甲亢新进展与再认识课件.ppt

1、甲亢新进展与再认识甲亢新进展与再认识当前甲亢治疗的难点抗甲状腺药物仍是GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法，问题是:服药时间长，有5-10年的；复发率高(30%60%)，永久缓解率较低；Graves眼病治疗困难；妊娠甲亢诊治要慎重、严密观察。2治疗进展的新亮点 TRAb的意义：发病、早期诊断（症状、体征轻）、治疗方法选择、个体化用药物、预后预测；放射碘的治疗的新认识；Graves眼病的治疗：TRAb持续高滴度的严重GO患者则需长时间免疫抑制治疗；妊娠甲亢治疗与新生儿甲亢发生的预防3一一 般般 概概 述述4甲状腺功能亢进症（甲亢）：甲状腺功能亢进症（甲亢）：是由于甲状腺激素产生过多引起的，以氧化过程

2、加速，代谢率增高，神经兴奋性增强为特点的一种临床症群也称甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）“甲亢”只是一个功能诊断，为了正确地治疗必需了解其病因 5病 因 分 类甲状腺功能亢进症：甲状腺功能亢进症：弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病、Basedow病）多结节性毒性甲状腺肿 甲状腺自主性高功能腺瘤（Plummer disease）桥本甲状腺毒症（Hashitoxicosis）新生儿甲状腺功能亢进症 HCG相关性甲状腺功能亢进症（妊娠、绒毛膜癌、葡萄胎等）碘致甲状腺功能亢进症（IIH）滤泡状甲状腺癌 垂体TSH瘤或增生致甲状腺功能亢进症6非甲状腺功能亢进（症状性、暂时性）：非甲状腺功能亢进

3、（症状性、暂时性）：亚急性甲状腺炎亚急性甲状腺炎（亚急性肉芽肿性甲状腺炎）亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎）慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎）产后甲状腺炎（PPT）外（医）源性甲状腺激素过多 放射损伤 异位甲状腺激素产生（卵巢甲状腺肿、异位内分泌肿瘤等）7流流 行行 病病 学学 Graves病约占甲亢中80%-85%80%-85%人群中患病率约1%（发病率病程）发病率15/10万(年4500)50/10万 女:男为 4-6:1 高发年龄为20-5020-50岁岁 随着全国食盐碘化，甲状腺疾病发病率显著增加，这是由于碘过量对于具有甲状腺自身免疫遗传背景、碘缺乏和潜在自

4、身免疫甲状腺炎的人群是不安全的；现正实行有区别的补碘政策，颁布新的食盐加碘标准8GD的发病机制 遗传因素 v GD的易感基因主要包括人类白细胞抗原（如HLA-B8、DR3等）、CTLA-4基因和其他一些与GD特征性相关的基因（如GD-1,-2）v 一项针对英国高加索人的调查显示，存在甲状腺功能异常家族史的女性和男性患者分别占47.4%和40.0%;孪生同胞患病一致性研究也提示，GD发病危险性中80%80%由遗传因由遗传因素所致素所致 环境因素（危险因素）v 细菌感染（肠耶森杆菌）、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等 9GD的发病机制 GDGD的发生与自身免疫有关的发生与自身免疫有

5、关 10 本病的特征之一，是患者血清中存在针对甲状腺细胞促甲状腺激素（TSH）受体的特异性抗体，即TSHTSH受体抗体（受体抗体（TRAbTRAb）（1）TSH刺激性Ab(TSAb)，（2）TSH阻断性Ab(TBAb)，（3）甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）。TRAb与TSH受体结合后，产生类似TSH的生物效应，即使甲状腺组织增生，合成和分泌过多的甲状腺激素。是Graves病的直接致病原因。11体液免疫GD患者 TSHTSH受体抗体受体抗体（TSH reseptor antibody,TRAb）类TSH作用，能与受体结合（膜受体作用机制七穿膜肽段），启动腺苷酸环化酶 CAMP、磷脂酰肌醇Ca2+

6、信号传导途径，产生生物学效应：甲状腺细胞增生 甲状腺激素合成和分泌增加12TRAb 分三类：TSAbTSH受体刺激性抗体刺激性抗体（类TSH生物学效应）TSBAbTSH受体刺激阻断性抗体阻断性抗体（抑制甲状腺增生和激素的合成、分泌）TGI 甲状腺生长免疫球蛋白（只刺激甲状腺增生，不增加激素的合成、分泌）甲状腺功能亢进或减退取决于TSAb与TSBAb双方，谁占优势13破坏性破坏性甲状腺自身抗体：甲状腺球蛋白抗体（TgAb、TG）、甲状腺微粒体抗体（TgMb、TM）(或称甲状腺过氧化物酶抗体，TPOAb)均为组织破坏性抗体，在桥本氏甲状腺炎（慢性淋巴性甲状腺炎）高滴度，易进展为甲减甲减14TRAb

7、TRAb的重要意义的重要意义15 由于TRAb 是GD 甲状腺功能亢进发生、发展的主要免疫标志，TRAb 在GD甲状腺功能亢进诊断、治疗选择、转诊断、治疗选择、转归预测归预测等方面有重要意义 为制订个体化的治疗方案提供科学依据 一般认为，初诊GD甲状腺功能亢进患者TRAb阳性率为80%95%。有报道5%10%的HTHT患者血中可以检测到TRAb，一般滴度较低(1.53.0U/L)16 抗甲状腺药物仍是GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法，但问题是复发率高(30%60%)，永久缓解率较低。TRAb是否能有效预测预后一直是研究者关注的热点。研究显示：GD甲状腺功能亢进患者治疗前后TRAb滴度水平越低，

8、甲状腺功能亢进缓解期越长、复发的可能性越小复发的可能性越小.Brand OJ，Barrett JC，Simmonds MJ，et al Association of the thyroidstimulating hormone receptor gene(TSHR)with Graves diseaseJ Hum Mol Genet，2009，18(9):1704-171317 Cappelli等对216例接受抗甲状腺药物治疗的初诊GD患者进行长达10年随访研究，发现初诊时初诊时TRAbTRAb滴度滴度13.5U/L13.5U/L的患者将无法获得长期缓解，治疗后6个月TRAb下降幅度52.3%

9、或者不降反升者将不可能获得永久缓解，其灵敏度和特异度分别为55%和79.1%。可见，TRAb 滴度对GD甲状腺功能亢进终点结局有良好的预示作用，因此，对于初诊TRAb滴度高的GD甲亢患者考虑行131I I或手术治疗，或许能获得更好的疗效。Cappelli C，Gandossi E，Castellano M，et al Prognostic value ofthyrotropin receptor antibodies(TRAb)in Graves disease:a 120months prospective studyJ Endocr J，2007，54(5):713-72018 131I

10、I治疗早发甲状腺功能减退的机制不明，可能与甲状腺组织损伤过度、放射性甲状腺炎或自身免疫性有关。亦有报道认为131I I治疗后GD甲状腺功能亢进患者血清可检测到新出现的具有TSBAbTSBAb活性的活性的TRAbTRAb，这可能是引起早早发甲状腺功能减退发甲状腺功能减退的主要原因。Kung AW，Lau KS，Kohn LD Characterization of thyroid-stimulatingblocking antibodies that appeared during transient hypothyroidismafter radioactive Iodine therapyJ

11、 Thyroid，2000，10(10):909-91719促甲状腺素受体抗体（TRAb）TRAbTRAb检测临床意义如下：检测临床意义如下：1.辅助诊断甲亢和甲状腺炎的诊断：约95甲亢患者TRAb阳性，对Graves甲亢（亚临床）有早期诊断意义。2.判断甲亢病情及疗效：经治疗恢复过程中TRAb趋向正常然后转阴，表明患者病情得到有效缓解。3.指导抗甲亢用药：TRAb持续阳性，如停药很易复发。4.预测甲亢复发：若转阴一段时间后又重新转阳，虽无临床症状，常是病情复发的预兆。5.鉴别诊断“无症状甲状腺炎”。6.预测新生儿甲亢。2021 研究发现：儿童与成人之间TSAb值存在显著差异，儿童组明显低于正

12、常成人组；男、女性别性别组之间差异无统计学意义，正常成人组各年龄年龄亚组之间差异无统计学意义 检测TRAb(以TSAb为主)对Graves病甲状腺功能亢进症诊断和鉴别诊断有临床意义，TSAb检测有助于Graves病甲状腺功能亢进症（无明显甲状腺肿大的轻微甲状腺功能亢进症）与其他原因引起的甲状腺功能亢进症（如毒性结节性甲状腺肿、无痛性甲状腺炎和医源性甲状腺功能亢进症）的鉴别，对鉴别自身免疫性和非自身免疫性甲状腺疾病也有重要意义。可用于Graves病治疗中的评价及停药时间的确定，并可作为预测复发的指标。周静1585例正常人及不同甲状腺疾病患者血清TRAb水平的临床研究，国际内分泌代谢杂志2012年

13、5月第32卷第3期22实验室诊断实验室诊断TBG(甲状腺素结合球蛋白)TBG+T3结合型T3 TBG+T4结合型T4 FT3(游离型T3)0.3 TT3结合型T3 99.7 FT4(游离型T4)0.02 TT4结合型T4 99.9823 TRAb Graves甲亢 T3,T4合成 桥本,亚甲炎 T3,T4释放24 甲状腺激素分泌过多症候群甲状腺激素分泌过多症候群 弥漫性甲状腺肿大弥漫性甲状腺肿大 甲亢眼症甲亢眼症 浸润性皮肤病变浸润性皮肤病变25甲 状 腺26临 床 表 现 甲状腺激素分泌过多症候群甲状腺激素分泌过多症候群 -能量代谢：能量代谢：怕热、多汗、皮肤潮湿、低热、体重减轻、IGT、D

14、M、TC降低-神经系统：神经系统：多言多动、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、幻想、手舌振颤-心血管系统：心血管系统：心悸、心动过速、心律失常、S1亢进、心脏扩大、脉压增大-内分泌系统内分泌系统：交感兴奋消化系统：消化系统：多食消瘦、排便次数增多-肌肉和骨骼系统：肌肉和骨骼系统：肌无力、肌萎缩、周期性麻痹、骨质疏松、增生性骨膜下骨炎-生殖系统：生殖系统：月经减少、阳痿、男性乳房发育-造血系统：造血系统：淋巴、单核细胞增多、白细胞总数减少、贫血、血小板减少27*甲状腺体征体征 Graves甲亢：弥漫性肿大，质软或韧，无压痛，甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音 结节性甲状腺肿伴甲亢-多结节 自主高功

15、能腺瘤-单结节 28单纯性突眼单纯性突眼(非浸润性突眼非浸润性突眼)1.轻度突眼：突眼度不超过18毫米;2.Stellwag征：瞬目减少,炯炯发亮;3.上睑挛缩，眼裂增宽;4.von Graefe征：(上睑挛缩症)5.Joffroy征：(症皱额减退症)6.Mobius征：(Graves眶病眶病(浸润性眼征浸润性眼征)1.症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降2.眼球显著突出,突眼度多超过18毫米 二侧多不对,少数患者仅有单侧突眼 3.眼睑肿胀，结膜充血水肿4.眼球活动受限，严重者眼球固定5.眼睑闭合不全 2930实验室诊断31血甲状腺激素与促甲状腺激素的“非平衡期”正常状态下

16、，下丘脑垂体甲状腺功能正常时，TSH可作为反映甲状腺活动的“标志”。但在病理状态下，TSH未能完全反映甲状腺功能，甲状腺激素和TSH的反馈需要一个过渡时间来重新适应、重新调节。在这段时期，血FT3、FT4和TSH浓度出现矛盾现象，FT3、FT4已正常，但TSH仍升高或降低的现象，称为甲状腺激素与促甲状腺激素的“非平衡期”（period of nonequilibrium）32治治 疗疗 一般治疗一般治疗 忌碘:海产品,盐,碘酒,药物(如善存,胺碘酮)注意休息、避免感染补充足够热量和营养、糖、蛋白质和B族维生素失眠较重者可给镇静安眠剂心悸明显者给受体阻滞剂33抗甲状腺药物等手术131I34Gra

17、ves病的治疗比较抗甲药物Non ablative（非烧蚀）发生率低 药物副作用 +？放射性碘治疗作用确切100%？忧虑+手术治疗作用确切100%？手术并发症和手术带来的不适+优点甲减其它缺点花费35Vaidya et al Clin Endocrinol 2008ATD治疗是欧洲与亚洲的首选治疗36治治 疗疗 病情轻病情轻 甲状腺轻中度肿大甲状腺轻中度肿大 年龄在年龄在2020岁以下岁以下 妊娠甲亢妊娠甲亢 年老体弱或合并严重年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受心、肝、肾疾病不能耐受手术者手术者 对药物过敏对药物过敏（甲状腺特别肿大）（甲状腺特别肿大）难以长期服药或随访难以长期服药或随访

18、 腺瘤引起的甲亢腺瘤引起的甲亢（哺乳妇女（哺乳妇女-丙基丙基）抗甲状腺药物（抗甲状腺药物（ATDATD）37甲状腺激素的分泌调节甲状腺激素的分泌调节 短反馈短反馈 下丘脑下丘脑 长长 TRH 超短反馈超短反馈 反反 腺垂体腺垂体 馈馈 TSH 甲状腺甲状腺 T3、T4 靶组织靶组织 38NCNSOCH2CH2CH36-丙基,2-硫脲嘧啶(PTU)1 甲基,2 巯基咪唑(MMI)抗甲状腺药物-OCH2CH3 (CBZ)llONCNH2SH2CHNCNSNCNSOCH2CH2CH3硫脲39甲状腺内抗甲状腺药物的作用机制12 细胞免疫减弱？缓解?降低RAI治疗后的TSI升高程度?抑制TPO催化的酪氨

19、酸残基碘化对甲状腺内淋巴细胞和免疫系统的作用40甲状腺激素的代谢甲状腺激素的代谢 血浆碘 碘氧化 酪氨酸碘化/缩合 ATP酶他巴唑过氧化物酶 碘化酶 腺泡储存 水解酶 水解释放TBG丙基硫氧嘧啶脱碘酶产生效应 脱碘 运输41ATD 目前临床应用的主要目前临床应用的主要药物包括：药物包括：甲巯咪唑甲巯咪唑（MMI，他巴唑），他巴唑）卡比马唑（卡比马唑（CMZ，甲亢平），甲亢平）丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶（PTU）ATD的作用机制：的作用机制：作用于甲状腺过氧化物酶（TPO）抑制碘的氧化，干扰碘化甲腺酪氨酸的偶联 PTU可以通过抑制外周组织中的I型脱碘酶的活性，从而使外周组织中T4转化为T3减少 可

20、抑制甲状腺内细胞因子的产生 改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解 抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长42ATD治疗的作用机制 抑制甲状腺素合成（抑制甲状腺素合成（碘化过程碘化过程）抑制抑制T4向向T3转化（转化（PTU600mg/d）免疫调节作用免疫调节作用降低TRAB、细胞间黏附分子-1、IL-2和IL-6受体诱导甲状腺内淋巴细胞凋亡，减少活化的T淋巴细胞增加抑制性T淋巴细胞，减少辅助性T淋巴细胞、自然杀伤细胞减少HLA II类抗原表达43 赛治、他巴唑赛治、他巴唑（甲巯咪唑）30mg30mg-45mg/天(血中半衰期3-6h)有提出：每天每天15mg15mg，一次给药与30mg,分次

21、给药血中浓度相似，疗效相当 维持量5mg/天(剂量过小不能抑制免疫，大于大于维持量必要时加维持量必要时加L-T4L-T4）丙基硫氧嘧啶 50-100mg/次(血中半衰期1h)，每天三次，维持量25-50mg/次，每天二次（仅适合妊娠、危象、他巴唑过敏）44抗甲状腺药物（ATD）治疗 药物治疗分分三期：症状控制期症状控制期（1-2月，甲状腺激素血中半衰期约10天）减量期减量期（2-3个月），甲亢治疗“非平衡期非平衡期”药物治疗2-6个月TSHTSH才逐升高到正常才逐升高到正常，减量不宜太快 维持量期维持量期（1.5-21.5-2年年）儿童、青少年应延长服药45Nakamura et al.JCE

22、M 2007FT4 7 ng/dlMMIMMI和和PTUPTU治疗治疗GravesGraves病甲亢的比较病甲亢的比较1212周时严重甲亢组游离周时严重甲亢组游离T3T3恢复正常的比例恢复正常的比例%46 ATDATD的不良反应的不良反应 ATD不良反应总的发生率约不良反应总的发生率约1-5%，他巴唑和，他巴唑和PTU均可引起，均可引起，低低剂量他巴唑几乎不引起不良反应剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而，而PTU在任何剂量都可引起。在任何剂量都可引起。轻微不良反应轻微不良反应包括：包括：皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，

23、多数为一过性，有时无需停药。少等，多数为一过性，有时无需停药。应注意甲亢本身也能造成白细胞减少应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由是由ATD引起。引起。严重不良反应包括严重不良反应包括 粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症 药物性肝损害药物性肝损害 ANCA（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性小血管炎（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性小血管炎 剥脱性皮炎剥脱性皮炎47粒细胞缺乏症 发生率为发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，是最严重的不良反应，PTU和和MMI均能引

24、发，但均能引发，但MMI用量低于用量低于10mg/日时很少发生。日时很少发生。一般于治疗的一般于治疗的前前3个月内个月内出现，表现为咽痛、出现，表现为咽痛、发热、感染等发热、感染等 白细胞白细胞3109/L，中性粒细胞，中性粒细胞 2x 正常上限)皮疹白细胞减少(1000)PTU 300mg51.9%*26.9%*22.1%4.8%*MMI 15mg13.9%*9%6.6%*0.7%MMI 30mg30%6.6%22.3%0%MMI和PTU治疗Graves病甲亢的比较 Nakamura et al.JCEM 200760两药比较，哪个药物好?61MMI和PTU的比较 MMIPTU24小时后小时

25、后TPO抑制率抑制率%72.5028.60抑制外周抑制外周T4转为转为T3 无无有（有（600mg/天）天）血浆半衰期血浆半衰期 长长(4-6h)短短(1h)作用强度作用强度强、快（强、快（1mg)弱、慢（弱、慢（2030mg)甲功正常所需时间（周）甲功正常所需时间（周）6.7 4.6w 16.08 13.7w 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 较低较低 较高较高 通过胎盘及进入乳汁通过胎盘及进入乳汁 少许少许 更少更少 轻微副作用轻微副作用5%5%粒细胞缺乏粒细胞缺乏0.3-0.5%剂量依赖剂量依赖极少极少其他严重副作用其他严重副作用胆汁淤积性黄疸胆汁淤积性黄疸肝细胞损害肝细胞损害ANCA血管炎

26、血管炎62治疗要持续多长时间？（抗甲状腺药物的治疗期限）一般需要一般需要 停药指证停药指证停药停药继续用药继续用药甲状腺大小明显缩小仍较大TSAb阴性阳性63高达高达50%左右。左右。TRAb抗体转阴性抗体转阴性Cooper教授本人认为对甲亢病人的药物治疗时间，以教授本人认为对甲亢病人的药物治疗时间，以1-2年较为合适，年较为合适，但是对但是对儿童甲亢需要长期治疗儿童甲亢需要长期治疗，以减少复发率。关于抗甲状腺药物剂量，以减少复发率。关于抗甲状腺药物剂量是否和复发率有关，荟萃分析说明抗甲状腺药物剂量和甲亢复发率没有是否和复发率有关，荟萃分析说明抗甲状腺药物剂量和甲亢复发率没有关系。关系。64其

27、 它 药 物 碘剂和锂剂碘剂和锂剂也可抑制也可抑制甲状腺激素释放；造影剂甲状腺激素释放；造影剂碘泊酸碘泊酸(ipodate)可以抑制可以抑制外周外周T4T3转化转化。糖皮质激素糖皮质激素可以抑制可以抑制甲状腺体内激素的释放，甲状腺体内激素的释放，同时抑制外周同时抑制外周T4T3转化转化。但是这些药物在治疗甲亢中的但是这些药物在治疗甲亢中的作用是有限的，临床上也很少作用是有限的，临床上也很少应用，除非在一些特殊情况下，应用，除非在一些特殊情况下，如硫脲类药物致粒细胞缺乏症如硫脲类药物致粒细胞缺乏症时可以考虑短期应用。时可以考虑短期应用。甲状腺制剂：甲状腺制剂：甲状腺片甲状腺片 优甲乐（优甲乐（L

28、-T4L-T4）（加衡、伏甲索）对甲亢的缓解率无影响对甲亢的缓解率无影响 可用于抗甲状腺药物治疗过程中可用于抗甲状腺药物治疗过程中出现甲状腺功能低下出现甲状腺功能低下 甲状腺进一步增大甲状腺进一步增大65甲亢治疗其它药物 受体阻断剂受体阻断剂 从受体部位阻断儿茶酚胺的作用，减轻甲状腺毒症的症状 抑制外周T4向T3转换 独立机制阻断甲状腺激素对心肌的直接作用 对严重心动过速导致的心功能不全有效66碳 酸 锂 治疗白细胞减少症 碳酸锂可迅速控制血清中甲状腺激素水平（可迅速抑制甲状腺激素及碘从甲状腺内释放）碳酸锂可刺激骨髓，治疗白细胞减少症 碳酸锂用于131I治疗前准备，有助于较大甲肿的缩小，提高放

29、射性碘的摄取率 用法：200300mg/次,3次/d,共34周 近期疗效与丙基硫氧嘧啶相似，短期小剂量应用临床证实无明显副作用67硒对弥漫性甲亢自身免疫抗体的影响 将96 例弥漫性毒性甲状腺肿患者随机分成两组，治疗组50例，每天服用硒母胶囊200ug加甲巯咪唑，对照组:46例，单服用甲巯咪唑，观察两者患者基线时及治疗12个月后甲状腺功能、甲状腺抗体滴度、阳性率的变化。结果:治疗12个月后治疗组和对照组的甲状腺功能差异不显著，TPOAB、TGAb、TRAb 水平呈明显下降，下降幅度大于对照组。同时，治疗12个月对照组TPOAB、TGAb、TRAb 的阳性率降至42%、36%、28%，治疗组的TP

30、OAB、TGAb、TRAb 的阳性率分别为18%、26%、14%，明显优于对照组。结论:补硒能有效降低患者体内甲状腺自身抗体滴度，对补硒能有效降低患者体内甲状腺自身抗体滴度，对GD GD 患者的异常免疫反应有一定的调节作用患者的异常免疫反应有一定的调节作用。朱翠颜吉林医学2013 年6 月第34 卷第16 期3147，68 目前有证据证明硒元素与甲状腺疾病密切相关。硒是人体必需的微量元素，适量摄入硒能够提高体内硒水平，使体内谷胱甘肽过氧化酶谷胱甘肽过氧化酶(GSH-PX)(GSH-PX)活性增加，由于GSH-PX在体内有保护细胞膜完整性、消除自由基、增强体内免疫功能等作用，因而起到防病治病的作

31、用 硒元素是一种人体必需的微量元素，在人体内主要起抗氧化、抗炎、提高免疫功能等的作用。甲状腺是人体内含硒量最高的器官之一，含有多种硒蛋白。当硒缺乏时导致甲状腺抗氧化系统下降，甲状腺细胞被破坏，甲状腺球蛋白及甲状腺过氧化物酶释放入循环，引起自身免疫反应。有研究表明，低硒时可使甲状腺自身免疫性疾病遗传易感性的个体发病或病情加重。适应症：甲状腺抗体阳性 甲状腺明显肿大69放射碘治疗 （Radioactive iodine,RAI）作用机制作用机制放射性放射性131I进入体内后被甲状进入体内后被甲状腺摄取，其可释放出腺摄取，其可释放出和和射线射线起治疗作用的是起治疗作用的是射线，利用其射线，利用其来破

32、坏功能亢进的甲状腺组织来破坏功能亢进的甲状腺组织射线在组织内的波长只有射线在组织内的波长只有2mm，不会累及毗邻组织。，不会累及毗邻组织。在北美地区，在北美地区，RAI是甲亢治疗的是甲亢治疗的首选方法首选方法美国在美国在20岁以下的青少年中甚岁以下的青少年中甚至儿童中都有所应用，但有争至儿童中都有所应用，但有争议议我国和欧洲国家的我国和欧洲国家的RAI治疗适应治疗适应症比较保守，主张年龄在症比较保守，主张年龄在25岁岁以上才能应用以上才能应用由于由于131I能通过胎盘作用于胎儿能通过胎盘作用于胎儿甲状腺，所以孕妇应避免应用甲状腺，所以孕妇应避免应用RAI治疗治疗36年分析年分析131I治疗的有

33、效性和安全性治疗的有效性和安全性116 名，年龄名，年龄 15IUmL)和TRAb阴性组(TRAb15IUmL)，分别于放射碘治疗前及治疗后3、6、12个月测定血清(FT3)、(FF4)、促甲状腺激素(TSH)水平，并判定早发甲减发生情况。结果TRAb阳性组和TRAb阴性组早发甲减率分别为54.72(2953)、31.43(2270)，两组比较P0.05。结论 血清TRAb水平在GD患者放射碘治疗后早发甲减发生中起重要作用，临床可据此采取相关防治措施。李燕，覃伟武血清TRAb水平与Graves病患者I治疗后早发甲减的关系山东医药2012年第52卷第11期7678 在美国，75%的医师以131I

34、 I作为GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法，很多研究报道131I I治疗后TRAb滴度呈现一过性升高，这可能是由于甲状腺组织短时间内被大量破坏，自身抗原暴露，引起针对TSHR的自身免疫暂时增强自身免疫暂时增强所致，治疗1年后血清TRAb滴度逐渐降低，但在5年随访结束时接受131I I治疗的GD甲亢患者获得免疫缓解的比例约为60%60%，低于其他两种方法(约90%)Laurberg P，Wallin G，Tallstedt L，et al TSH-receptor autoimmunityin Graves disease after therapy with anti-thyroid drugs

35、，surgery，or radioiodine:a 5-year prospective randomized studyJ Eur JEndocrinol，2008，158(1):69-7579 治 疗 方 法 剂量计算：剂量计算：甲状腺的估重甲状腺的估重X(60-120Ci)X100%24摄碘率摄碘率 与与ATD药物的联合治疗：药物的联合治疗：对于病情较重者，先用对于病情较重者，先用MMI控制症状，因控制症状，因为其抑制甲状腺摄取为其抑制甲状腺摄取131I的作用在的作用在24小时后即会消失，而小时后即会消失，而PTU的作用可持续的作用可持续数周。数周。=并发症并发症 主要的并发症：主要的并

36、发症：甲状腺功能减退症，可为永久性，需终身服用甲状腺甲状腺功能减退症，可为永久性，需终身服用甲状腺激素替代治疗。发生率为激素替代治疗。发生率为40-80%40-80%。放射性甲状腺炎：放射性甲状腺炎：少数患者在接受少数患者在接受RAIRAI治疗后第治疗后第7-107-10天发生，可用非天发生，可用非甾体类抗炎药和糖皮质激素治疗。甾体类抗炎药和糖皮质激素治疗。80131I治疗前使用ATD药物的效果？Prospective study of MMI resumptionBonnema S EJE 2003Cooper JCEM 200381RAIRAI治疗后治疗后MMIMMI 对早期甲状腺功能的影

37、响（随机对照研究）79例患者仅接受RAI治疗 80例患者在RAI治疗4天后接受MMI 10mg tid治疗 患者在年龄、性别、甲状腺大小和RAI剂量方面均匹配012345678weeksMMINoMMI(8w)Kung et al.1995达到T4正常的时间P700 ng/dl,很大的甲状腺肿(4 倍于正常）轻中度甲亢、轻中度甲状腺肿、儿童或妊娠/哺乳女性、严重眼病患者 放射碘治疗老年人或患有心脏疾病者，RAI治疗前应用ATD使甲功达到正常水平考虑首选ATD治疗告知副作用、测定血细胞总数和分数后，起始MMI 5-30 mg/d。妊娠时适用PTU每4-6周监测甲功，直到恢复正常12-18个月后停

38、药半年内每2个月监测甲功，以后可减低监测频率复发缓解每年监测甲功Cooper NEJM 2005儿童和青少年采用儿童和青少年采用第二疗程第二疗程ATDATD治疗治疗84手术治疗的适应症和禁忌症 适应症适应症 中、重度甲亢长期药物治疗中、重度甲亢长期药物治疗无效者无效者 停药后复发，甲状腺较大停药后复发，甲状腺较大 结节性甲状腺肿伴甲亢结节性甲状腺肿伴甲亢 对周围脏器有压迫或胸骨后对周围脏器有压迫或胸骨后甲状腺肿甲状腺肿 疑似与甲状腺癌并存者疑似与甲状腺癌并存者 儿童甲亢用儿童甲亢用ATD药物治疗效药物治疗效果差者果差者 妊娠甲亢需大剂量抗甲状腺妊娠甲亢需大剂量抗甲状腺药物方能控制症状者药物方能

39、控制症状者 （可在妊娠中期第（可在妊娠中期第13-24周周进行手术治疗）进行手术治疗）禁忌症禁忌症 严重突眼患者严重突眼患者 妊娠第妊娠第3 3个月之前和第个月之前和第6 6个月之后个月之后 全身状态差不能耐受手全身状态差不能耐受手术者术者85手 术 治 疗 手术治疗前准备手术治疗前准备 前应使用抗甲状腺药物和前应使用抗甲状腺药物和-受体阻滞剂受体阻滞剂使甲状腺使甲状腺功能恢复正常功能恢复正常 术前术前1 1周加用周加用复方碘溶液复方碘溶液，以防止术后甲状腺危象的以防止术后甲状腺危象的出现出现 手术治疗的并发症手术治疗的并发症甲状旁腺和喉返神经甲状旁腺和喉返神经损伤损伤，发生率约为，发生率约为

40、1-2%永久性甲减永久性甲减 患者在术后患者在术后1-16年，年，平均发生率为平均发生率为28%术后术后25年年，平均发生，平均发生率为率为50%TPOAb阳性的患者术阳性的患者术后甲减的出现率较高。后甲减的出现率较高。86手术治疗并发症手术治疗并发症 我国一组论文报告了20 世纪6080 年代甲状腺次全切除手术的并发症,手术总数7 406 例 发生喉返神经损伤、手足搐搦、甲亢危象等共326 例占4.4%,另有术后死亡5 例 徐亚娟等报告术后6 个月28 年的随访结果：术后2 年、5 年、10 年及10 年以上的 甲亢复发率分别为8.5%、10.9%、11.3%和14.3%甲减发生率分别为1.

41、4%、2.5%、6.3%和8.9%87GO（甲状腺相关眼病）（甲状腺相关眼病）的的 诊诊 疗疗 最易出现于Graves 病患者，此外少数桥本甲状腺炎(HT)、甲状腺功能减退患者和甲状腺功能正常者也可出现程度不同的眼病。88 89Wiersinga,TEM 200290Drexhage,Endocrinology 200691GO发生发展的危险因素基因基因性别性别年龄年龄吸烟吸烟甲亢甲亢/甲减甲减放射线碘放射线碘92Bartalena&Tanda,New Engl J Med 200993表 导致眼外肌肥大和/或突眼的非Graves眼病原因眶假瘤 特发性肌炎眶蜂窝织炎白血病 横纹肌肉瘤、眶淋巴瘤

42、、脑膜瘤转移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原细胞瘤，类癌）血管疾病（动静脉血管畸形，颈动脉海绵窦瘘，血管瘤）系统疾病（淀粉样变，肉瘤样病，血管炎）Wegener氏肉芽肿、嗜酸性肉芽肿囊肿肥胖病Cushing综合征Bartalena&Tanda,NEJM 200994急性Graves眼病的诊断标准症症 状状 无法解释的视力减退无法解释的视力减退 单眼或双眼视物颜色强度或亮度改变单眼或双眼视物颜色强度或亮度改变 突发眼球突发眼球“脱出脱出”（眼球半脱位）病史（眼球半脱位）病史体体 征征 明显明显角膜角膜浑浊浑浊 视乳头视乳头水肿水肿Wiersinga&EUGOGO,EJE 2006;155

43、:387-995眼球运动障碍眼球运动障碍角膜外露角膜外露软组织炎症软组织炎症视神经损伤视神经损伤突眼突眼眼睑挛缩眼睑挛缩Courtesy of Dr.Petros Perros96非急性非急性GravesGraves眼病的诊断标准眼病的诊断标准症症 状状 近近1-21-2月出现畏光月出现畏光 严重的眼部异物感或沙砾感，经人工泪液治疗无好转严重的眼部异物感或沙砾感，经人工泪液治疗无好转 近近1-21-2月感到眼部或眼部后方疼痛月感到眼部或眼部后方疼痛 近近1-21-2月眼部或眼睑的外型出现变化月眼部或眼睑的外型出现变化 近近1-21-2月出现复视月出现复视体体 征征 眼睑挛缩眼睑挛缩 眼睑眼睑/

44、结膜异常水肿或充血结膜异常水肿或充血 因复视而引起头部因复视而引起头部倾斜倾斜Wiersinga&EUGOGO,EJE 2006;155:387-997GO活动度评分判断标准（新10分版）序号序号 临床表现和体征临床表现和体征现场判定现场判定比较判定比较判定 分值分值1眼球后疼痛，超过眼球后疼痛，超过4周周 YES 12眼球运动疼痛，超过眼球运动疼痛，超过4周周 YES 13眼睑发红眼睑发红 YES 14球结膜发红球结膜发红 YES 15眼睑肿胀眼睑肿胀 YES 16复视（球结膜水肿）复视（球结膜水肿）YES 17泪阜肿胀泪阜肿胀 YES 18突眼度增加突眼度增加 2mm YES 19眼球运动

45、（向任何方向）眼球运动（向任何方向）5 YES 110视力减少视力减少1行（行（Snellen 视力表）视力表）YES 1ATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南 2010 CAS 3分判定为分判定为GO活动活动98Graves眼病的活动度评估Clinical Activity Score（CAS）自发性球后疼痛 眼球运动时疼痛 眼睑红斑 结膜充血 结膜水肿 泪阜肿胀 眼睑水肿以上7项各为1分，CAS3分为GO活动积分越多，活动度越高99GO病情程度的判断标准（EUGOGO）分分 级级上睑挛缩上睑挛缩 软组织受累软组织受累突突 眼眼复复 视视 角膜暴露角膜暴露视视N压迫压迫轻度轻度2mm轻

46、度轻度3mm无或者一无或者一过性过性无无无无中度中度 2mm中度中度 3mm不持久不持久轻度轻度无无重度重度 2mm重度重度 3mm持久持久轻度轻度无无威胁视力威胁视力重度重度有有中国人群的正常突眼度：18.6mmATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南 2010100王朝点TRAb水平测定在Graves眼病中的临床意义探讨国际放射医学核医学杂志2013年3月第37卷第2期37101 TRAbTRAb对指导对指导GOGO预后有意义，预后有意义，Eckstein等对152例GO患者随访1224个月后，将其分为严重组和轻微组，结果发现严重组TRAb滴度明显升高，除在病程的前4个月外，以后任意时

47、间TRAb度升高均提示预后不良，尤其是病程的第病程的第5 58 8个月个月(此阶段的抗体水平可能与临床相关性最大)，TRAb滴度每升高1.0U/L，将使GO发展为严重过程的风险增加1.27%。因此，对TRAb滴度较低的患者避免应用免疫抑制治疗，相反，TRAb持续高滴度的严重GO患者则需长时间免疫抑制治疗，并缩短治疗间期。autoantibodiesare Independent risk factors for Graves ophthalmopathy andhelp to predict severity and outcome of the diseaseJ J Clin Endocri

48、nolMetab，2006，91(9):3464-3470102 GO患者患者改善甲状腺功能改善甲状腺功能力劝戒烟力劝戒烟专眼科医院就诊专眼科医院就诊局部检查局部检查鼓励患者鼓励患者 轻度轻度中至重度中至重度威胁视力威胁视力局部检查局部检查等待等待-观察观察康复手术康复手术(必要时必要时)稳定无活动稳定无活动有活动有活动无活动无活动糖皮质激糖皮质激素治疗素治疗(+/-眶放眶放疗疗)立即减压手术立即减压手术疗效欠佳疗效欠佳(1-2 周周)仍有活动仍有活动病情进展病情进展稳定无活动稳定无活动稳定无活动稳定无活动康复手术康复手术康复手术康复手术糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗糖皮质激糖皮质激素治疗素治疗

49、(+/-眶放眶放疗疗)Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE 2008103Graves眼病治疗 一般治疗一般治疗（高枕卧位，限制钠盐及使用利尿剂）高枕卧位，限制钠盐及使用利尿剂）戒烟戒烟 维持甲状腺功能正常维持甲状腺功能正常(TRAbTRAb高，宜抗甲状腺药物高，宜抗甲状腺药物+L-T4)+L-T4)眼局部治疗（眼局部治疗（保护眼睛保护眼睛-戴有色眼镜，眼药，睡眠时可用眼罩或盐戴有色眼镜，眼药，睡眠时可用眼罩或盐水纱布水纱布）皮质激素治疗皮质激素治疗（静脉冲击静脉冲击、球后注射、口服）、球后注射、口服）免疫抑制剂和免疫调节剂的使用（免疫抑制剂和免疫调节剂的使用（环孢菌素，环

50、磷酰胺）球后放射治疗球后放射治疗 眶内减压术眶内减压术，矫形修复手术，矫形修复手术 生长激素（生长激素（somatostatatinsomatostatatin ssss）类似物（）类似物（奥曲肽（Octreotide）兰瑞肽（Lanreotide)其它治疗措施：换血浆法，静脉给予大剂量免疫球蛋白（其它治疗措施：换血浆法，静脉给予大剂量免疫球蛋白（IVIGSIVIGS）104中重度中重度GO的治疗的治疗已确立的治疗方法已确立的治疗方法糖皮质激素糖皮质激素眶部放射线治疗眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗非公认的治疗方法非公认的治疗方法环孢菌素环孢菌素免疫球蛋白