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1、生物药剂学医学知识l第一节概述第一节概述l第二节影响分布的因素第二节影响分布的因素l第三节淋巴系统转运第三节淋巴系统转运l第四节第四节 药物的脑内分布药物的脑内分布l第五节第五节 药物的胎儿分布药物的胎儿分布l其它组织分布其它组织分布生物药剂学医学知识2l分布的概念（熟悉分布的概念（熟悉）l分布与药效（熟悉分布与药效（熟悉）l分布与蓄积（熟悉分布与蓄积（熟悉）l表观分布容积（掌握）表观分布容积（掌握）生物药剂学医学知识3l1.膀胱癌单克隆抗体通过羧基酯化与脂膀胱癌单克隆抗体通过羧基酯化与脂质体表面连接制成的免疫脂质体可使多质体表面连接制成的免疫脂质体可使多柔比星选择性杀伤人膀胱癌细胞。柔比星选

2、择性杀伤人膀胱癌细胞。l2.叶酸修饰的脂质体可显著增加对富含叶酸修饰的脂质体可显著增加对富含叶酸受体的肿瘤细胞的结合力。叶酸受体的肿瘤细胞的结合力。生物药剂学医学知识4一、药物分布（一、药物分布（distribution)的概念的概念 指药物从给药部位吸收后，由循环系指药物从给药部位吸收后，由循环系统转运至体内各脏器组织的过程。统转运至体内各脏器组织的过程。循环系统循环系统示意图示意图生物药剂学医学知识5二、分布与药效二、分布与药效分布速度分布程度组织器官组织器官血液流速血液流速和和血管通透性血管通透性药物与组织器官药物与组织器官亲和力亲和力作用部位作用部位 滞留时间滞留时间药物药物透入透入与

3、与离开离开作用作用部位的速度部位的速度代谢代谢、排泄排泄速度速度生物药剂学医学知识6作用部位药物浓度，药作用部位药物浓度，药物受体物受体相互作用相互作用药理作用药理作用的大小：药效起始的大小：药效起始时间、强弱作用、持续时间。时间、强弱作用、持续时间。血药浓度往往根据往往根据血药浓度血药浓度判断药效判断药效相相关关性性良良好好生物药剂学医学知识7三、分布与蓄积三、分布与蓄积l蓄积蓄积：药物对某些组织有特殊药物对某些组织有特殊亲和力亲和力，长期，长期连续用药时，该组织中药物连续用药时，该组织中药物浓度偏高浓度偏高的现象。的现象。例例（1）脂溶性大的药物在脂肪组织中的蓄积脂溶性大的药物在脂肪组织中

4、的蓄积 （2）与体内其它物质结合：）与体内其它物质结合：氯丙嗪视网膜色素症、地高辛易与心脏组织氯丙嗪视网膜色素症、地高辛易与心脏组织蛋白结合、四环素牙。蛋白结合、四环素牙。生物药剂学医学知识8l蓄积中毒：蓄积中毒：达到一定浓度时使病人产生一系列过量达到一定浓度时使病人产生一系列过量用药时才有的中毒症状，这类中毒称为用药时才有的中毒症状，这类中毒称为药物的蓄积中毒。特别是肝肾功能不全药物的蓄积中毒。特别是肝肾功能不全患者。如患者。如:洋地黄中毒洋地黄中毒生物药剂学医学知识9四四.表观分布容积表观分布容积(aparent volume of distribution)l体液细胞内液细胞内液细胞外液

5、细胞外液细胞间液（组织液）细胞间液（组织液）血浆血浆淋巴液淋巴液生物药剂学医学知识10(1)表观分布容积表观分布容积？是指药物在体内分布达到动态是指药物在体内分布达到动态平衡平衡时，时，体内体内药量药量与与血药浓度血药浓度的比值。的比值。(L或或L/kg)V=X/Cl不是药物在体内的真实容积，无生理学意义不是药物在体内的真实容积，无生理学意义l描述药物体内分布的药动学参数描述药物体内分布的药动学参数体内全部药物按血中同样浓度体内全部药物按血中同样浓度计算时所需的体液总体积。计算时所需的体液总体积。生物药剂学医学知识11l根据根据V计算期望药物浓度所需的给药量计算期望药物浓度所需的给药量l根据根

6、据V大小评估药物分布特征大小评估药物分布特征 药物与蛋白结合程度药物与蛋白结合程度 药物在体液中分布量药物在体液中分布量 组织对药物的摄取程度组织对药物的摄取程度生物药剂学医学知识12 体重体重60kg的成人总体液约的成人总体液约36L，其中血浆，其中血浆2.5L、细胞间液、细胞间液8L、细胞内液、细胞内液25L。l药物体内分布特征的三种情况药物体内分布特征的三种情况 V=36L:组织药物浓度与血药浓度相等，各组织药物浓度与血药浓度相等，各组织均匀分布组织均匀分布 安替比林安替比林均匀分布在全身均匀分布在全身，表观分布容积，表观分布容积36L左右左右根据根据V大小评估药物分布特征大小评估药物分

7、布特征生物药剂学医学知识13 V36L:组织药物浓度高于血药浓度，脂溶性药组织药物浓度高于血药浓度，脂溶性药物易被细胞或脂肪组织摄取，血浆浓度低，如普物易被细胞或脂肪组织摄取，血浆浓度低，如普萘洛尔萘洛尔V约为约为204-294L；地高辛；地高辛V 641L根据根据V大小评估药物分布特征大小评估药物分布特征生物药剂学医学知识14l组织器官血流量组织器官血流量l血管通透性血管通透性l药物与血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合率l药物与组织亲和力药物与组织亲和力l药物相互作用药物相互作用l药物理化性质药物理化性质l剂型因素剂型因素第二节影响分布的因素第二节影响分布的因素掌握掌握生物药剂学医学知识15l

8、戊巴比妥钠与硫喷妥钠在脑组织的分布戊巴比妥钠与硫喷妥钠在脑组织的分布l硫喷妥钠可用于诱导麻醉硫喷妥钠可用于诱导麻醉生物药剂学医学知识16一、组织器官血流量的影响一、组织器官血流量的影响组织器官血流量，表组织器官血流量，表4-2快：快：中等：中等：较慢较慢：肝、脑、肾肝、脑、肾肌肉、皮肤肌肉、皮肤脂肪组织等脂肪组织等 药物分布速度与转运药物分布速度与转运量量生物药剂学医学知识17二、血管通透性二、血管通透性脂溶性药物脂溶性药物类脂途径类脂途径（pKa值和油值和油/水分配系数）水分配系数）水溶性药物水溶性药物微孔途径微孔途径(分子量，表分子量，表4-3）（1）透过性强）透过性强 毛细血管是具有微孔

9、的脂质膜，管壁薄，毛细血管是具有微孔的脂质膜，管壁薄，分子量分子量 200800的小分子药物易透过。的小分子药物易透过。（2）不同脏器毛细血管透过性显著不同）不同脏器毛细血管透过性显著不同 肝肝肠道和肾部肠道和肾部脑和脊髓脑和脊髓（3）药物透过毛细血管的方式药物透过毛细血管的方式生物药剂学医学知识18三、药物与血浆蛋白结合能力三、药物与血浆蛋白结合能力l血液中药物：血液中药物：游离型（分布）、结合型（与血浆蛋白）游离型（分布）、结合型（与血浆蛋白）l药物与血浆蛋白结合能力：药物与血浆蛋白结合能力：影响体内分布的重要因素影响体内分布的重要因素l血浆蛋白：人血浆中有血浆蛋白：人血浆中有60多种蛋白

10、质多种蛋白质l与药物结合蛋白与药物结合蛋白白蛋白白蛋白:药物药物结合最多，多数酸性药物、少量碱性药物结合最多，多数酸性药物、少量碱性药物1-酸性糖蛋白、脂蛋白：酸性糖蛋白、脂蛋白：碱性和中性药物碱性和中性药物生物药剂学医学知识19l只有只有游离药物游离药物才能转运，才能被代谢和排泄。才能转运，才能被代谢和排泄。l药物转运至组织主要决定于药物转运至组织主要决定于血液中游离型药物血液中游离型药物的的浓度，浓度，如如：磺胺噻唑与磺胺嘧啶，磺胺嘧啶蛋白：磺胺噻唑与磺胺嘧啶，磺胺嘧啶蛋白结合率较磺胺噻唑低，向脑组织分布多，多作为结合率较磺胺噻唑低，向脑组织分布多，多作为脑膜炎的首选。脑膜炎的首选。生物药

11、剂学医学知识20l药物与血浆蛋白结合的特点药物与血浆蛋白结合的特点游离型结合型可逆可逆饱和现象饱和现象动态平衡动态平衡生物药剂学医学知识21l血浆蛋白结合常数血浆蛋白结合常数K12kfbkDD Df为游离药物浓度，为游离药物浓度，Db为结合药物浓度。为结合药物浓度。12kKkK为血浆蛋白结合常数，为血浆蛋白结合常数，K值越大，药物与蛋白质值越大，药物与蛋白质结合能力越强。结合能力越强。生物药剂学医学知识22 指与蛋白质结合的药物浓度占血浆中全部药物的比例。指与蛋白质结合的药物浓度占血浆中全部药物的比例。1bfbfDnPnPKDDD的大小反应药物与血浆蛋白结合的程度。的大小反应药物与血浆蛋白结合

12、的程度。影响血浆蛋白结合率的重要因素：血浆中游离药物浓影响血浆蛋白结合率的重要因素：血浆中游离药物浓度度Df、血浆蛋白结合容量血浆蛋白结合容量nP、亲和力、亲和力K-1。生物药剂学医学知识23(1)药理效应与游离药物浓度直接相关药理效应与游离药物浓度直接相关(2)血浆蛋白结合率的改变血浆蛋白结合率的改变可能引起临床药效显著改变，临床疗可能引起临床药效显著改变，临床疗效重要考虑因素之一。效重要考虑因素之一。血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率99%的药物与的药物与70%的药物，结合率变化对药的药物，结合率变化对药效的影响显著不同效的影响显著不同（3）药物储库）药物储库:延缓分布与消除延缓分布与消除,血药

13、维持时间增加，对延长药血药维持时间增加，对延长药效作用时间有利。效作用时间有利。生物药剂学医学知识241.药物性质药物性质 理化理化性质、给药性质、给药剂量、亲和力、药物相互作用剂量、亲和力、药物相互作用等。等。2.动物种属：各种动物的血浆蛋白对药物的亲和性动物种属：各种动物的血浆蛋白对药物的亲和性不同不同3.3.性别性别差异：激素药物差异：激素药物3.3.生理和病理状态：生理和病理状态：年龄：年龄：小儿结合率低，对药物敏感小儿结合率低，对药物敏感;磺胺药蛋磺胺药蛋白结合率随年龄增加而升高。白结合率随年龄增加而升高。肝、肾功能不全肝、肾功能不全：血浆内蛋白质含量低：血浆内蛋白质含量低 蛋白组成

14、比例变化蛋白组成比例变化生物药剂学医学知识25l蛋白结合率的测定是新药研究开发的重蛋白结合率的测定是新药研究开发的重要内容。要内容。l蛋白结合率的测定方法：蛋白结合率的测定方法：平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等胶过滤法等生物药剂学医学知识26l测定过程如下：一个透析池由半透析膜一测定过程如下：一个透析池由半透析膜一分为二，两边分别放血浆和缓冲液，整个分为二，两边分别放血浆和缓冲液，整个系统在系统在37 生理温度环境下保温至平衡；生理温度环境下保温至平衡；平衡后，分别取透析池半透析膜两边的液平衡后，分别取透析池半透析膜两边的液体测定药物的浓度，再计算

15、即得。体测定药物的浓度，再计算即得。生物药剂学医学知识271.药物与组织的亲和力是影响药物体内分布的重要因素。药物与组织的亲和力是影响药物体内分布的重要因素。碘与甲状腺组织碘与甲状腺组织2.药物也能与与组织中药物也能与与组织中蛋白、脂肪、蛋白、脂肪、DNA、多糖、多糖等等结合，结合原理同与血浆蛋白结合。结合，结合原理同与血浆蛋白结合。3.实例：实例：四环素与钙络合沉积于骨骼与牙齿四环素与钙络合沉积于骨骼与牙齿吩噻嗪与黑色素结合引起视网膜病变吩噻嗪与黑色素结合引起视网膜病变砷沉积在头发中砷沉积在头发中生物药剂学医学知识28l药物与蛋白结合多为非特异性，理化性药物与蛋白结合多为非特异性，理化性质相

16、近的药物可竞争相同结合位点质相近的药物可竞争相同结合位点 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率高的药物影响显著，高的药物影响显著，如甲苯如甲苯磺丁脲（降糖）与磺胺类合用引起低血糖。磺丁脲（降糖）与磺胺类合用引起低血糖。组织蛋白结合率组织蛋白结合率也可受到影响，如米帕林特也可受到影响，如米帕林特异性结合于肝脏，合用扑疟喹啉，大量米帕异性结合于肝脏，合用扑疟喹啉，大量米帕林游离，导致严重胃肠道及血液毒性反应。林游离，导致严重胃肠道及血液毒性反应。生物药剂学医学知识29l药物体内分布是跨膜转运过程，药物体内分布是跨膜转运过程，大多数药物以大多数药物以被动扩散方式通过生物膜被动扩散方式通过生物膜。药物的脂溶性

17、（化。药物的脂溶性（化学结构、构型、解离度）、分子量等理化性质学结构、构型、解离度）、分子量等理化性质影响被动扩散过程影响被动扩散过程l实例：硫喷妥钠的脑组织转运明显大于戊巴比实例：硫喷妥钠的脑组织转运明显大于戊巴比妥，作用迅速而短暂，用于诱导麻醉。妥，作用迅速而短暂，用于诱导麻醉。l弱酸弱碱分布与血浆弱酸弱碱分布与血浆pH（7.35-7.45）有关，）有关，弱弱酸药物大部分为解离型，不易扩散进入组织酸药物大部分为解离型，不易扩散进入组织，弱碱药物相反。弱碱药物相反。生物药剂学医学知识30l微粒给药系统微粒给药系统 粒径对分布的影响（肺、肝、脑、骨髓）粒径对分布的影响（肺、肝、脑、骨髓）表面特

18、征对分布的影响（亲水疏水；电荷）表面特征对分布的影响（亲水疏水；电荷）l乳剂乳剂 淋巴亲和性和靶向性淋巴亲和性和靶向性 粒径、类型、表面性质粒径、类型、表面性质 负电的油负电的油/水型（肝）；正电的油水型（肝）；正电的油/水型（肺）水型（肺）l给药途径对分布的影响给药途径对分布的影响 环丙沙星口服与静脉注射（骨组织浓度）环丙沙星口服与静脉注射（骨组织浓度）生物药剂学医学知识31l淋巴系统转运的特点l淋巴循环及淋巴管结构特点l药物向淋巴管的转运 从血液向淋巴液的转运 从组织液向淋巴液的转运 从消化管向淋巴液转运熟悉熟悉生物药剂学医学知识32淋巴系统转运的特点：(1)淋巴液流速慢，毛细淋巴管管径粗

19、，通淋巴液流速慢，毛细淋巴管管径粗，通透性非常大透性非常大(2)脂肪、蛋白、微球等脂肪、蛋白、微球等大分子物质大分子物质必须依必须依赖淋巴系统转运赖淋巴系统转运(3)适宜于淋巴系统为病灶的疾病（炎症、适宜于淋巴系统为病灶的疾病（炎症、癌转移）癌转移）(4)避免肝脏首过效应避免肝脏首过效应生物药剂学医学知识33l血液循环与淋血液循环与淋 巴循环示意图巴循环示意图生物药剂学医学知识34一、淋巴循环及淋巴管结构特点一、淋巴循环及淋巴管结构特点1.淋巴循环毛细小大总淋巴管静脉毛细小大总淋巴管静脉2.淋巴管：管径粗管径粗、为一层上皮细胞覆盖的为一层上皮细胞覆盖的薄壁细管、薄壁细管、有小孔和缺口。有小孔和

20、缺口。所以，通透性所以，通透性非常大。非常大。生物药剂学医学知识35二、药物向淋巴管的转运二、药物向淋巴管的转运 1.1.从血液向淋巴液的转运从血液向淋巴液的转运l静脉注射静脉注射时药物全部进入血液，其后向末梢组织中时药物全部进入血液，其后向末梢组织中的淋巴液转运。的淋巴液转运。l转运的两个屏障：血管壁和淋巴管壁转运的两个屏障：血管壁和淋巴管壁l毛细血管的通透性是转运的限速因素。毛细血管的通透性是转运的限速因素。l毛细血管壁通透性大小：毛细血管壁通透性大小：肝肝 肺肺 肠肠 脚踝脚踝药物从毛细血管向毛细淋巴管转运速度药物从毛细血管向毛细淋巴管转运速度生物药剂学医学知识36l淋巴液药物浓度与血浆

21、药物浓度比值淋巴液药物浓度与血浆药物浓度比值RLPCRC其中，其中，CL为淋巴液药物浓度，为淋巴液药物浓度，CP血浆药物浓度。血浆药物浓度。R通常小于通常小于1（药物从血液向淋巴液的转（药物从血液向淋巴液的转运是被动扩散）运是被动扩散）生物药剂学医学知识372.2.从组织液向淋巴液的转运从组织液向淋巴液的转运 组织间隙组织间隙给药（肌肉、皮下注射）时给药（肌肉、皮下注射）时l药物从组织间隙进入毛细血管或毛细淋巴管。药物从组织间隙进入毛细血管或毛细淋巴管。l进入方式由药物进入方式由药物分子量分子量等性质决定（分子量等性质决定（分子量5000)。生物药剂学医学知识38.从消化管向淋巴液转运 口服或

22、直肠口服或直肠给药时给药时98%以上直接进入血液循环，以上直接进入血液循环，2%进入淋巴循环。进入淋巴循环。l影响肠淋巴转运的因素影响肠淋巴转运的因素药物理化性质：药物理化性质：大分子药物以淋巴转运为主，如蛋大分子药物以淋巴转运为主，如蛋白质；脂溶性（白质；脂溶性（LogP5,甘油三酯中溶解度大于甘油三酯中溶解度大于50g/L)脂质影响：脂质影响：脂肪的脂肪的60%进入淋巴液；脂质链长进入淋巴液；脂质链长（0.34%、2.2%、5.5%、15.8%）；不饱和度（正）；不饱和度（正相关）；相关）；剂型：剂型：微乳、脂质体、胶束微乳、脂质体、胶束生物药剂学医学知识40一、血脑屏障(BBB)的概念菊

23、粉、色素等菊粉、色素等乙醚、氯仿等乙醚、氯仿等进入脑组织比较？进入脑组织比较？通过血液转运至脑组织的外来物质，脑组织对通过血液转运至脑组织的外来物质，脑组织对其有选择的摄取能力，称为其有选择的摄取能力，称为血脑屏障血脑屏障。l功能在于保护中枢神经系统更加功能在于保护中枢神经系统更加稳定的化学环境稳定的化学环境。生物药剂学医学知识41血液脑屏障血液脑屏障血液脑脊液屏障血液脑脊液屏障脑脊液脑屏障脑脊液脑屏障生物药剂学医学知识42脑和脊髓毛细血管的内皮细胞间脑和脊髓毛细血管的内皮细胞间连接致密连接致密，间隙极少间隙极少，外被一层神经胶质细胞（富含脂，外被一层神经胶质细胞（富含脂质，形成了较厚的脂质屏

24、障）所质，形成了较厚的脂质屏障）所包围包围。所以形成了连续无膜孔的毛细血管壁。所以形成了连续无膜孔的毛细血管壁。生物药剂学医学知识43紧密连接紧密连接毛细血管内皮细胞基膜基膜神经胶质细胞神经胶质细胞生物药剂学医学知识44二、药物从血液向中枢神经系统的转运二、药物从血液向中枢神经系统的转运1.影响转运的因素（主要为被动转运）影响转运的因素（主要为被动转运）(1)油油/水分配系数：水分配系数：油油/水分配系数大，转运快，水分配系数大，转运快，表表4-5。（2）解离度：血浆）解离度：血浆pH7.3-7.4，弱碱性弱碱性药物易，药物易，弱酸性药物难（弱酸性药物难（pKa值），表值），表4-6。（3）分

25、子量大小）分子量大小 （4）血浆蛋白结合率）血浆蛋白结合率 (4)病理：当脑内病理：当脑内感染脑膜炎感染脑膜炎时时,膜通透性变大膜通透性变大,青霉素等青霉素等 抗生素易进入脑内发生作用抗生素易进入脑内发生作用.生物药剂学医学知识45l是指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，它是指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，它能将母体与胎儿的血液分开。能将母体与胎儿的血液分开。生物药剂学医学知识46胎儿血液胎儿血液循环模式图循环模式图生物药剂学医学知识47l胎盘的血液循环有母体和胎儿两套，两者的血液在胎盘的血液循环有母体和胎儿两套，两者的血液在各自的封闭管道内循环，互不相混，可进行物质交各自的封闭管道内循环，互不相混，

26、可进行物质交换。母体血液随子宫螺旋动脉流入绒毛间隙，在此换。母体血液随子宫螺旋动脉流入绒毛间隙，在此与绒毛内毛细血管的胎儿血进行物质交换后，由子与绒毛内毛细血管的胎儿血进行物质交换后，由子宫静脉回流入母体。宫静脉回流入母体。生物药剂学医学知识48l对药物而言，胎盘屏障的通透性与一般毛细血对药物而言，胎盘屏障的通透性与一般毛细血管没有明显的区别（药物脂溶性、解离度、分管没有明显的区别（药物脂溶性、解离度、分子量等）子量等）l分子量分子量600以下，脂溶性大的药物都能穿过胎盘以下，脂溶性大的药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿体内，只是程度和快慢不同。屏障进入胎儿体内，只是程度和快慢不同。l妊娠期间，应特

27、别注意某些药物进入胎儿循环妊娠期间，应特别注意某些药物进入胎儿循环的毒性作用和妊娠早期的致畸作用。的毒性作用和妊娠早期的致畸作用。二、药物的胎盘转运二、药物的胎盘转运生物药剂学医学知识49l红细胞膜也是生物膜，血浆中药物可转运至红细胞内。红细胞膜也是生物膜，血浆中药物可转运至红细胞内。l游离药物浓度越高，红细胞内药物浓度越高；红细胞内游离药物浓度越高，红细胞内药物浓度越高；红细胞内药物浓度随游离药物浓度呈线性变化。药物浓度随游离药物浓度呈线性变化。l 分配系数大、脂溶性强的药物易进入红细胞内。水溶性分配系数大、脂溶性强的药物易进入红细胞内。水溶性强的药物主要通过红细胞膜上的微孔进入。强的药物主

28、要通过红细胞膜上的微孔进入。生物药剂学医学知识50l脂肪组织血管较少，药物向脂肪组织的脂肪组织血管较少，药物向脂肪组织的转运较慢。转运较慢。l药物的脂溶性越高，在脂肪组织的分布药物的脂溶性越高，在脂肪组织的分布越多。越多。l药物在脂肪组织的分布与蓄积，减少了药物在脂肪组织的分布与蓄积，减少了血中药物浓度，影响药效和持续时间。血中药物浓度，影响药效和持续时间。如：硫喷妥与脂肪组织亲和力大如：硫喷妥与脂肪组织亲和力大生物药剂学医学知识51l组织分布与药效、药物的蓄积（组织分布与药效、药物的蓄积（熟悉熟悉）l表观分布容积、影响分布的因素（表观分布容积、影响分布的因素（掌握掌握）l药物向淋巴系统的转运（药物向淋巴系统的转运（熟悉熟悉）l药物的脑内分布、胎儿分布、脂肪分布药物的脑内分布、胎儿分布、脂肪分布（了解了解）生物药剂学医学知识52l1.药物体内分布对于药物体内药效有何药物体内分布对于药物体内药效有何影响？影响？l2.影响药物体内分布的因素有哪些？影响药物体内分布的因素有哪些？生物药剂学医学知识53