甲状腺相关性眼病新进展课件.ppt

1、甲状腺相关性眼病新进展甲状腺相关性眼病新进展内容提要内容提要临床表现与分级评分临床表现与分级评分2病理改变与发病机制病理改变与发病机制1实验室与影像学检查实验室与影像学检查3治疗方法与疗效转归治疗方法与疗效转归4一种器官特异性自身免疫性疾病一种器官特异性自身免疫性疾病发病率较高，约占眼眶病的发病率较高，约占眼眶病的2020近年来在我国有增高趋势近年来在我国有增高趋势甲状腺相关性眼病甲状腺相关性眼病(TAO)TAO病理改变病理改变眼外肌眼外肌眶脂肪眶脂肪单个核细胞单个核细胞、CDR-阳性淋巴细胞浸润阳性淋巴细胞浸润CD45RO阳性的阳性的T细胞和巨噬细胞在细胞和巨噬细胞在浸润浸润TAO眼眶组织免

2、疫组化眼眶组织免疫组化TAO眼眶组织免疫组化眼眶组织免疫组化(A)anti-IFNy-antibody;(B)anti-TNFa-antibody;(B)(C)anti-11-la-antibody;(D)isotype control IgG-antibody TAO发病机制发病机制细胞免疫为主：细胞免疫为主：TSHR、CD40等激活等激活T淋巴细胞淋巴细胞体液免疫参与：体液免疫参与：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黄素蛋白蛋白、黄素蛋白Fp等抗原刺激等抗原刺激B细胞产生抗体；细胞产生抗体；其他致病因子：如其他致病因子：如C/EBP及及PPAR途径等，正向调控脂肪细胞分化增殖；途径等

3、，正向调控脂肪细胞分化增殖；危险因素：遗传因素、年龄、吸烟等，吸烟者危险因素：遗传因素、年龄、吸烟等，吸烟者TAO发病率增加发病率增加1.3倍，突眼增加倍，突眼增加2.6倍，复视增加倍，复视增加3.1倍，疗效显著降低倍，疗效显著降低体液免疫途径体液免疫途径细胞免疫途径细胞免疫途径Cawood TJ.J Clin Endocrinol Metab 2007;92:59.Eckstein AK.J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3464.识别识别分泌分泌释放释放刺激刺激转化转化？甲状腺相关性眼病眼眶成纤维细胞甲状腺相关性眼病眼眶成纤维细胞microRNA调控促甲状腺激

4、素受体表达的机制研究调控促甲状腺激素受体表达的机制研究上海市科委基础重点项目上海市科委基础重点项目（08JC1407400）TAO患者眼眶成纤维细胞患者眼眶成纤维细胞TSHR表达升高表达升高0.0.1.2.3.4TAO患者患者正常对照者正常对照者TSHR表达水平表达水平标准系数标准系数t值值P值值CAS评分评分0.4593.2580.035*TSHR表达水平与表达水平与CAS评分正相关评分正相关结果结果qRT-PCR检测两组差异结果检测两组差异结果miRNA芯片筛查芯片筛查眼眶成纤维细胞眼眶成纤维细胞Am IDAliGnmenT眼眶成纤维细胞眼眶成纤维细胞Am IDAliGnmenThsA-m

5、iR-519eUUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAAhsA-miR-626UUCUGU-AAAAGUCUGUCGAhsA-miR-518A-5pCUUUCCCGAAG-GGAAACGUChsA-miR-567CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGAmmU-miR-878-5pACAGAACUGUAGGUUGAUCUAUmmU-miR-717UCUCUUCCAUAGAGACAGACUChsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCUhsA-miR-592UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUUhsA-miR-22*AUUUCGAACGGUGACUUCUUGA

6、mmU-miR-669bUGUACGUGUACGUGUGUUUUGAhsA-miR-302dUGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAUhsA-miR-376A*AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUGhsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU预测以预测以TSHR为靶基因的为靶基因的miRNAs第第42位位启动子启动子信号通路信号通路STAT3IL2/IL6-STAT3-miR-143-|TSHRNFKBIL1/TNF-alpha-IL1R-NFKB-miR-143-|TSHRMycTGF-beta-SMAD2/3-E2F4/5-|Myc-miR-143-|TSH

7、RSp1TGF-beta-SMAD2/3-p300/Sp1-miR-143-|TSHRPREB1EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF-RAS-PREB1-|miR-143-|TSHR注：注：-促进，促进，-|抑制。抑制。生物信息学分析生物信息学分析国家自然基金面上项目（国家自然基金面上项目（81170728）miR-143靶向调控靶向调控TSHR基因促进甲状腺相关性眼病发病的机制研究基因促进甲状腺相关性眼病发病的机制研究内容提要内容提要临床表现与分级评分临床表现与分级评分2病理改变与发病机制病理改变与发病机制1诊断标准与辅助检查诊断标准与辅助检查3治疗方法与疗效转归治疗方法与疗效转归4根据

8、甲状腺功能临床分型根据甲状腺功能临床分型功能正常型功能正常型功能亢进型功能亢进型 95%功能低下型功能低下型TAO临床分型临床分型广泛累及眼眶软组织（眼外肌、脂肪、泪腺）广泛累及眼眶软组织（眼外肌、脂肪、泪腺）表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿和眼球运动障碍等表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿和眼球运动障碍等严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受压等严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受压等居致盲性眼眶疾病之首居致盲性眼眶疾病之首TAO临床表现临床表现 由于由于TAO严重程度不同，与其治疗密切相关，常用严重程度不同，与其治疗密切相关，常用TAO的严重程度及活动度来评价病

9、情：的严重程度及活动度来评价病情：眼病分级标准，即眼病分级标准，即NO SPECS标准标准眼部病变的临床活动性评分，即眼部病变的临床活动性评分，即CAS评分评分复视的主观评分标准复视的主观评分标准Nospecs 分级标准分级标准相当于相当于TES积分积分0级级无症状和体征无症状和体征01级级只有症状只有症状+眼睑退缩、回落眼睑退缩、回落12级（软组织受累）级（软组织受累）Grade 0 无无0Grade a 微小微小 2Grade b中等中等4Grade c显著显著63级级(突眼度突眼度)Grade 0-94级级(眼外肌受累眼外肌受累)Grade 0 无无0Grade a 运动略有影响运动略有

10、影响4Grade b 运动明显受限运动明显受限8Grade c 眼球运动障碍眼球运动障碍125级级(角膜受累角膜受累)Grade 0 无无0Grade a 角膜点彩角膜点彩5Grade b 角膜溃疡角膜溃疡10Grade c 角膜云翳角膜云翳/坏死坏死/穿孔穿孔156级级(视力丧失视力丧失)Grade 0 20/300Grade a 20/30-20/606Grade b 20/60-20/20012Grade c 20/20018TAO严重程度评分严重程度评分临床活动性积分临床活动性积分(Clinical activity score,CAS)：1)眼球或球后疼痛或压迫感；眼球或球后疼痛或压

11、迫感；2)眼球左右上下运动感疼痛；眼球左右上下运动感疼痛；3)眼睑充血；眼睑充血；4)眼结膜弥漫性充血；眼结膜弥漫性充血；5)球结膜水肿；球结膜水肿；6)眼阜水肿；眼阜水肿；TAO临床活动性评分临床活动性评分7)眼睑水肿；眼睑水肿；8)突眼度在突眼度在13个月内增加个月内增加2mm或以上；或以上；9)13个月内视敏度下降个月内视敏度下降1行；行；10)13个月内眼球运动在任何方向下降个月内眼球运动在任何方向下降5。或。或以下。以下。以上每点为以上每点为1分。分。02为无活动；为无活动；36为轻度活动；为轻度活动；710为活动。为活动。复视的主观评分标准复视的主观评分标准分分 级级定定 义义0

12、0级级无复视无复视I I级级患者劳累后出现的一过性复视患者劳累后出现的一过性复视IIII级级向上或向两侧凝视后出现的非持续性复视向上或向两侧凝视后出现的非持续性复视IIIIII级级可被棱镜纠正的持续复视可被棱镜纠正的持续复视IVIV级级棱镜无法纠正的持续复视棱镜无法纠正的持续复视内容提要内容提要临床表现与分级评分临床表现与分级评分2病理改变与发病机制病理改变与发病机制1实验室与影像学检查实验室与影像学检查3治疗方法与疗效转归治疗方法与疗效转归4TAO辅助检查辅助检查实验室检查：实验室检查：甲状腺功能：甲状腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲状腺自身抗体：甲状腺自身抗体：TRAb、TgA

13、b、TPOAb、眼外肌自身抗体（、眼外肌自身抗体（EMAb、G2SAb）TRH兴奋试验兴奋试验T3抑制试验抑制试验（二）影像学检查：（二）影像学检查：眼科眼科A超：精确地测量眼肌的厚度超：精确地测量眼肌的厚度眼科眼科B超：形象和准确地显示病变的位置、形态、边界等，较准确地判断病变的组织结构超：形象和准确地显示病变的位置、形态、边界等，较准确地判断病变的组织结构眼眶眼眶CT：显示眶内软组织和眼眶骨性结构：显示眶内软组织和眼眶骨性结构眼眶眼眶MRI：观察眼眶结构形态学改变，评判眼病活动度：观察眼眶结构形态学改变，评判眼病活动度核素扫描：核素扫描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶断

14、层显像，可以评判眼病活动度眼眶断层显像，可以评判眼病活动度TAO辅助检查辅助检查影像学检查影像学检查影像学检查影像学检查TAO诊断诊断90%以上以上TAO患者伴有患者伴有GD，根据甲状腺功能亢进病史及眼部的临床表现，一般较易诊断。，根据甲状腺功能亢进病史及眼部的临床表现，一般较易诊断。甲亢的典型症状有怕热、心悸、手颤、情绪激动、体重下降、胫前水肿等。甲亢的典型症状有怕热、心悸、手颤、情绪激动、体重下降、胫前水肿等。眼部典型特征有上睑退缩、下落迟缓、眼睑肿胀、疼痛、单眼或双眼突出、眼球活动受眼部典型特征有上睑退缩、下落迟缓、眼睑肿胀、疼痛、单眼或双眼突出、眼球活动受限及复视等。限及复视等。不典型

15、的病例需通过相应的实验室检查、影像学检查及其他检查，可进行判断。不典型的病例需通过相应的实验室检查、影像学检查及其他检查，可进行判断。TAO诊断诊断 参照参照Bartley的的TAO诊断标准诊断标准若患者出现眼睑退缩，只要合并以下体征或检查证据之一，即可做出若患者出现眼睑退缩，只要合并以下体征或检查证据之一，即可做出TAO诊断。诊断。甲状腺功能异常，患者血清中甲状腺功能异常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，水平升高，TSH水平下降；水平下降；眼球突出，眼球突出度眼球突出，眼球突出度20mm，双眼球凸度相差，双眼球凸度相差2mm；眼外肌受累，眼球活动受限，眼外肌受累，眼球活动受限

16、，CT发现眼外肌增大；发现眼外肌增大；视神经功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色觉、视野异常，无法用其他病变解释。视神经功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色觉、视野异常，无法用其他病变解释。TAO诊断诊断 参照参照Bartley的的TAO诊断标准诊断标准若缺乏眼睑退缩，要诊断若缺乏眼睑退缩，要诊断TAO，患者除需具备甲状腺功能异常外，还应有以下体征之一，眼球突出、眼外，患者除需具备甲状腺功能异常外，还应有以下体征之一，眼球突出、眼外肌受累或视神经功能障碍，并排除其他眼病引起的类似体征。肌受累或视神经功能障碍，并排除其他眼病引起的类似体征。内容提要内容提要临床表现与分级评分临床表现与分级评分2病

17、理改变与发病机制病理改变与发病机制1诊断标准与辅助检查诊断标准与辅助检查3治疗方法与疗效转归治疗方法与疗效转归4TAO治疗方法治疗方法药物治疗药物治疗免疫抑制剂：糖皮质激素、环保霉素免疫抑制剂：糖皮质激素、环保霉素A A等等生长抑素生长抑素各种中药各种中药 各种新药：各种新药：9999mTcmTc亚甲基二膦酸盐、美罗华亚甲基二膦酸盐、美罗华 联合治疗联合治疗 球后照射球后照射眼部局部注射眼部局部注射眶部减压手术眶部减压手术血浆置换血浆置换糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗 糖皮质激素疗效快、确切，具有抗炎和免疫调节作用，是目前中重度活动期糖皮质激素疗效快、确切，具有抗炎和免疫调节作用，是目前中重度活

18、动期TAO的首选治疗方法的首选治疗方法治疗方案治疗方案口服用药：强的松口服用药：强的松60-100 mgd，3-6个月；个月；静脉注射：乙酸甲基强的松龙静脉注射：乙酸甲基强的松龙05-10gd，每周，每周3d，应用，应用3周周(尤对严重且尤对严重且TSHR滴度高者疗效更滴度高者疗效更显著显著)；球后结膜下注射：局部球后注射曲安西龙球后结膜下注射：局部球后注射曲安西龙20mg/周周l疗效为疗效为6377 ，疗程往往局限于，疗程往往局限于36个月个月,推荐累积的激素用量不超过推荐累积的激素用量不超过6 g。免疫抑制治疗免疫抑制治疗高剂量糖皮质激素不能取得良好效果时，可以尝试环孢素高剂量糖皮质激素不

19、能取得良好效果时，可以尝试环孢素A 与糖皮质激素的联合治疗与糖皮质激素的联合治疗可改善眼部不适及充血症状可改善眼部不适及充血症状 可减少激素用量可减少激素用量,使患者容易接受使患者容易接受对眼外肌功能恢复、突眼效果不著对眼外肌功能恢复、突眼效果不著生长抑素治疗生长抑素治疗生长抑素可以阻断生长抑素可以阻断IGF-1 与其受体的结合并减少血浆中的生长激素从而抑制与其受体的结合并减少血浆中的生长激素从而抑制IGF-1 的作用。的作用。奥曲肽奥曲肽(octreotide)和兰瑞泰和兰瑞泰(lanreotide)，作用于，作用于SSTR2 和和SSTR5SOM230 可与除可与除SSTR4 以外的各亚型

20、以外的各亚型SSTR 作用作用l奥曲肽和兰瑞泰治疗效果有限，费用高，临床应用较少奥曲肽和兰瑞泰治疗效果有限，费用高，临床应用较少l体外实验显示体外实验显示SOM230 比奥曲肽具有更强的对前脂肪细胞增殖及向脂肪细胞转化的抑制作用。比奥曲肽具有更强的对前脂肪细胞增殖及向脂肪细胞转化的抑制作用。其他免疫抑制治疗其他免疫抑制治疗抗抗CD20 单克隆抗体立妥昔单克隆抗体立妥昔(Rituximab，RTX)，通过与成熟，通过与成熟B细胞表面表达的细胞表面表达的CD20的黏合从而阻断的黏合从而阻断B细胞的活化与分化，但不影响干细胞分化为细胞的活化与分化，但不影响干细胞分化为B 细胞及浆细胞产生免疫球蛋白。

21、细胞及浆细胞产生免疫球蛋白。有研究秋水仙碱可以抑制白细胞的吞噬、黏附作用，抑制细胞因子的产生，抑制成纤维细胞和淋巴细有研究秋水仙碱可以抑制白细胞的吞噬、黏附作用，抑制细胞因子的产生，抑制成纤维细胞和淋巴细胞的增殖及其功能胞的增殖及其功能l疗效及安全性有待进一步的证实。疗效及安全性有待进一步的证实。其他免疫抑制治疗其他免疫抑制治疗细胞因子调节剂：己酮可可碱细胞因子调节剂：己酮可可碱(pentoxifylline，PTX)可以抑制人类白细胞抗原可以抑制人类白细胞抗原(HLA)-DR 的表达的表达和和TNF-的转录，抑制成纤维细胞增生、前脂肪细胞分化为脂肪细胞以及的转录，抑制成纤维细胞增生、前脂肪细

22、胞分化为脂肪细胞以及GAG的分泌。的分泌。TNF-单克隆抗体英夫利昔单抗单克隆抗体英夫利昔单抗(Infliximab)和可溶性和可溶性TNF受体依那西普受体依那西普(Etanercept)目前广泛用目前广泛用于多种自身免疫性疾病的治疗。于多种自身免疫性疾病的治疗。其他药物治疗方法其他药物治疗方法抗氧化剂：烟酰胺、别嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基及过氧化物，从而抑制眼眶成纤维细胞增殖和抗氧化剂：烟酰胺、别嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基及过氧化物，从而抑制眼眶成纤维细胞增殖和GAG 产生。可明显改善眼部疼痛及复视，但突眼改善不佳。产生。可明显改善眼部疼痛及复视，但突眼改善不佳。过氧化物酶体增殖体激活受

23、体过氧化物酶体增殖体激活受体（PPAR-)拮抗剂：拮抗剂：PPAR-是一类转录因子，参与脂肪形成，是一类转录因子，参与脂肪形成，PPAR-激动剂匹格列酮可以刺激脂肪前体细胞向脂肪细胞的转化，激动剂匹格列酮可以刺激脂肪前体细胞向脂肪细胞的转化，PPAR-拮抗剂可能成为今后治疗拮抗剂可能成为今后治疗TAO 的的新方法。新方法。眼眶放射治疗眼眶放射治疗激素治疗无效，同时伴有进行性突眼、眼球运动障碍及早期视神经压迫征象者，则对放射治疗相对敏感激素治疗无效，同时伴有进行性突眼、眼球运动障碍及早期视神经压迫征象者，则对放射治疗相对敏感。可以杀伤对放射线敏感的可以杀伤对放射线敏感的T细胞和成纤维细胞，对突眼

24、或眼球活动受限以及复视效果较好。细胞和成纤维细胞，对突眼或眼球活动受限以及复视效果较好。治疗方案治疗方案 累积剂量累积剂量20 Gy,每周每周1 Gy,共共20周周l眼眶放射治疗与糖皮质激素有协同作用眼眶放射治疗与糖皮质激素有协同作用l糖尿病视网膜病变和潜在病变者为绝对或者相对禁忌证糖尿病视网膜病变和潜在病变者为绝对或者相对禁忌证手术治疗手术治疗眼眶减压术的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角膜溃疡；肥大的眼外肌在眶尖处压迫视神经，引眼眶减压术的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角膜溃疡；肥大的眼外肌在眶尖处压迫视神经，引起视神经病变，视野缺损、视力下降；患者不能接受眼球前突所致的外观改变。起

25、视神经病变，视野缺损、视力下降；患者不能接受眼球前突所致的外观改变。主要手术方式主要手术方式提上睑肌后徙术、提上睑肌截除术、提上睑肌后徙术、提上睑肌截除术、Muller肌后徙术肌后徙术软骨片或异体巩膜片移植软骨片或异体巩膜片移植眼睑缝合眼睑缝合眶减压术可有效地改善复视、眼球突出、眼睑水肿及球后不适等，提高患者生活质量。眶减压术可有效地改善复视、眼球突出、眼睑水肿及球后不适等，提高患者生活质量。甲状腺相关性眼病严重程度、治疗疗效甲状腺相关性眼病严重程度、治疗疗效及安全性的影响因素分析及安全性的影响因素分析硕士研究生硕士研究生：梁翠：梁翠指导老师：石勇铨指导老师：石勇铨激素冲击治疗患者基本情况激素

26、冲击治疗患者基本情况年龄（岁）年龄（岁）55总人数总人数17293315男男2899女女1521246吸烟人数吸烟人数0377体重（体重（kg）54.068.7661.0211.0163.2710.5866.9011.63CAS评分评分0.940.831.141.222.031.651.331.11NOSPEC等级左眼等级左眼3.121.222.761.302.941.373.601.12NOSPEC等级右眼等级右眼3.121.222.761.332.971.333.601.12NOSPEC评分左眼评分左眼5.643.665.144.036.034.506.803.43NOSPEC评分右眼评分

27、右眼5.183.284.833.586.524.028.475.99不同年龄组患者男女比例、体重、不同年龄组患者男女比例、体重、CAS评分、评分、NOSPEC评分分析评分分析NOSPEC评分男性患者高于女性评分男性患者高于女性 男男女女t检验检验P值值平均年龄（岁）平均年龄（岁）45.7915.8337.9113.89-2.2860.027*吸烟比例吸烟比例57.1%1.5%体重体重68.889.4958.3610.36-4.7790.000*CAS评分评分1.361.311.481.410.4220.674NOSPEC等级左等级左3.251.302.921.31-1.1130.271NOSP

28、EC等级右等级右3.321.162.911.32-1.4340.136NOSPEC评分左评分左7.505.145.093.25-2.2940.028*NOSPEC评分右评分右8.145.785.183.10-2.5600.015*注：注：*为为P0.05,*为为P0.01。不同性别眼征改善情况不同性别眼征改善情况性别性别眼征改善情况眼征改善情况女女男男消失消失11减轻减轻9425无改善无改善3616合计合计13142有效率有效率72.52%61.90%其它因素与眼征改善相关情况其它因素与眼征改善相关情况年龄年龄TAO病程病程甲亢病程甲亢病程体重体重CAS评分评分相关系数相关系数-0.0020.

29、512-0.1190.0310.147P值值0.9780.000*0.1180.6840.054性别性别甲状腺疾病家族甲状腺疾病家族史史突眼度是否大于突眼度是否大于18mm是否吸烟是否吸烟既往是否治疗既往是否治疗卡方值卡方值1.6950.5512.0182.6860.170P值值0.2460.4580.1780.1010.680眼征改善与各影响因素的眼征改善与各影响因素的Spearman相关相关注：注：*为为P0.05,*为为P0.01。眼征是否改善与各因素的卡方检验结果眼征是否改善与各因素的卡方检验结果结结 论论患者患者TAO严重程度与年龄正相关，男性患者发病年龄较女性大严重程度与年龄正相关

30、，男性患者发病年龄较女性大NOSPEC评分男性高于女性，但评分男性高于女性，但CAS评分两者无统计学差异。评分两者无统计学差异。大剂量糖皮质激素联合环磷酰胺间歇性冲击治疗的疗效与与大剂量糖皮质激素联合环磷酰胺间歇性冲击治疗的疗效与与TAO病程呈正相关病程呈正相关展展 望望我们已对我们已对TAO发病机制有了多方面认识，并且在传统的治疗方法上也有进一步的研究，但仍需发病机制有了多方面认识，并且在传统的治疗方法上也有进一步的研究，但仍需大量的工作去进一步明确大量的工作去进一步明确TAO疾病的危险因子、遗传因素具体的作用机制以及与临床之间的密切联系。疾病的危险因子、遗传因素具体的作用机制以及与临床之间的密切联系。Thank You!结结 语语