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1、 核医学与分子影像 PPT文章主标题位置 核医学与分子影像 P P T 文章主标题位置 分子影像概论分子影像概论 分子影像概论 Anatomy Density X-ray CT Contrast Angiography kinetics Gamma Gamera Function Perfusion Metablism Echocardiography SPECT MRI PET Receptor function MRI spectroscopy Micro-MRI Gene expression Molecule-anatomy fusion imaging Micro-PET Optic

2、al imaging PET-CT 医学影像发展 Biology A n a t o my D e n s i t y X-r a y C T C o n t r分子影像为观察机体某一特定病变部位的生化过程变化提供了一个窗口 Disease P53 gene 基因表达基因表达 受体变化受体变化 生理生理 生化改变生化改变?受体变化 功能代谢异常功能代谢异常 CT，MR 解剖结构异常解剖结构异常 PET/CT MR 临床症状体征 分子影像为观察机体某一特定病变部位的生化过程变化提供了一个窗分子影像定义?分子影像学（molecular imaging）是对人或其他活体动物在分子和细胞水平的生物学过

3、程进行可视化、特征化和检测的科学。?分子影像（molecular imaging）是医学影像技术和分子生物学技术相互融合而形成的新的分支学科，也是当今医学影像研究的热点和发展方向。分子影像定义?分子影像学（mo l e c u l a r i ma g i n分子影像?分子影像能够通过各种成像手段从分子和细胞水平认识疾病，阐明病变组织细胞受体密度和功能变化、基因与报告基因的表达、生化代谢变化及细胞信息传导等，为临床诊治、医学研究提供分子水平信息。?医学影像诊断将从解剖学或病理学影像时代走向分子影像时代。分子影像?分子影像能够通过各种成像手段从分子和细胞水平认识无创分子影像技术三要素?寻找和选择

4、合适的靶点。?设计与该靶点特异、高亲和力结合的标记探针，且具备足够的放大信号便于实现高灵敏的探测。?灵敏度高、分辨率好的成像仪器。无创分子影像技术三要素?寻找和选择合适的靶点。?设计与分子探针要求?生物学兼容性：在体内参与正常生理代谢过程?能克服体内的生理屏障（血脑屏障，血管壁，细胞膜等）?与靶分子结合有高度灵敏、特异性?有适当的扩增能力 小分子探针：受体配体，生物酶等 大分子探针：单抗等 分子探针要求?生物学兼容性：在体内参与正常生理代谢过程?核医学分子影像?核医学分子影像（molecular nuclear medicine）是当今最成熟的分子影像学。?核医学与分子生物学发展融合而形成的新

5、的核医学分支。核医学分子影像?核医学分子影像（mo l e c u l a r n u c核医学分子影像理论基础?分子识别是这一新兴领域发展的重要理论基础。?在分子核医学有关的各种技术中，尽管不同的技术和研究手段，依据方法学原理各不相同，但其共同理论基础就是“分子识别,molecular Recognise”。核医学分子影像理论基础?分子识别是这一新兴领域发展的重要理分子识别?Antigenantibody?Ligandreceptor?Polypeptidetarget cell?Antisense probecarcinoma gene (Complementary nucleotide

6、核苷酸碱基互补)?Enzymesubstrate 分子识别是分子核医学重要理论依据 分子识别?A n t i g e n a n t i b o d y?L i g a n dLabeled ligand Protein metabolism Ab receptor 18F-FDG Glucose metabolism Glut ASON Amino acid metabolism gene HSV1-tk probe Annexin V 细胞分子靶与探针 Cellular molecule target and probe L a b e l e d l i g a n d P r o t

7、e i n me t a b o l 分子核医学的重要研究领域?分子核医学研究内容广泛，最重要的研究领域有两个方面：?一是受体研究，二是基因研究?临床上以代谢、功能以及解剖学结构异常为表现的各种疾病几乎都是在受体或基因水平变化基础上的具体表现。分子核医学的重要研究领域?分子核医学研究内容广泛，最?病人的基因型总是可以由生化过程来表达的，分子核医学利用放射性示踪药物不仅可以观察到体内生化过程的变化（Wagner教授称之为“化学型”）。?且将这种以某种生化过程的变化为表型的疾病与其相关的基因型联系起来，从而使人们对于疾病的认识以及诊断和治疗提高到一个崭新的水平。Phenotype Genotype

8、?病人的基因型总是可以由生化过程来表达的，分子核医学利用放射放射性核素示踪技术 生物技术 受体与配体 免疫学技术 基因技术 细胞功能与代谢 受体显像受体显像 受体放射分析受体放射分析 放射免疫显像放射免疫显像 反义显像反义显像 基因显像基因显像 代谢显像代谢显像 凋亡显像凋亡显像 受体功能 异常抗 基因异 显示报 代谢增高 细胞活性 分布密度 原表达 常表达 告基因 与减低 与凋亡 放射性核素示踪技术 生物技术 受体与配体 免疫学技术 基代谢显像(metabolism imaging)?代谢显像是分子核医学最成熟的技术，已广泛应用于临床诊断。1818?氟-脱氧葡萄糖（F-FDG）。?Wagne

9、r教 授将18F-FDG命名为世纪分子。?DNA名为“千年分子”。代谢显像(me t a b o l i s m i ma g i n g)?代谢显像18F-FDG作为葡萄糖代谢显像剂原理?FDG第二位碳原子相连的羟基脱氧后剩下的H被18F取代生成18F-FDG。?18F-FDG的结构类似于天然葡萄糖 1 8 F-F D G 作为葡萄糖代谢显像剂原理?F D G 第二位碳原子葡萄糖（相对少）葡萄糖（相对少）1818F-FDGF-FDG（相对多）（相对多）葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白 (高表达）高表达）葡萄糖葡萄糖 己糖激酶（高）己糖激酶（高）18F-FDG 肿肿瘤瘤细细胞胞6-6-磷酸磷酸葡萄

10、糖葡萄糖 1818F-FDG-6-P F-FDG-6-P 磷酸己糖异构酶磷酸己糖异构酶 磷酸酶（低）6-6-磷酸磷酸果糖果糖 丙酮酸丙酮酸+ATP+ATP 进一步代谢进一步代谢 18F-FDG 18F-FDG 葡萄糖（相对少）1 8 F-F D G（相对多）葡萄糖转运蛋白 18F-FDG代谢显像临床应用 Tumor 神经与精神 心肌活性 神经、精神疾病、脑功能研究，不同Early diagnosis,生理刺激或思维活staging,recurrence and 动状态脑皮质的代metastasis,efficacy 谢，脑行为研究 区别心肌坏死、冬眠心肌，为冠心病血运重建治疗提供依据，是判断心

11、肌细胞活性的“金标准”1 8 F-F D G 代谢显像临床应用 T u mo r 神经与精神 心肌受体显像（receptor imaging）?受体显像是核医学分子显像基础，利用放射性配体显示受体的分布与功能，为观察细胞间、细胞内的生物学过程提供窗口。?是目前活体内能安全、无创、获得受体功能与分布信息的唯一方法。受体显像（r e c e p t o r i ma g i n g）?受体显像是核受体研究特点?受体显像在生理情况下，研究人体受体的分布（定位）、数量（密度）和功能（亲和力）提供了唯一的、无创伤性手段。?神经 受体显 像已成 为某些 神经精神疾病 （如Parkinson病）诊断和研究重

12、要手段。正常多巴胺转运体显像多巴胺转运体显像 PDPD的多巴胺的多巴胺D2D2受体显像受体显像 受体研究特点?受体显像在生理情况下，研究人体受体的分布（定Estrogen receptor imaging of breast Cancer 乳腺癌雌激素受体显像 E s t r o g e n r e c e p t o r i ma g i n g o f bCarcinoid 18F-DOPA C a r c i n o i d 1 8 F-D O P A 反义与基因显像 antisense&gene imaging?应用放射性核素标记人工合成的反义寡核苷酸?引入体内后与相应的靶基因结合?应

13、用显像仪器观察其与病变组织中过度表达的目标DNA或mRNA发生特异性结合过程?显示特异性癌基因过度表达的癌组织，从而达到在基因水平早期、定性诊断?反义显像使肿瘤显像进入了基因水平，有可能成为未来“分子影像学”的重要组成部分 反义与基因显像 a n t i s e n s e&g e n e i ma g i反义显像 antisense imaging 人工合成反义寡核苷酸 Labeled I.V 与病变组织过度表达的目标DNA或mRNA以碱基互补特异性结合 C-myc 显示特异性癌基因过度表达的组织 imaging 反义显像 a n t i s e n s e i ma g i n g 人工合

14、成反义寡antisense Imaging 脂质体包裹99mTc-Survivin反义寡核苷酸鼠肿瘤模型显像（A为反义显像，肿瘤区呈异常浓聚；B为非标记反义寡核苷酸抑制后对照影像）a n t i s e n s e I ma g i n g 脂质体包裹9 9 mT c-SPre-clinical molecular imaging PET image Tumor(I-124 FIAU)(gene expressed)CT image Functional-Anatomical co-registered PET/CT images In Vivo Proof of Concept and Op

15、timization Memorial Sloan Kettering Cancer Center P r e-c l i n i c a l mo l e c u l a r i ma g i n gImaging of tumor suppressor gene Control Tumor Control Tumor 未治疗的肿瘤动物模型P53未激活 药物治疗后 P53激活 I ma g i n g o f t u mo r s u p p r e s s o r g e报告基因显像与基因治疗监测 Reporter gene imaging and gene therapy monitor

16、ing 重组治疗基因-HSV1-tk 感染机体 机体细胞 染色体DNA 转录mRNA report gene 核素显像探测 体内报告基因 标记报告探针 18F或124I标记tk底物(如嘌呤核苷衍生物，FIAU）被tk磷酸化停留于细胞内 感染成功？转染成功？治疗基因、报治疗基因、报告基因共表达告基因共表达 转录位置 表达活性 持续时间 制造特殊蛋白质 治疗疾病 报告基因显像与基因治疗监测 R e p o r t e r g e n e i mreport gene imaging r e p o r t g e n e i ma g i n g 基因与疾病相关性研究 Genes and dise

17、ase-related research 特定基因区 删除 致基因突变物质 表表现现型型与与基基因因的的关关联联蛋白质结构、生化反应改变 插入特定段落的碱基配对 表现型 观察功能回复情况 分子影像学研究 基因与疾病相关性研究 G e n e s a n d d i s e a s e-r放射免疫显像研究 radioimmunoimaging,RII?放射免疫显像(RII)与放射免疫治疗(RIT)?面临的技术难题：产生HAMA、分子量大血液清除慢、T/NT比值低、穿透能力差。?Affibody、微型抗体或纳米体为核医学分子探针研究的新靶点。肝癌 肝脏胶体显像 131I-AFP-Ab 显像 放射免

18、疫显像研究 r a d i o i mmu n o i ma g i n g,凋亡显像（apoptosis imaging）?程序性细胞死亡又称细胞凋亡，是近些年人们关注的话题?凋亡细胞的死亡与细胞坏死不同，凋亡是一种可诱导的有机组织死亡的能量需求形式，其细胞的消失不伴有炎症反应出现，而坏死则是混乱无序的，没有能量需求，导致局部炎性改变，常常继发于突发的细胞内成份释放 凋亡显像（a p o p t o s i s i ma g i n g）?程序性细胞诱导凋亡 Induced apoptosis?凋亡可以由于细胞核受到严重损伤，如?或X射线照射或线粒体内受到各种病毒侵袭等诱导产生，此外，也可通

19、过外部的信号诱导，如fas配体与fas受体之间的相互作用诱导。诱导凋亡 I n d u c e d a p o p t o s i s?凋亡可以由于Apoptosis imaging?流式细胞仪在体外监测与活体组织凋亡显像?凋亡显像对某些疾病治疗药物的设计与研究、治疗效果监测是非常有用的，用于肿瘤治疗效果、心脏移植排异反应监测、急性心梗与心肌炎的评价等?细胞膜上磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine）的异常表达是用于凋亡监测目的的靶物质，而 35 KD的生理蛋白磷脂蛋白（Annexin V，又称膜联蛋白）对细胞膜上的磷脂酰丝氨酸微分子具有很高的亲和力。A p o p t o s i

20、 s i ma g i n g?流式细胞仪在体外监测与Cell Membrane Alteration normal cell apoptotic cell 磷脂酰丝氨酸 磷脂蛋白 99mTc-Annexin V C e l l Me mb r a n e A l t e r a t i o n n o r maapoptosis imaging 30 min after I.V.99mTc-HYNIC-ANNEXIN V Normal saline 1 h 生理盐水1h Normal saline 24 h 生理盐水24h Cyclophosphamide 1 h 环磷酰胺1h Cyclop

21、.24h 环磷酰胺24h 6 h after I.V.99mTc-HYNIC-ANNEXIN V a p o p t o s i s i ma g i n g 3 0 mi n a f t e r核医学分子影像的主要技术问题?molecular biology radiopharmaceutical research labeling technique research Improve resolution of imaging instrument 核医学分子影像的主要技术问题?mo l e c u l a r b相关医学分子影像?磁共振分子成像?荧光分子成像?超声分子成像（超声微泡等）?

22、临床前分子影像设备 Micro-PET、Micro-CT、Micro-MRI、Micro-PET/CT?临床前分子影像研究为分子影像学逐步走向成熟，并真正应用到新药的开发研究、生物治疗的临床前期研究及疾病的分子诊断有重要作用。相关医学分子影像?磁共振分子成像?荧光分子成像?超声分The comparison of different imaging Image device Signal Visible light Visible light Space resolution 1-2mm 1-2mm 3-5mm 2-3mm Depth No-limit No-limit 1-2cm 1cm S

23、ensitivity Probe quantity PET SPECT Biolumines-cence Fluorescence imaging MRI CT Echo 10-1110-12mol/L ng 10-1010-11mol/L ng 10-1510-17mol/L mg 10-910-12mol/L ug 10-310-5mol/L Not measurement unused Not measurement radiowave 25-100um No-limit X ray 50-200um No-limit High frequency 50-500um cm sound w

24、ave T h e c o mp a r i s o n o f d i f f e r e n t i m当今主要的影像技术当今主要的影像技术?CT US MRI Nuclear Imaging Optical Imaging 核医学影像是当今最成熟的分子影像技术 Nuclear Imaging MRI US 当今主要的影像技术?C T U S MR I N u c l eCT与分子影像?anatomical position?attenuation correction?PET/CT C T 与分子影像?a n a t o mi c a l p o s i t i o n?Outlook

25、20 Century Medical Imaging 21 Century Medical Imaging Functional Imaging Functional Imaging Anatomical location anatomical image molecular and functional imaging Lesion location Lesion location 分子水平的变化是疾病发生的最早期信息 Changes in the molecular level is the earliest information of disease O u t l o o k 2 0

26、 C e n t u r y Me d i c a l I ma分子影像在疗效检测及个体化医疗中的应用 分子影像在疗效检测及个体化医疗中的应用 分子影像监测放化疗疗效?分子影像学分子影像学是通过无创性的方法将活体内的功能、代谢、细胞或分子水平的变化进行可视化的一种影像技术。?在分子、基因水平上对疾病进行早期诊断、监测及疗效评价，为临床治疗决策提供依据。分子影像监测放化疗疗效?分子影像学是通过无创性的方法将活体监测放化疗疗效的显像方法?正电子断层显像（PET）?动态造影增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE/MRI）?弥散加权磁共振成像(diffusi

27、on-weighted MRI)?磁共振波谱(MR spectroscopy)?光学成像(optical imaging)?造影增强超声（contrast-enhanced ultrasound）监测放化疗疗效的显像方法?正电子断层显像（P E T）?动?核医学成像技术核医学成像技术 适合于非侵袭地活体监测体内分子水平的生化动态。特别是PET不仅用于鉴别肿瘤的良恶性、分期分级、治疗效果和预后判断，而且在肿瘤治疗方案的确定和修正中也具有独特价值。?解剖成像技术解剖成像技术 在肿块密度差异的显示以及三维体积计算方面有优势，能提供肿瘤体积变化的信息。?核医学成像技术 适合于非侵袭地活体监测体内分子水

28、图 8-1 间质性胃肠道肿瘤的患者在Gleevec治疗前（A）和治疗后（B）的PET/CT 显像。治疗后24小时，FDG在肿瘤部位的摄取明显降低，一个月后的显示肿块缩小。图 8-1 间质性胃肠道肿瘤的患者在G l e e v e c 治疗前（A 分子影像的卫生经济学 获得及时合理有效的治疗 PET 检查 做做PETPET检查得到的益处检查得到的益处 远远大于远远大于 大大减少 医疗费用 为检查付出的费用为检查付出的费用 提高生活质量、争取了治疗时间 分子影像的卫生经济学 获得及时合理有效的治疗 P E T 检生物治疗进展及其分子影像监测 生物治疗（生物治疗（biological therapy

29、 or biological therapy or biotherapybiotherapy）是指通过增强或恢复免疫或防御系统的功能来抵抗癌症、感染或其他疾病的治疗方法。生物治疗又被称为免疫治疗，是应用生物反应调节剂或生物反应修饰剂对疾病进行治疗的一种方法。生物反应调节剂实际上就是生物体内的一些分子和细胞，是传统的肿瘤免疫、现代免疫生物学和生物高技术的综合的产物。生物治疗进展及其分子影像监测 生物治疗（b i o l o g i c a l 细胞治疗法细胞治疗法 细胞毒素治疗法细胞毒素治疗法 生物治疗的生物治疗的方法方法 基因治疗法基因治疗法 抗体治疗法抗体治疗法 细胞治疗法 细胞毒素治疗法

30、生物治疗的方核医学影像技术对细胞治疗的监测和疗效评价核医学影像技术对细胞治疗的监测和疗效评价 图图 8-2 8-2 自体过自体过继性移植继性移植T T细胞细胞注射前后注射前后18F-18F-FEAU PET/CTFEAU PET/CT显显像。像。18F-FEAU 18F-FEAU在灵长类动物的在灵长类动物的颈部和腋下淋巴颈部和腋下淋巴结有明显摄取，结有明显摄取，18F-FEAU18F-FEAU经肝脏经肝脏和泌尿系统代谢和泌尿系统代谢排出。活检组织排出。活检组织免疫染色证实淋免疫染色证实淋巴结巴结HSV-tkHSV-tk表达表达阳性。阳性。核医学影像技术对细胞治疗的监测和疗效评价 图 8-2 自

31、体过抑癌基因治疗抑癌基因治疗 B 癌基因的癌基因的治疗治疗 A 肿瘤的基因肿瘤的基因治疗方法治疗方法 C 自杀基因自杀基因治疗治疗 耐药基因耐药基因治疗治疗 E D 抗血管生成抗血管生成基因治疗基因治疗 抑癌基因治疗 B 癌基因的治疗 A 肿瘤的基因治疗方法 C 分子影像与个体化医疗?个体化医疗个体化医疗也称作个体化诊治，是指将基因与环境等影响治疗效果的因素考虑在内的，为个体制定的最适诊治方案。其目的是在特定情况下将恰当的药物与特定的患者相匹配，甚至根据患者的基因型及该个体的其他特点设计的治疗方案，从而获得最佳的治疗效果。分子影像与个体化医疗?个体化医疗也称作个体化诊治，是指将基核医学靶向分子

32、显像在个体化医疗中发挥着非核医学靶向分子显像在个体化医疗中发挥着非侵袭性定义生物化学和生理的作用，它具有以侵袭性定义生物化学和生理的作用，它具有以下优势下优势?在药物研发初期：靶点占用率研究可以优化药物的剂量和时间。?能够进行全身检查（如：疾病分期）。?可以有效利用同一研究个体进行重复研究，并可作为自身对照（如：监测治疗效果）。核医学靶向分子显像在个体化医疗中发挥着非侵袭性定义生物化学和核医学分子影像在个体化医疗和药物研发中的五大作用?放射性示踪剂的研发 放射性示踪剂的验证 基因处理（敲除）小鼠模型的应用 分子影像在药物研发和患者疗效中应用：靶蛋白受体占用研究?从基因组到分子影像 核医学分子影

33、像在个体化医疗和药物研发中的五大作用?放图图 8-3 8-3 使用使用18F-FDG PET18F-FDG PET进行活体蛋白组学研究。在基态（治疗前），进行活体蛋白组学研究。在基态（治疗前），伊马替尼治疗后伊马替尼治疗后1 1天及天及1 1各月对同一病人进行连续各月对同一病人进行连续PETPET扫描。上图为全身扫描。上图为全身二维二维PETPET扫描图像，下图为骨盆肿瘤层面的轴位扫描图像，下图为骨盆肿瘤层面的轴位PETPET扫描图像。扫描图像。图 8-3 使用1 8 F-F D G P E T 进行活体蛋白组学研究。表表 8-2 8-2 用于分子探针开发的分子靶向候选物用于分子探针开发的分子

34、靶向候选物 HER-2/neu(erbB-2)EGFR(erbB-1)EGFRviii erbB-1/erbB-2 Pan-erbB VEGF VEGFR IGFR PDGFR TNF BCR ABL RAS B-RAF MEK ERK PI3K/AKT c-kit TGF NFkB mTOR APC BRCA1,BRCA2 P53 MDM2 P27 P21 Forkhead-Catenin DCC c-MYC HDACs CpG islands COX-2 RAR RXR RXR/RAR Snail Slug iNOS ER Death receptors CHK-2 IAP1,IAP2 B

35、AX BCL/BCLXL Caspases XIAP FLIP Decoy receptors Proteasome Hsp90 HIF E1 ntegrins MMPs Proteases PRL3 hTERT c-JUN CDKs/cyclins DPC4 PARP ATM EWS-FLI PTEN NBS TCFs AR Aromatase PPARg 表 8-2 用于分子探针开发的分子靶向候选物 H E R-2/n总总 结结?如何将核医学靶向分子影像技术应用于个体化医疗，其关键是在药物先导化合物的研发基础上，选择针对某种疾病的、特定靶点的、合适的放射性标记探针。?用何种成像方法将取决于该靶点是单一的疾病控制靶点（例如：与该药物的功能活性有关的一个特定的受体或转运蛋白），还是一个普遍的疾病控制靶点（如增殖，血管生成或炎症）。?无论属于前述的哪一种情况，由于临床中对于分子影像的时间限制，控制靶点的数量必须尽可能少。?放射性示踪剂必须是有效地、以适当的药物代谢和药物动力学方式与靶点结合，从而得到高质量的特异性显像。?这种将药物开发与靶向显像剂的研制同步进行的方法，可以有效加快药物开发过程和靶向显像，从而推动个体化医疗的实现。总 结?如何将核医学靶向分子影像技术应用于个体化医疗，其关核医学与分子影像描述课件