病理生理进展-(NXPowerLite)课件.pptx

1、餐后高血糖的新进展餐后高血糖的新进展Janka HU.Fortschr Med 1992;110:63741.大血管合并症大血管合并症胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素分泌胰岛素分泌血糖水平血糖水平微血管并发症微血管并发症糖尿病糖尿病IGT糖尿病的病程糖尿病的病程糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在影响影响2 2型糖尿病的发病因素型糖尿病的发病因素糖尿病缺陷基因糖尿病缺陷基因+环境因素环境因素胰岛素抵抗胰岛素抵抗NGTIGT=R2型糖尿病型糖尿病Haller H.Diabetes Res Clin Pract 1998餐后血糖升高的后果餐后血糖升高的后果稳稳

2、 态态代谢代谢效应效应动脉动脉粥样硬化粥样硬化和晚期并发症和晚期并发症内皮内皮机能障碍机能障碍血管血管效应效应糖尿病糖尿病前期前期2型型糖尿病糖尿病进进 餐餐正常正常逆向调节逆向调节高血糖高血糖 对对血管壁的应激反应血管壁的应激反应餐后高血糖的病理生理学结果餐后高血糖的病理生理学结果凝血机制凝血机制 HDL-C分解分解 粥样斑块稳定性粥样斑块稳定性 富含富含TG的的LDL清除清除 内皮功能内皮功能 (NO释放释放 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 FFA 下降作用下降作用 纤溶作用纤溶作用 早时相胰岛素分泌早时相胰岛素分泌 葡萄糖自身氧化葡萄糖自身氧化 餐后高血糖餐后高血糖有关餐后高血糖的假说有关餐后高血

3、糖的假说两个值得考虑的问题两个值得考虑的问题餐后高血糖餐后高血糖是否导致是否导致2型糖尿病发病的型糖尿病发病的驱动因素驱动因素?餐后高血糖餐后高血糖是否心血管事件发病的是否心血管事件发病的驱动因素驱动因素?ppBG:餐后血糖餐后血糖餐后高血糖餐后高血糖是否导致是否导致2型糖尿病发病的驱动因素型糖尿病发病的驱动因素?餐后高血糖加速餐后高血糖加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258 细细胞胞功功能能(%)0 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6诊断后

4、年数诊断后年数UKPDS推测推测糖尿病一级亲属的糖耐量异常与糖尿病一级亲属的糖耐量异常与细胞功能下降有关细胞功能下降有关Christine C.JensenDiabetes 51(7):2170-2178 531 531例例2 2型糖尿病患者的一级亲属型糖尿病患者的一级亲属 年龄分布年龄分布11-9911-99岁岁,平均为平均为44.144.10.70.7岁岁 BMI 29 BMI 29 0.30.3kg/m2kg/m2454536361919人群分布情况人群分布情况(%)n=240n=191n=100NGTIGT/IFGDM在在IFG和和/或或IGT所占的所占的36%中中,单一单一IFG占占

5、2%,单一单一IGT占占27%,IGT合并合并IFG占占8%,因此绝大多数可纳入因此绝大多数可纳入IGT人群人群Christine C.JensenDiabetes 51(7):2170-2178糖尿病一级亲属的糖耐量异常与糖尿病一级亲属的糖耐量异常与细胞功能下降有关细胞功能下降有关Christine C.JensenDiabetes 51(7):2170-2178NGT IFG Diabetes and/or IGT进进餐餐时间时间正常正常2型型糖尿病糖尿病2型糖尿病患者胰岛素型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相消失分泌第一时相消失餐后高血糖加重胰岛素分泌缺陷餐后高血糖加重胰岛素分泌缺陷血浆胰岛素

6、血浆胰岛素R.E.Pratley,C.Weyer Diabetologia(2001)44:92950040030020010000 1 2 3 4 5M-low(mg/kgEMBS/min)AIR(U/ml)NGTNGTNGTNGTIGTDIAprogressornon-progressor2 2型糖尿病和型糖尿病和IGTIGT人群的早时相胰岛素分泌人群的早时相胰岛素分泌餐后高血糖餐后高血糖是否心血管事件发病的驱动因素是否心血管事件发病的驱动因素?餐后高血糖与动脉粥样硬化病变的关系餐后高血糖与动脉粥样硬化病变的关系餐后高血糖与冠脉支架术后内膜增殖和再狭窄的关系餐后高血糖与冠脉支架术后内膜增殖

7、和再狭窄的关系餐后高血糖与心血管事件相对危险的关系餐后高血糖与心血管事件相对危险的关系餐后高血糖与心血管死亡的关系餐后高血糖与心血管死亡的关系餐后高血糖与动脉粥样硬化病变的关系餐后高血糖与动脉粥样硬化病变的关系研究目的研究目的观察空腹血糖（观察空腹血糖（FPG）、）、负荷后血糖（负荷后血糖（PG）（）（葡萄糖耐量试葡萄糖耐量试验验OGTT后后30、60、90和和120分钟和分钟和OGTT最大的最大的PG、负荷负荷后血糖峰值后血糖峰值PGS、OGTT曲线下血糖面积）以及曲线下血糖面积）以及HbA1c与动与动脉粥样硬化的标志脉粥样硬化的标志-血管内膜厚度（血管内膜厚度（IMT）的关系。的关系。研究

8、方法研究方法40-70岁岁582例有糖尿病危险者例有糖尿病危险者进行进行OGTT、超声波测定颈动脉超声波测定颈动脉IMT检查检查Temelkova-Kurktschiev T.S.,et al.Diabetes Care 2000,23:1830-1834RIAD研究负荷后负荷后2小时血糖，而非空腹血糖和小时血糖，而非空腹血糖和HbA1c，与与IMT异常高度相关异常高度相关Temelkova-Kurktschiev T.S.,et al.Diabetes Care 2000,23:1830-1834RIAD研究Isolated Post-Challenge Hyperglycemia in P

9、atientsWith Normal Fasting Glucose ConcentrationExaggerates Neointimal Hyperplasia AfterCoronary Stent ImplantationNobuo Nakamura,et al.Circ J 2003;67:61 67Nobuo Nakamura,et al.Circ J 2003;67:61 67研究目的:评估血糖与心血管疾病危险性的相关性研究方法：荟萃分析20项临床试验 囊括 95783 例患者 年龄 20-84岁 平均随访12.4年Coutinho M,et al.Diabetes Care.1

10、999;22(2):223-240 荟萃分析 空腹血糖空腹血糖 6.1mmol/L 餐后餐后血糖血糖 7.8mmol/L心血管疾病相对危险心血管疾病相对危险1.511.331.58 相关性相关性P=0.0006相关性相关性P0.05心血管事件危险性只与餐后血糖高度相关心血管事件危险性只与餐后血糖高度相关Coutinho M,et al.Diabetes Care.1999;22(2):223-240 荟萃分析05101520253035404550无心肌梗塞病史无心肌梗塞病史*心肌梗塞心肌梗塞无心肌梗塞病史无心肌梗塞病史*患者基线状态下无心肌梗塞病史Haffner SM,et al.N Eng

11、l J Med.1998;339:229-2347年年心心肌肌梗梗塞塞发发病病率率4%19%20%45%非糖尿病非糖尿病n=1373糖尿病糖尿病n=1059East West 研究研究心肌梗塞心肌梗塞0 0101020203030404050506060707040-114 mg/dL40-114 mg/dL115-133 mg/dL115-133 mg/dL134-156 mg/dL134-156 mg/dL157-189 mg/dL157-189 mg/dL190-532 mg/dL190-532 mg/dL檀香山心脏研究每1000人中的冠心病危险DECODE研究研究 19991太平洋和印

12、度洋研究太平洋和印度洋研究 19992Funagata研究研究 19993Whitehall,Paris 和和Helsinki研究研究 19984糖尿病干预研究（糖尿病干预研究（DIS）19965RanchoBernardo研究研究 19986餐后血糖餐后血糖檀香山心脏研究檀香山心脏研究 19877心血管心血管 死亡死亡4 Balkau B et al.Diabetes Care 19985 Hanefeld M et al.Diabetologia 19966 Barrett-Connor E et al.Diabetes Care 19987 Donahue R.Diabetes 1987

13、1 DECODE Study Group.Lancet 19992 Shaw J et al.Diabetologia 19993 Tominaga M et al.Diabetes Care 1999研究目的:评估降低餐后血糖的临床益处研究方法：欧洲13家医学中心 入选25,364 例患者 年龄 17-92 岁 随访10年(中位数 7.3 年)DECODE Study Group.Lancet 1999;354:617621 DECODE研究经年龄、医疗中心、性别、胆固醇、BMI、收缩压和吸烟校正DECODE Study Group.Lancet 1999 6.1 6.16.9 7.0空腹血

14、糖(mmol/L)2.52.01.51.00.5风险比11.17.811.07.82h血糖 (mmol/L)0DECODE研究餐后餐后血糖对心血管死亡危险的影响血糖对心血管死亡危险的影响DECODE Study Group,Lancet 19997550250100150125心心血血管管死死亡亡危危险险的的增增加加(%)11.1mmol/L2小时血糖小时血糖7.811mmol/L11.1 mmol/l 患者，28.8%死亡可预防；餐后血糖 7.8 mmol/l 患者，20.5%死亡可预防 DECODE Study Group.Lancet 1999;354:617621 DECODE研究研究

15、目的:评估餐后血糖与心血管并发症的相关性研究方法：德国16家医学中心 入选1139 例患者(男性 635例;女性 504例)年龄 30-55 岁 随访11年Hanefeld M.et al,Diabetic Medicine 1997,14:s6-s11DIS研究250200150100500*心肌梗塞发病率心肌梗塞发病率()死亡率死亡率 ()*p0.05 好好 一般一般 差差 好好 一般一般 差差千分率千分率空腹血糖空腹血糖Hanefeld M.et al,Diabetic Medicine 1997,14:s6-s11餐后血糖餐后血糖DIS研究Tominaga M et al.Diabet

16、es Care 1999累积心血管生存率累积心血管生存率1.000.980.960.940.9201234567年年生存率生存率 心血管疾病心血管疾病NormalIFG(FPG 6.16.9mmo/L)糖尿病糖尿病(FPG 7.0mmol/L)01.000.990.980.970.960.950.941234567年年生存率生存率 心血管疾病心血管疾病NormalIGT(2h PG 7.811.0mmol/L)糖尿病糖尿病(2h PG 11.1mmol/L)Funagata研究1.Hanefeld M,et al.Diabetologia 1996;39:157783.2.Barrett-Co

17、nnor E,et al.Diabetes Care 1998;21:12369.3.Balkau B,et al.Diabetes Care 1998;21:36067.4.DECODE Study Group.Lancet 1999;354:61721.5.Tominaga M,et al.Diabetes Care 1999;22:92024.6.Shaw JE,et al.Diabetologia 1999;42:105054.Diabetes Intervention Study,19961 Rancho Bernardo Study,19982Whitehall,Paris and

18、 Helsinki Study,19983 DECODE,19994Funagata Diabetes Study,19995 Pacific and Indian Ocean,19996 2h-PG,而非 FPG,与CHD相关 在老年人群中,负荷后高血糖增加致命性心血管病和心脏病2倍以上 2h-PG 分布最高的男性人群中,冠心病死亡率明显提高 2h-PG 增高与死亡增加相关,且独立于FPG IGT,而非IFG,是导致心血管疾病的危险因子 单一餐后2-h血糖可增加死亡率2倍2h-PG:2-hour postchallenge plasma glucose,CHD:coronary heart

19、disease,CVD:cardiovascular disease,DECODE:Diabetes Epidemiology:Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe,FPG:fasting plasma glucose012345相相对对危危险险整个研究期间整个研究期间无糖尿病无糖尿病诊断前诊断前15 年以上年以上诊断诊断前前1014.9 年年诊断诊断前前10年年以下以下 Hu F et al.Diabetes Care 20021.002.823.715.02Haffner S et al.N Engl J Med 1

20、998 7年年心心血血管管死死亡亡率率(%)302010050n=1,373n=1,059未发生过未发生过曾发生曾发生非糖尿病非糖尿病糖尿病糖尿病心肌梗塞心肌梗塞40未发生过未发生过曾发生曾发生心肌梗塞心肌梗塞Norhammar A et al.Lancet 2002因急性心肌梗塞而入住因急性心肌梗塞而入住CCU的的181例例瑞典瑞典患者患者出院后出院后3个月糖耐量减退和未被诊断糖尿病的比例保持不变个月糖耐量减退和未被诊断糖尿病的比例保持不变35%有糖耐量减退（有糖耐量减退（IGT）31%有未被诊断的糖尿病有未被诊断的糖尿病 平均年龄平均年龄 63.5岁岁 此前未诊断糖尿病此前未诊断糖尿病 血

21、糖血糖 11.1mmol/L餐后高血糖是心血管患病率餐后高血糖是心血管患病率/死亡率的危险因子死亡率的危险因子1.Hanefeld M,et al.Diabetologia 1996;39:157783.2.Barrett-Connor E,et al.Diabetes Care 1998;21:12369.3.Balkau B,et al.Diabetes Care 1998;21:36067.4.DECODE Study Group.Lancet 1999;354:61721.5.Tominaga M,et al.Diabetes Care 1999;22:92024.6.Shaw JE,

22、et al.Diabetologia 1999;42:105054.Diabetes Intervention Study,19961 Rancho Bernardo Study,19982Whitehall,Paris and Helsinki Study,19983 DECODE,19994Funagata Diabetes Study,19995 Pacific and Indian Ocean,19996 2h-PG,而非 FPG,与CHD相关 在老年人群中,负荷后高血糖增加致命性心血管病和心脏病2倍以上 2h-PG 分布最高的男性人群中,冠心病死亡率明显提高 2h-PG 增高与死亡增

23、加相关,且独立于FPG IGT,而非IFG,是导致心血管疾病的危险因子 单一餐后2-h血糖可增加死亡率2倍2h-PG:2-hour postchallenge plasma glucose,CHD:coronary heart disease,CVD:cardiovascular disease,DECODE:Diabetes Epidemiology:Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe,FPG:fasting plasma glucose心血心血管死亡率与餐后高血糖具有线性正相关关系管死亡率与餐后高血糖具有线性正相关

24、关系Tuomilehto J.Unpublished data from DECODE4321043210患者患者人数人数(x1,000)02468101214162-hour plasma glucose(mmol/L)相对相对危险危险Atherosclerosis andDiabetes Study动脉粥样硬化与糖尿病研究动脉粥样硬化与糖尿病研究Hanefeld M,et al.Diabetes Care.2003 Mar;26(3):868-74.Hanefeld M,et al.Diabetes Care.2003 Mar;26(3):868-74.IGT人群的心血管危险因素分布情况（

25、男性）人群的心血管危险因素分布情况（男性）NGTIGTCGI体重指数体重指数(kg/m2)26.02.828.0 4.3*28.0 3.3*腰腰-臀比臀比0.95 0.050.97 0.07*0.98 0.06*HbA1c(%)5.47 0.415.60 0.345.86 0.50*#甘油三酯甘油三酯(mmol/L)1.67(1.07)2.49(1.59)2.86(2.15)*总胆固醇总胆固醇(mmol/L)5.7 1.05.6 1.25.9 1.1*HDL胆固醇胆固醇(mmol/L)1.28 0.351.20 0.32*1.17 0.30*游离脂肪酸游离脂肪酸(pmol/l)0.36 0.1

26、60.47 0.18*0.52 0.23*收缩压（收缩压（mmHg）133 18138 22140 14*舒张压（舒张压（mmHg）83 1085 987 9*与与NGT组相比，经方差分析组相比，经方差分析P 0.05#与与IGT组相比，经方差分析组相比，经方差分析P 0.001甘油三酯：中位数（甘油三酯：中位数（四分位距四分位距）CGI：combined glucose intolerance Hanefeld M,et al.Diabetes Care.2003 Hanefeld M,et al.Diabetes Care.2003 Atherosclerosis and Diabetes

27、 Study 更高的更高的BMI 更高的腰更高的腰-臀比臀比 更低的更低的HDL-C 更高的游离脂肪酸更高的游离脂肪酸与与NGT男性人群相比，男性人群相比，IGT男性人群具有男性人群具有Hanefeld M,et al.Diabetes Care.2003 Hanefeld M,et al.Diabetes Care.2003 IGT人群的心血管危险因素分布情况（女性）人群的心血管危险因素分布情况（女性）NGTIGTCGI体重指数体重指数(kg/m2)25.9 4.628.0 4.3*29.0 4.6*腰腰-臀比臀比0.81 0.090.83 0.060.87 0.06*#HbA1c(%)5.

28、45 0.415.52 0.485.79 0.62*#甘油三酯甘油三酯(mmol/L)1.19(0.56)1.54(0.77)1.73(1.48)总胆固醇总胆固醇(mmol/L)5.8 1.16.0 1.15.9 1.0HDL胆固醇胆固醇(mmol/L)1.71 0.431.56 0.39*1.49 0.44*游离脂肪酸游离脂肪酸(pmol/l)0.45 0.210.60 0.24*0.56 0.19*收缩压（收缩压（mmHg）132 18136 19137 18舒张压（舒张压（mmHg）83 1084 987 9*与与NGT组相比，经方差分析组相比，经方差分析P 0.05#与与IGT组相比，

29、经方差分析组相比，经方差分析P 0.001甘油三酯：中位数（甘油三酯：中位数（四分位距四分位距）：CGI：combined glucose intoleranceHanefeld M,et al.Diabetes Care.2003 Hanefeld M,et al.Diabetes Care.2003 Atherosclerosis and Diabetes Study 更高的更高的BMI 更低的更低的HDL-C 更高的游离脂肪酸更高的游离脂肪酸与与NGT女性人群相比，女性人群相比，IGT女性人群具有女性人群具有Hanefeld M,et al.Diabetes Care.2003 Hane

30、feld M,et al.Diabetes Care.2003 NGTIGTCGI胰岛素胰岛素(pmol/l)空腹空腹59.0(40.0)80.0(63.5)87.0(53.8)2h-OGTT230(174)478(388)550(387)C肽肽(pmol/L)空腹空腹1,070 443305 628*1,416 486*2h-OGTT3,521 1,3105,063 1,316*5,192 1,423*胰岛素原胰岛素原(pmol/l)空腹空腹1.45(1.16)1.7(1.82)2.31(2.40)*#2h-OGTT8.87(6.37)14.49(10.39)17.97(14.39)*#*与

31、与NGT组相比，经方差分析组相比，经方差分析P 0.05#与与IGT组相比，经方差分析组相比，经方差分析P 0.001胰岛素、胰岛素原：中位数（胰岛素、胰岛素原：中位数（四分位距四分位距）：Hanefeld M,et al.Diabetes Care.2003 Hanefeld M,et al.Diabetes Care.2003 IGT人群胰岛素分泌（年龄、性别和人群胰岛素分泌（年龄、性别和BMI校正后）校正后）IFG和和IGT人群在胰岛素分泌和敏感性具有异质性人群在胰岛素分泌和敏感性具有异质性Hanefeld M,et al.Diabetes Care.2003 Hanefeld M,et

32、 al.Diabetes Care.2003 IGT人群比人群比IFG人群更接近人群更接近2型糖尿病型糖尿病01234567NGTIFGIGT012345678910空腹血糖空腹胰岛素OGTT-2h血糖OGTT-2h胰岛素餐后高血糖仅仅反映一种多心血管因子丛聚的状态，餐后高血糖仅仅反映一种多心血管因子丛聚的状态，亦或一个独立的心血管致病因子亦或一个独立的心血管致病因子?从从DECODE和和UKPDS中中得到的认识得到的认识高血糖高血糖血糖总负荷升高血糖总负荷升高(HbA1c)餐后餐后血糖峰值升高血糖峰值升高慢性慢性糖中毒糖中毒急性急性糖中毒糖中毒组织组织损害损害糖尿病糖尿病并发症并发症大大血管

33、病变血管病变微血管微血管病变病变UKPDSDECODEDECODE:Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in EuropeUKPDS:UK Prospective Diabetes Study血管损害伴动脉粥样硬化斑块形成血管损害伴动脉粥样硬化斑块形成餐后餐后血糖升高的血管毒性后果血糖升高的血管毒性后果自由基产生自由基产生 内皮功能内皮功能 产生产生更有害的脂质更有害的脂质功能蛋白功能蛋白糖糖 化化 HDL活性活性 NO 释放释放 血管舒张血管舒张 胶原胶原 纤维瘤细胞增生纤维瘤细胞增生 生长因

34、子生长因子 平滑肌细胞增殖平滑肌细胞增殖 粘附分子表达粘附分子表达 胆固醇附着胆固醇附着内皮素释放内皮素释放 内皮功能内皮功能 血管收缩血管收缩Ceriello A.Diabetes Metab Res Rev 2000Temelkova-Kurktschiev T et al.Diabetologia 1998Esposito K et al.Circulation 2002餐后血糖餐后血糖 CRP:C反应蛋白反应蛋白,IL:白细胞介素白细胞介素 HDL:高密度脂蛋白高密度脂蛋白,NO:一氧化氮一氧化氮,TNF-:肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子-炎性细胞因子炎性细胞因子 CRP IL-6 IL-1

35、8 TNF-？内皮功能障碍与动脉粥样硬化内皮功能障碍与动脉粥样硬化eNOS NO NO NOROS(O，ONOO)NFKB活化活化 TFET-1,ATII ATII PAI-1前列腺素前列腺素 AP-1 PGI 2血管收缩血管收缩高血压高血压VSMC生长生长炎症炎症化学因子释放化学因子释放细胞因子细胞因子/粘附因子表达粘附因子表达血栓形成血栓形成高凝状态血小板高凝状态血小板活化纤溶降低活化纤溶降低动脉粥样硬化动脉粥样硬化 内皮功能障碍动脉粥样硬化斑块与心血管危险因素的相互影响动脉粥样硬化斑块与心血管危险因素的相互影响内皮激活内皮激活高脂血症高脂血症肌肌 层层平滑肌细胞平滑肌细胞激激 活活单核细

36、胞单核细胞(巨噬细胞巨噬细胞)激活激活 纤维瘤细胞增生纤维瘤细胞增生oxLDL基质蛋白糖化基质蛋白糖化吸吸 烟烟压力升高压力升高NO NO NO内皮因子内皮因子LDL基基 质质内内 皮皮 Haller H.Diabetes Praxis 1992餐后血糖餐后血糖 内内 膜膜基底膜基底膜LDL:低密度脂蛋白低密度脂蛋白胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症内皮功能障碍内皮功能障碍高脂饮食高脂饮食,超重，超重，体力活动不足体力活动不足遗传因素遗传因素,年龄，性别年龄，性别营养因素营养因素 动脉粥样硬化动脉粥样硬化左心室肥大左心室肥大脂质紊乱脂质紊乱:甘油三酯升高甘油三酯升高 HDL降低降低

37、小致密小致密LDL交感活性提高交感活性提高高血压高血压后果后果:动脉血栓形成动脉血栓形成心肌梗塞心肌梗塞阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖降低心血管危险阿卡波糖降低心血管危险 IGT/IPH以餐后高血糖、以餐后高血糖、细胞功能降低和胰岛素抵抗为特征细胞功能降低和胰岛素抵抗为特征 IGT人群发生心血管疾病的危险明显增加人群发生心血管疾病的危险明显增加 采用阿卡波糖采用阿卡波糖可能可能 有助于预防心血管疾病的发生，需要前有助于预防心血管疾病的发生，需要前 瞻性临床随机对照研究加以证实瞻性临床随机对照研究加以证实结结 论论结结 论论 流行病学研究支持预防餐后高血糖可能降低心血管疾病危险的假设流行病学研究支持预防餐后高血糖可能降低心血管疾病危险的假设 有必要设计阿卡波糖用于有必要设计阿卡波糖用于IGT或或2型糖尿病人群降低心血管事件的临床研究型糖尿病人群降低心血管事件的临床研究p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be写在最后谢谢大家荣幸这一路，与你同行ItS An Honor To Walk With You All The Way演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日