病毒性肝炎教学课件.ppt
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- 病毒性肝炎 教学 课件
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1、病毒性肝炎(Viral Hepatitis)西安交通大学第一附属医院西安交通大学第一附属医院 刘刘 正正 稳稳 病毒性肝炎(病毒性肝炎(viral hepatitisviral hepatitis)是由多种肝炎病毒引)是由多种肝炎病毒引起的、以肝脏病变为主的全身性传染病。目前已发现的肝起的、以肝脏病变为主的全身性传染病。目前已发现的肝炎病毒有炎病毒有5 5种,种,HAVHAV、HBVHBV、HCVHCV、HDVHDV、HEVHEV。HFV HFV、HGVHGV和和TTVTTV与肝炎的关系尚存争议;其他病毒如与肝炎的关系尚存争议;其他病毒如EBEB病病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒等虽也
2、能引起毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒等虽也能引起肝炎,但各有其临床特点,均不包括在本课程所讨论范围肝炎,但各有其临床特点,均不包括在本课程所讨论范围之内。之内。定义定义公元前公元前“流行性黄疸流行性黄疸”十九世纪末十九世纪末“卡他性黄疸卡他性黄疸”、“包特金氏病包特金氏病”1942年年Voegt“病毒性肝炎病毒性肝炎”(传染性;血清性)(传染性;血清性)1965年年Blumberg“澳大利亚抗原澳大利亚抗原”、“HBV表面抗原表面抗原”1970年年DaneDane氏颗粒氏颗粒1973年年FeinstoneHAV颗粒颗粒从此建立了甲型肝炎和乙型肝炎的命名。从此建立了甲型肝炎和乙型肝炎的命
3、名。简史(简史(1)1974年年Prince -经输血传播的经输血传播的“非甲非乙型肝炎非甲非乙型肝炎”1977年年Rizzetto-抗原、丁型肝炎病毒抗原、丁型肝炎病毒1980年年Wong-经肠道传播的经肠道传播的“非甲非乙型肝炎非甲非乙型肝炎”1987年日内瓦年日内瓦-NANB(P)、)、NANB(E)1989年年Choo-丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒1989年年Reyes -戊型肝炎病毒戊型肝炎病毒1996年年Linner-庚型肝炎病毒庚型肝炎病毒1997年年Nishizawa-输血相关性病毒(输血相关性病毒(TTV)2000年年Primi-SEN病毒病毒(SENV)简史(简史(2)【病原学
4、病原学】甲型肝炎甲型肝炎HAV一、归属:属微小一、归属:属微小RNA病毒科病毒科一种新的病毒属嗜肝一种新的病毒属嗜肝RNA病病毒属。毒属。二、二、形态:球形颗粒,直径形态:球形颗粒,直径2732nm,有核衣壳,基因组,有核衣壳,基因组HAVRNA。没有外膜。没有外膜。HAV只有一种血清型,没有亚型。只有一种血清型,没有亚型。三、基因组:三、基因组:7.5kb的单股、直的单股、直线、正链线、正链RAN。HAVRNA7.5kb5 3 编码区编码区0.73kb 7.4kb P1 P2P31A 1B 1C 1D2A 2B 2C3A 3B 3C 3DVPg 多聚病毒蛋白前体多聚病毒蛋白前体3Dpol3C
5、pro(1)5 端的双尿嘧啶端的双尿嘧啶(UU)部位是与基因组联接蛋部位是与基因组联接蛋白白(genone-linked protein,VPg)共价结合的部位。)共价结合的部位。(2)5 NTR中有两个嘧啶中有两个嘧啶(U和和C)密集区密集区。(顺式。(顺式调控序列)调控序列)(3)在肠道病毒的基因组在肠道病毒的基因组RNA中中5 NTR的前约的前约159个核苷酸由茎个核苷酸由茎环结环结构形成构形成“三叶草三叶草”形结形结构。构。(4)135734nt是是HAVRNA的内部核糖体进入的内部核糖体进入部位。部位。1、5端非编码区(端非编码区(5-UTR):顺式调控序列、):顺式调控序列、IRE
6、S、VPg 2、P1区:编码区:编码4种蛋白(种蛋白(1A、1B、1C和和1D)构成病毒的核衣壳。构成病毒的核衣壳。含有病毒抗原决定蔟(主要位于含有病毒抗原决定蔟(主要位于1C和和1D)。)。3、P2区:编码区:编码3种蛋白(种蛋白(2A、2B和和2C)。)。2A是蛋白酶降解是蛋白酶降解HAV复制过程中的中间体(负链复制过程中的中间体(负链RNA)。)。2B的功能不清。的功能不清。2C为调控蛋白调节为调控蛋白调节HAVRNA的复制。是毒力所在基因区。的复制。是毒力所在基因区。4、P3区:编码区:编码4种蛋白(种蛋白(3A、3B、3C和和3D)3A是是3B的前体形式。的前体形式。3B是是VPg(
7、糖蛋白)是(糖蛋白)是RNA复制时的引物,复制时的引物,3C是蛋白酶。是蛋白酶。3D是是RNA聚合酶,具有聚合酶,具有RNA指导的指导的RNA合合 成作用。成作用。5、3端非编码区(端非编码区(3-UTR):有顺式调控序列,):有顺式调控序列,与与HAV-RNA的稳定性有关的稳定性有关 四、病毒变异和分型:对四、病毒变异和分型:对P1和和P2(保守区和变异区,(保守区和变异区,VP1和和2A)交接点基因区进行核酸序列分析,以比较其同)交接点基因区进行核酸序列分析,以比较其同源性。根据其同源性的不同,源性。根据其同源性的不同,HAV分为分为7个基因型。个基因型。、和和型为人源型为人源HAV株,株
8、,型为人源或猴源型为人源或猴源HAV株,而株,而、和和则为猴源则为猴源HAV株。株。五、抵抗力:因为五、抵抗力:因为HAV不含脂蛋白外膜,所有可耐受有不含脂蛋白外膜,所有可耐受有机溶剂(酸、碱、乙醚),对热有一定的耐受性,机溶剂(酸、碱、乙醚),对热有一定的耐受性,60一一小时不能灭活小时不能灭活HAV,98 1分钟可将其灭活。对低温有一分钟可将其灭活。对低温有一定的耐受力,但不耐受冷冻干燥。对紫外线敏感。定的耐受力,但不耐受冷冻干燥。对紫外线敏感。乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒HBV(一)、形态和结构:(一)、形态和结构:1、形态:、形态:Dane颗颗粒、小球状颗粒、管状粒、小球状颗粒、管状颗粒颗
9、粒 2、结构:外膜、结构:外膜、核衣壳、核心成分核衣壳、核心成分一、一、病毒性状病毒性状主蛋白中蛋白大蛋白病毒外膜核衣壳HBV-DNADNAp (二)(二)归属:嗜肝归属:嗜肝DNA病毒科(病毒科(Hepadnaviridae)()(1991年)年)人乙型肝炎病毒(人乙型肝炎病毒(HBV)、土拨鼠肝炎病毒()、土拨鼠肝炎病毒(WHV)地松鼠肝炎病毒(地松鼠肝炎病毒(DWHV)、鸭乙型肝炎病毒()、鸭乙型肝炎病毒(DHBV)1、病毒的大小、形态和结构相类似。、病毒的大小、形态和结构相类似。2、独特的复制方式。、独特的复制方式。3、组织泛嗜性。、组织泛嗜性。4、其感染谱有很强的慢性化倾向,并与肝细
10、胞肝癌的、其感染谱有很强的慢性化倾向,并与肝细胞肝癌的 发生有密切的关系。发生有密切的关系。5、有比较严格的种属特异性。、有比较严格的种属特异性。3200bp,不完全等长的双链,不完全等长的双链DNA分子,不完全闭合的环状分子,不完全闭合的环状结构。结构。负链(长链)和正链(短链)负链(长链)和正链(短链)粘性末端(粘性末端(224bp,),)直接重复序列(直接重复序列(DR1、DR2):):开放读架开放读架(open reading frame,ORF)二、病毒基因组病毒基因组负链负链正链正链DR2DR1 C 区区 32130/322063510302223 48430792771X 区S
11、区区P 区区HBV-DNA负链负链ORF示意图示意图Pr-S1Pr-S2 Ssp1sp22.4kb S-mRNA转录表达转录表达翻译合成翻译合成大蛋白大蛋白转录表达转录表达2.1kb S-mRNA中蛋白、主蛋白中蛋白、主蛋白S区结构、转录表达示意图区结构、转录表达示意图P 区区前前C区区C 区区末端蛋白区末端蛋白区间隔区间隔区DNAp区区RNA酶酶H区区cp3.5kb C-mRNA(前基因组)(前基因组)翻译合成翻译合成反转录反转录HBcAgP基因产物基因产物HBeAgHBV-DNA负链负链末端蛋白末端蛋白DNApRNA酶酶HC区、区、P区结构、转录表达示意图区结构、转录表达示意图转录表达转录
12、表达DR1X 区区Enh1xpDR2Enh2 cpDR10.8kb X-mRNAX蛋白蛋白转录表达转录表达翻译合成翻译合成X区结构、转录表达示意图区结构、转录表达示意图三、病毒蛋白及功能三、病毒蛋白及功能(一)外膜蛋白(一)外膜蛋白 NS 抗原决定簇抗原决定簇 亚型共同抗原决定簇亚型共同抗原决定簇COOH1、主蛋白:、主蛋白:、由、由226aa组成,占病毒组成,占病毒外膜蛋白的外膜蛋白的70。、S抗原决定簇。抗原决定簇。、亚型共同抗原决定簇、亚型共同抗原决定簇、亚型决定簇、亚型决定簇亚型决定簇亚型决定簇124 137 139 147 122160HBsAg S抗原决定簇示意图抗原决定簇示意图赖
13、氨酸赖氨酸AAA(d)精氨酸精氨酸AGA(y)赖氨酸赖氨酸AAA(w)精氨酸精氨酸 AGA(r)nt 365 nt 479 亚型共同抗原决定簇亚型共同抗原决定簇亚型抗原决定簇亚型抗原决定簇亚型抗原决定簇亚型抗原决定簇 血清型血清型 地区分布地区分布 基因型基因型 临床意义临床意义 adr中国北方、日中国北方、日本、朝鲜本、朝鲜 CHBeAg检出率高;肝检出率高;肝硬化、肝癌发生率高硬化、肝癌发生率高 adw中国南方、台中国南方、台湾、东南亚湾、东南亚A、B、FHBeAg血清转化率高,血清转化率高,五十岁后肝癌发生率五十岁后肝癌发生率高。高。ayr罕见罕见 C ayw非洲、地中海、非洲、地中海、
14、印度、俄罗斯印度、俄罗斯A、B、D、EHBV亚型亚型2、中蛋白、中蛋白(1)、结构特点:)、结构特点:pre-S2(55aa)、)、10、全序列表达、全序列表达、N端连接着一个三支链的杂端连接着一个三支链的杂交型交型 N-聚糖聚糖。(2)、)、pre-S2早期即可检出,其抗原性强,早期即可检出,其抗原性强,早期抗早期抗-preS2即可出现,如在发病后即可出现,如在发病后5个月个月内不能检出抗内不能检出抗-preS2,提示有慢性化的可,提示有慢性化的可能或是慢性乙肝的急性发作。能或是慢性乙肝的急性发作。(3)、与)、与HBV附着肝细胞可能有关。附着肝细胞可能有关。、pHSA 、N-聚糖聚糖 、p
15、re-S2的的S端端 3、大蛋白、大蛋白(1)、由)、由HBsAg和和 Pre-S2和和+Pre-S1共同组成,其中共同组成,其中Pre-S1由由128aa所组成,所组成,占病毒外膜蛋白的占病毒外膜蛋白的20。是成熟病毒。是成熟病毒颗粒的标志。颗粒的标志。(2)、在)、在HBV附着肝细胞的过程中,附着肝细胞的过程中,Pre-S1起主要作用。起主要作用。Pre-S1有一氨基酸有一氨基酸序列序列AA2147可以与肝细胞、可以与肝细胞、B细胞表细胞表面的特异性受体结合,使面的特异性受体结合,使HBV附着于附着于细胞表面。细胞表面。(3)、活化)、活化CD4Th,促进针对,促进针对S和和前前S2的免疫
16、应答。的免疫应答。(4)、具有损伤肝细胞的作用)、具有损伤肝细胞的作用。(二)核衣壳蛋白(二)核衣壳蛋白1、HBcAg:、属于结构性的核壳蛋白,有保守的三维结构。、属于结构性的核壳蛋白,有保守的三维结构。、是细胞免疫应答的主要靶抗原,、是细胞免疫应答的主要靶抗原,CTL针对肝细胞表面所表达的针对肝细胞表面所表达的HBcAg的细胞免疫应答,这种应答是引起肝细胞损伤的主要机制。的细胞免疫应答,这种应答是引起肝细胞损伤的主要机制。、HBcAg的的AA107118和和AA7782的区段可能有非连续性的的区段可能有非连续性的B细细胞表位,抗原性强,可刺激胞表位,抗原性强,可刺激B细胞产生抗细胞产生抗-H
17、Bc。、对、对HBcAg的免疫应答在的免疫应答在HBV的清除中可能有重要作用。的清除中可能有重要作用。2、HBeAg:(1)、属分泌型核壳蛋白。)、属分泌型核壳蛋白。HBeAg在分泌出肝细胞前,存在一在分泌出肝细胞前,存在一种前体蛋白(前种前体蛋白(前C/C蛋白蛋白P25),是由前),是由前C区合成的,由区合成的,由212个氨个氨基酸所组成。在信号肽酶和细胞蛋白酶的作用下,形成基酸所组成。在信号肽酶和细胞蛋白酶的作用下,形成P1518的的HBeAg分泌出肝细胞。可存在于外周血中。分泌出肝细胞。可存在于外周血中。(2)、)、HBeAg是由前是由前C区编码,故它的出现标志着区编码,故它的出现标志着
18、HBV复制、复制、传染性强。传染性强。(3)、分泌)、分泌HBeAg也是诱导也是诱导HBV免疫耐受的方式之一。免疫耐受的方式之一。CD8CTL 肝细胞肝细胞 EC HBeAg与免疫耐受与免疫耐受(三)(三)X蛋白:蛋白:X蛋白(蛋白(Px)也称)也称HBxAg是由是由XORF所编码,由所编码,由154aa所组成。所组成。1、Px抗原性弱、只能在抗原性弱、只能在HBV感染的某一阶段检出,在临床上通常感染的某一阶段检出,在临床上通常检测其抗体抗检测其抗体抗-HBx,代表病毒复制活跃。,代表病毒复制活跃。2、转式激活作用:、转式激活作用:所谓转式激活作用是指某一基因产物转而激活所谓转式激活作用是指某
19、一基因产物转而激活同一基因的远离部位,或另一基因的转录和表达。同一基因的远离部位,或另一基因的转录和表达。(1)、激活)、激活HBV-DNA上的调节序列,增强上的调节序列,增强HBV的复制。的复制。(2)、上调)、上调MHC,增强,增强类和类和类抗原的表达,介导类抗原的表达,介导CTL。(3)、与肿瘤的发生有关,特别是肝细胞癌。)、与肿瘤的发生有关,特别是肝细胞癌。激活人肿瘤基因,促进肿瘤发生。激活人肿瘤基因,促进肿瘤发生。与与DNA修补蛋白作用,修补蛋白作用,DNA变异积累。变异积累。(四)(四)P基因产物基因产物 是由是由 816个氨基酸的多蛋白个氨基酸的多蛋白DNA多聚酶。末端蛋白、多聚
20、酶。末端蛋白、DNAp、RNA酶酶H。1、整体的、整体的DNA多聚酶可促进前基因组多聚酶可促进前基因组RNA的包装。的包装。2、末端蛋白是反转录、末端蛋白是反转录DNA的引物。的引物。3、DNAp具有反转录功能具有反转录功能。4、RNA酶酶H在反转录过程中降解前基因组在反转录过程中降解前基因组RNA。四、四、HBV细胞感染过程细胞感染过程(一)侵入(一)侵入(二)(二)cccDNA形成形成(三)基因组转录(三)基因组转录(四)翻译合成蛋白(四)翻译合成蛋白(五)反转录(五)反转录HBV-DNA负链负链(六)转录正链(六)转录正链(七)装配(七)装配(八)分泌(八)分泌(十)整合(十)整合ccc
21、DNArcDNAm-RNA转录转录侵入侵入HBV病毒蛋白病毒蛋白翻译翻译反转录负链反转录负链包装包装C蛋白蛋白 转录正链转录正链装配装配S 蛋白蛋白分泌分泌五、变异五、变异(一)、(一)、HBV变异的原因:变异的原因:(二)、(二)、HBV变异的意义:变异的意义:(三)、热点变异及意义:(三)、热点变异及意义:1、前、前C区突变:区突变:前前C区区A83点突变也称终点突变也称终28变异,是变异,是HBV最常见的变最常见的变异。发生率约异。发生率约3057;前;前C区区nt83(nt1896)的)的GA,使使AA28由色氨酸(由色氨酸(TGG)变异为终止密码()变异为终止密码(TAG)。)。前前
22、C区区A83易发生变异的原因可能与前易发生变异的原因可能与前C nt8386 有连续有连续四个四个“G”有关,这样的结构稳定性差,易发生变异。有关,这样的结构稳定性差,易发生变异。A A GT P DNAp RNA酶酶H nt 1930 Ant 1896前前C/A83变异变异TGG色氨酸色氨酸TAG终止码终止码 G T T G C C GC AT AT CG CG T G CG CG GC AT T T C AT G T C A T T G CG CG T G GC TA AT CG T G TA GC TA AT C T T G 5GCACCATGCAACTTTTTCACCTCTGCCTAA
23、TCATC ACCCGTATAAAGAATTTGGA3nt 1858前前C区区A83点突变的意义点突变的意义(1)HBeAg合成障碍:合成障碍:(2)A83变异在变异在HBV感染早期即可出现,随年龄、病期以及感染早期即可出现,随年龄、病期以及HBe的的血清转换,血清转换,A83变异株逐渐增加,甚至可形成变异株逐渐增加,甚至可形成HBeAg()变异优势()变异优势毒株,在毒株,在HBV感染人群中流行。感染人群中流行。(3)HBeAg()变异株()变异株HBV复制活跃:复制活跃:变异后前基因组变异后前基因组干襻结构稳定有利于干襻结构稳定有利于HBV的复制。的复制。消除了前消除了前C基因的表达产物对
24、基因的表达产物对HBV复制的抑制作用。复制的抑制作用。(4)HBeAg()变异株与()变异株与HBV持续感染及肝脏炎症活动的关系:持续感染及肝脏炎症活动的关系:是是HBV逃避免疫的方式之一,与逃避免疫的方式之一,与HBV感染慢性化有关。感染慢性化有关。前前C区变异株与区变异株与HBV感染重型化有关。感染重型化有关。(5)前)前C/A83变异是基因型依赖:变异是基因型依赖:A和和F的的1858位是位是C,很少变异。,很少变异。2、C区变异区变异 C区相对保守,但在区相对保守,但在HBV慢性感染中,慢性感染中,C区变异并不少见。区变异并不少见。C区变区变异多发生在前异多发生在前C区区A83变异之后
25、。这可能是因前变异之后。这可能是因前C变异后,变异后,C蛋白所蛋白所承受的免疫压力增强所致。承受的免疫压力增强所致。C区的变异多集中在区的变异多集中在C区中区中1/3处,表现处,表现为聚集变异,以多点突变和中段缺失多见。为聚集变异,以多点突变和中段缺失多见。多点突变多集中在多个短小的核苷酸序列上,多点突变多集中在多个短小的核苷酸序列上,AA97的异亮氨酸的异亮氨酸被亮氨酸(被亮氨酸(L97)所替代,所以也称)所替代,所以也称L97变异。变异。C区变异的结果可导致区变异的结果可导致C蛋白的蛋白的T、B细胞表位发生变化,使细胞表位发生变化,使HLA抗原对抗原对C蛋白蛋白T细胞表位的结合表达障碍或细
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