液供应，由此而引起的阑尾穿孔及腹膜炎就供应，由此而引起的阑尾穿孔及腹膜炎就与人的情况相似，因而是一种比较理想的与人的情况相似，因而是一种比较理想的方法。方法。如果动物型与临床情况不相似，在动如果动物型与临床情况不相似，在动物身上有效的治疗方案就不一定能用于临物身上有效的治疗方案就不一定能用于临床

31、，反之也然。床，反之也然。例如，动物内毒性性休克（单纯给动例如，动物内毒性性休克（单纯给动物静脉输入细菌及其毒素所致的休克）与物静脉输入细菌及其毒素所致的休克）与临床感染性（脓毒性）休克就不完全一样，临床感染性（脓毒性）休克就不完全一样，因此对动物内毒素性休克有效的疗法长期因此对动物内毒素性休克有效的疗法长期以来不能被临床医生所采用。现在有人改以来不能被临床医生所采用。现在有人改向结扎胆囊动脉和胆管的动物胆囊中注入向结扎胆囊动脉和胆管的动物胆囊中注入细菌，复制人类感染性休克的模型，认为细菌，复制人类感染性休克的模型，认为这样动物既有感染又有内毒素中毒，就与这样动物既有感染又有内毒素中毒，就与临

32、床感染性休克相似。临床感染性休克相似。为了判定所复制的模型是否与人相似，为了判定所复制的模型是否与人相似，需要进行一系列的检查。例如有人检查了动需要进行一系列的检查。例如有人检查了动脉压、脉率、静脉压、呼吸频率、动脉血脉压、脉率、静脉压、呼吸频率、动脉血pHpH、动脉氧分压和二氧化碳分压、静脉血乳酸盐动脉氧分压和二氧化碳分压、静脉血乳酸盐浓度以及血容量等指标，发现一次定量放血浓度以及血容量等指标，发现一次定量放血法造成的休克模型与临床出血性休克十分相法造成的休克模型与临床出血性休克十分相似，因此认为些法复制的模型是一种较理想似，因此认为些法复制的模型是一种较理想的模型。的模型。（二）重复性（二

33、）重复性理想的动物模型应该是可重复的，甚理想的动物模型应该是可重复的，甚至是可以标准化的。例如用一次定量放血至是可以标准化的。例如用一次定量放血法可百分之百造成出血性休克，百分之百法可百分之百造成出血性休克，百分之百死亡，这就符合可重复性和达到了标准化死亡，这就符合可重复性和达到了标准化要求。又如用狗做心肌梗死模型照理很合要求。又如用狗做心肌梗死模型照理很合适，因为它的冠状动脉循环与人相似，而适，因为它的冠状动脉循环与人相似，而且在实验动物中它最适宜做暴露心脏的剖且在实验动物中它最适宜做暴露心脏的剖胸手术，胸手术，但狗结扎冠状动脉的后果差异太大，但狗结扎冠状动脉的后果差异太大，不同狗同一动脉同

34、一部位的结扎，其后果不同狗同一动脉同一部位的结扎，其后果很不一致，无法预测，无法标准化。相反，很不一致，无法预测，无法标准化。相反，大小白鼠、地鼠和豚鼠结扎冠脉的后果就大小白鼠、地鼠和豚鼠结扎冠脉的后果就比较稳定一致，可以预测，因而可以标准比较稳定一致，可以预测，因而可以标准化。化。为了增强动物模型复制时的重复性，为了增强动物模型复制时的重复性，必须在动物品种、品系、年龄、性别、体必须在动物品种、品系、年龄、性别、体重、健康情况、饲养管理；实验及环境条重、健康情况、饲养管理；实验及环境条件，季节、昼夜节律、应激、室温、湿度、件，季节、昼夜节律、应激、室温、湿度、气压、消毒灭菌；实验方法步骤；药

35、品生气压、消毒灭菌；实验方法步骤；药品生产厂家、批号、纯度规格、给药剂型、剂产厂家、批号、纯度规格、给药剂型、剂量、途径、方法；麻醉、镇静、镇痛等用量、途径、方法；麻醉、镇静、镇痛等用药情况；仪器型号、灵敏度、精确度；实药情况；仪器型号、灵敏度、精确度；实验者操作技术熟练程度等等方面保持一致，验者操作技术熟练程度等等方面保持一致，因为一致性是重现性的可靠保证。因为一致性是重现性的可靠保证。（三）可靠性（三）可靠性复制的动物模型来应该力求可靠地反复制的动物模型来应该力求可靠地反映人类疾病，即可特异地、可靠地反映某映人类疾病，即可特异地、可靠地反映某种疾病或某种机能、代谢、结构变化，应种疾病或某种

36、机能、代谢、结构变化，应具备该种疾病的主要症状和体征，经化验具备该种疾病的主要症状和体征，经化验或或X X光照片、心电图、病理切片等证实。若光照片、心电图、病理切片等证实。若易自发地出现某些相应病变的动物，就不易自发地出现某些相应病变的动物，就不应加以选用，易产生与复制疾病相混淆的应加以选用，易产生与复制疾病相混淆的疾病者也不宜选用。疾病者也不宜选用。例如铅中毒可用大白鼠做模型，但有例如铅中毒可用大白鼠做模型，但有缺点，因为它本身容易患动物地方性肺炎缺点，因为它本身容易患动物地方性肺炎及进行性肾病，后者容易铅中毒所致的肾及进行性肾病，后者容易铅中毒所致的肾病相混淆，不易确定该肾病是铅中毒所致病

37、相混淆，不易确定该肾病是铅中毒所致还是它本身的疾病所致。用蒙古沙土鼠就还是它本身的疾病所致。用蒙古沙土鼠就比较容易确定，因为一般只有铅中毒才会比较容易确定，因为一般只有铅中毒才会使它出现相应的肾病变。使它出现相应的肾病变。（四）适用性和可控性（四）适用性和可控性供医学实验研究用的动物模型，在复供医学实验研究用的动物模型，在复制时，应尽量考虑到今后临床应用和便于制时，应尽量考虑到今后临床应用和便于控制其疾病的发展，以利于研究的开展。控制其疾病的发展，以利于研究的开展。如雌激素能终止大鼠和小鼠的早期妊娠，如雌激素能终止大鼠和小鼠的早期妊娠，但不能终止人的妊娠。因此，选用雌激素但不能终止人的妊娠。因

38、此，选用雌激素复制大鼠和小鼠终止早期妊娠的模型是不复制大鼠和小鼠终止早期妊娠的模型是不适用的，因为在大鼠和小鼠筛选带有雌激适用的，因为在大鼠和小鼠筛选带有雌激素活性的药物时，常常会发现这些药物能素活性的药物时，常常会发现这些药物能终止妊娠，似乎可能是有效的避孕药，但终止妊娠，似乎可能是有效的避孕药，但一旦用于人则并不成功。一旦用于人则并不成功。所以，如果知道一个化合物具有雌激所以，如果知道一个化合物具有雌激素活性，用这个化合物在大鼠或小鼠观察素活性，用这个化合物在大鼠或小鼠观察终止妊娠的作用是没有意义的。又如选用终止妊娠的作用是没有意义的。又如选用大小鼠作实验性腹膜炎就不适用，因为它大小鼠作实

39、验性腹膜炎就不适用，因为它们对革兰氏阴性细菌具有较高的抵抗力，们对革兰氏阴性细菌具有较高的抵抗力，很不容易造成腹膜炎。很不容易造成腹膜炎。有的动物对某致病因子特别敏感，极有的动物对某致病因子特别敏感，极易死亡，也不适用。如狗腹腔注射粪便滤易死亡，也不适用。如狗腹腔注射粪便滤液引起腹膜炎很快死亡（液引起腹膜炎很快死亡（80%2480%24小时内死小时内死亡），来不及做实验治疗观察，而且粪便亡），来不及做实验治疗观察，而且粪便剂量及细菌菌株不好控制，因此不能准确剂量及细菌菌株不好控制，因此不能准确重复实验结果。重复实验结果。（五）易行性和经济性（五）易行性和经济性在复制动物模型时，所采用的方法应在

40、复制动物模型时，所采用的方法应尽量做到容易执行和合乎经济原则。灵长尽量做到容易执行和合乎经济原则。灵长类动物与人最近似，复制的疾病模型相似类动物与人最近似，复制的疾病模型相似性好，但稀少昂贵，即使猕猴也不可多得，性好，但稀少昂贵，即使猕猴也不可多得，更不用说猩猩、长臂猿。幸好很多小动物更不用说猩猩、长臂猿。幸好很多小动物如大小鼠、地鼠、豚鼠等也可以复制出十如大小鼠、地鼠、豚鼠等也可以复制出十分近似的人类疾病模型。分近似的人类疾病模型。它们容易作到遗传背景明确，体内微它们容易作到遗传背景明确，体内微生物可加控制、模型性状显著且稳定，年生物可加控制、模型性状显著且稳定，年龄、性别、体重等可任意选择

41、，而且价廉龄、性别、体重等可任意选择，而且价廉易得、便于饲养管理，因此可尽量采用。易得、便于饲养管理，因此可尽量采用。除非不得已或一些特殊疾病（如痢疾、脊除非不得已或一些特殊疾病（如痢疾、脊髓灰白质炎等）研究需要外，尽量不用灵髓灰白质炎等）研究需要外，尽量不用灵长类动物。除了在动物选择上要考虑易行长类动物。除了在动物选择上要考虑易行性和经济性原则外，而且在模型复制的方性和经济性原则外，而且在模型复制的方法上、指标的观察上也都要注意这一原则。法上、指标的观察上也都要注意这一原则。二、注意事项二、注意事项研究者的设计动物模型时除了要了解研究者的设计动物模型时除了要了解掌握上述一些原则外，还要注意下

42、列一些掌握上述一些原则外，还要注意下列一些问题：问题：（一）注意模型要尽可能再现所要求的人（一）注意模型要尽可能再现所要求的人类疾病类疾病:复制模型时必须强调从研究目的出发，复制模型时必须强调从研究目的出发，熟悉诱发条件、宿主特征、疾病表现和发熟悉诱发条件、宿主特征、疾病表现和发病机理，即充分了解所需动物模型的全部病机理，即充分了解所需动物模型的全部信息，分析是否能得到预期的结果。信息，分析是否能得到预期的结果。例如诱发动脉粥样硬化时，草食类动例如诱发动脉粥样硬化时，草食类动物兔需要的胆固醇剂量比人高得多，而且物兔需要的胆固醇剂量比人高得多，而且病变部位并不出现在主动脉弓。病理表现病变部位并不

43、出现在主动脉弓。病理表现为纤维组织和平滑肌增生为主，可有大量为纤维组织和平滑肌增生为主，可有大量泡沫样细胞形成斑块，这与人类的情况差泡沫样细胞形成斑块，这与人类的情况差距较大。距较大。要避免选用与人类对应器官相似性很要避免选用与人类对应器官相似性很小的动物疾病作为模型材料。为了增加所小的动物疾病作为模型材料。为了增加所复制动物疾病模型与人类疾病的相似性，复制动物疾病模型与人类疾病的相似性，应尽量选用各种敏感动物与人类疾病相应应尽量选用各种敏感动物与人类疾病相应的动物模型，可参考表。的动物模型，可参考表。动物模型动物模型 动物种类动物种类相应人类的疾病相应人类的疾病阿留申（阿留申（Aleutia

44、n）病）病 水貂类水貂类 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 淀粉样变性淀粉样变性 北京鸭北京鸭淀粉样变性淀粉样变性 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 松鼠、猴、鸽、狒狒松鼠、猴、鸽、狒狒 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 黑猩猩黑猩猩 Aoudad 房中隔缺陷房中隔缺陷黑猩猩黑猩猩房间隔缺损房间隔缺损 自家免疫性疾病自家免疫性疾病新西兰黑色小鼠新西兰黑色小鼠 散播性红斑狼疮散播性红斑狼疮 Sjogren氏综合征氏综合征 Waldenstrom氏巨球蛋白症氏巨球蛋白症脱发症脱发症/雄鼠模型雄鼠模型猕猴肢末猕猴肢末脱发症脱发症/男性男性心血管疾病心血管疾病土拔鼠土拔鼠心血管疾病心血管疾病白内障白内障海豹、海狮子、沙鼠海豹

45、、海狮子、沙鼠 白内障白内障 小脑发育不全小脑发育不全 雪貂雪貂小脑发育不全小脑发育不全脑血管疾病脑血管疾病土拔鼠土拔鼠脑血管疾病脑血管疾病各种敏感动物与人类相似的疾病模型各种敏感动物与人类相似的疾病模型Chastek氏麻痹症氏麻痹症 水貂水貂 维生素维生素B1缺乏病缺乏病（一种维生素（一种维生素B1缺乏症）缺乏症）染色体畸变染色体畸变蛙蛙 染色体畸变染色体畸变 先天性红细胞血卟啉症先天性红细胞血卟啉症狐、松鼠狐、松鼠 先天性红细胞血卟啉症先天性红细胞血卟啉症多尿症多尿症黑色类人猿黑色类人猿 多尿症多尿症糖尿病糖尿病中国地鼠、沙鼠中国地鼠、沙鼠 糖尿病糖尿病 二糖（乳糖）利用差二糖（乳糖）利用

46、差海狮子海狮子 二糖利用差二糖利用差眼病眼病非洲绿猴、狒、狒、海貂、非洲绿猴、狒、狒、海貂、海狮海狮动脉瘤动脉瘤 分叶动脉瘤分叶动脉瘤火鸡火鸡暴死暴死Diving反应反应海貂、海狮海貂、海狮 Ehlers-Danlos氏征氏征Ehlers-Danlos氏症氏症水貂水貂候群候群 候群（原始胶原缺乏）候群（原始胶原缺乏）椭园红细胞病椭园红细胞病椭园红细胞病椭园红细胞病红褐色美洲驼红褐色美洲驼 脑病、类羊搔痒病脑病、类羊搔痒病 水貂水貂 Kurn Crentzfeidt-Jakob自发性高血压自发性高血压 黑猩猩黑猩猩综合征综合征 家族性贫血家族性贫血Basenje 遗传性球形红细胞症遗传性球形红细

47、胞症有规律地形成兄弟双胞胎有规律地形成兄弟双胞胎 狨猴狨猴 双胞胎双胞胎 真菌感染真菌感染蝙蝠蝙蝠 真菌感染真菌感染 胃肠道寄生虫和治疗胃肠道寄生虫和治疗白鲢、猴、白鲢、猴、Leaf 寄生虫病寄生虫病悉生动物研究悉生动物研究兔、猪、大鼠、炎鸡兔、猪、大鼠、炎鸡 鸡、羔羊、猫、狗、猴鸡、羔羊、猫、狗、猴 疾病的发病机理疾病的发病机理Grand-mal癫痫发作癫痫发作 Gerbil 癫痫癫痫内芽肿病内芽肿病Boxer 溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎结肠炎结肠炎 狗狗 肠炎肠炎 中暑中暑 Coypu中暑中暑 肝炎肝炎 黑猩猩黑猩猩 病毒性肝炎病毒性肝炎病毒性肝炎病毒性肝炎火鸡、北京鸭火鸡、北京鸭病毒性肝炎

48、病毒性肝炎肝癌肝癌 虹鳟、真鳟虹鳟、真鳟 肝癌肝癌遗传性耳聋遗传性耳聋 水貂水貂耳聋耳聋遗传性脑白质营养不良遗传性脑白质营养不良水貂水貂家族异染性的脑白质家族异染性的脑白质 营养不良营养不良遗传性脑白质黑变病遗传性脑白质黑变病 水貂水貂Chediak-Higashi综合征综合征遗传性肌萎缩遗传性肌萎缩北京鸭、火鸡北京鸭、火鸡肌萎缩肌萎缩遗传性球形红细胞症遗传性球形红细胞症鹿、小鼠鹿、小鼠 球形红细胞症球形红细胞症 两性畸形两性畸形 水貂水貂 两性畸形两性畸形疱疹疱疹 火鸡火鸡疱疹感染疱疹感染疱疹诱发性淋巴瘤疱疹诱发性淋巴瘤火鸡火鸡 淋巴瘤淋巴瘤脑积水脑积水 水貂水貂 脑积水脑积水 多骨质骨肥厚

49、多骨质骨肥厚乌龟，长尾小鹦鹉乌龟，长尾小鹦鹉多骨性骨肥厚多骨性骨肥厚 非溶血性高胆红素血症非溶血性高胆红素血症 Gunn大鼠大鼠Crgler-Najjar综合征综合征 炎症炎症 悉生动物悉生动物 炎症炎症流行性感冒流行性感冒雪貂雪貂 流感流感实验性家族遗传性实验性家族遗传性黑猩猩黑猩猩家族遗传性中枢神经家族遗传性中枢神经中枢神经系统变性病中枢神经系统变性病 系统变性病系统变性病脂肪血症脂肪血症 蒙古沙土鼠蒙古沙土鼠脂肪血症脂肪血症巨噬细胞巨噬细胞“泡沫状泡沫状”脂沉脂沉积症积症乌龟、长尾小鹦鹉乌龟、长尾小鹦鹉脂肪贮藏性疾病脂肪贮藏性疾病李司忒氏菌病李司忒氏菌病Lemming 李司忒氏菌病李司忒

50、氏菌病淋巴瘤淋巴瘤 沙土鼠沙土鼠 淋巴瘤淋巴瘤淋巴肉瘤淋巴肉瘤蟾蜍、蝾螈、蟾蜍、蝾螈、Boxer狗狗 Hodgkin氏病氏病 吸收障碍综合征（灰色便）吸收障碍综合征（灰色便）水貂水貂吸收障碍吸收障碍疟疾疟疾北京金丝雀北京金丝雀 疟疾疟疾 母亲和胎儿血循环母亲和胎儿血循环 矮山羊矮山羊 母亲和胎儿血循环母亲和胎儿血循环 接触传染性软疣接触传染性软疣黑猩猩黑猩猩 接触传染性软疣接触传染性软疣增生物鉴别增生物鉴别 犰狳（九条纹）、真鳟犰狳（九条纹）、真鳟 杂核单卵性变胎杂核单卵性变胎肌营养不良肌营养不良 火鸡、小鸭火鸡、小鸭 肌营养不良肌营养不良 肿瘤病肿瘤病土拔鼠、小鼠土拔鼠、小鼠肿瘤肿瘤 Mul