新一代口服避孕药临床应用进修讲课课件.ppt

1、北京协和医院北京协和医院 妇产科妇产科 邓成艳邓成艳 OCOC的评价的评价v2020世纪最重要的发明之一世纪最重要的发明之一v控制生育方法的突破（有效的、可逆的）控制生育方法的突破（有效的、可逆的）v保护女性生殖健康的一大贡献保护女性生殖健康的一大贡献v应用最广泛研究最深入的药物应用最广泛研究最深入的药物雌激素的分类雌激素的分类v自然雌激素自然雌激素：雌二醇，雌三醇，雌酮：雌二醇，雌三醇，雌酮 制剂制剂：苯甲酸雌二醇：苯甲酸雌二醇 1 1 双丙酸雌二醇双丙酸雌二醇 1/2 1/2 17B 17B雌二醇雌二醇 戊酸雌二醇戊酸雌二醇 雌酮雌酮 雌三醇雌三醇自然雌激素自然雌激素合成雌激素合成雌激素雌

2、激素的分类雌激素的分类合成雌激素合成雌激素半合成雌激素：炔雌醇半合成雌激素：炔雌醇 20 炔雌醇环戊醚炔雌醇环戊醚 全合成雌激素：己烯雌酚全合成雌激素：己烯雌酚 1 己烷雌酚己烷雌酚 1/5各种雌激素的生物活性比较各种雌激素的生物活性比较炔雌醇炔雌醇 5g 5g 雌酮雌酮 24 2428mg28mg1717雌二醇（口服）雌二醇（口服）2mg 2mg1717雌二醇（经皮）雌二醇（经皮）75g 75g 结合雌激素结合雌激素 孕激素分类孕激素分类黄体酮黄体酮甲羟孕酮甲羟孕酮Medroxyprogesteroneacetate(MPA)甲地孕酮甲地孕酮megestrol acetate醋酸氯地孕酮醋酸

3、氯地孕酮chlormadinone acetate醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮cyproterone acetate炔诺酮（雌烷）炔诺酮（雌烷）1 Norethindrone(estranes)醋酸炔诺酮醋酸炔诺酮 2Norethindrone acetate(NETA)异炔诺酮异炔诺酮norethynodrel去氧炔诺酮去氧炔诺酮lynestrenol双醋炔诺酮双醋炔诺酮ethynodiol diacetate左炔诺孕酮左炔诺孕酮Levonorgestrel(gonanes)去氧孕烯去氧孕烯desogestrel炔诺炔诺肟肟脂脂norgestimate孕二烯酮孕二烯酮gestodene19去甲睾

4、酮去甲睾酮19-nortestosterone17 -羟孕酮羟孕酮17-hydroxy progesterone天然天然合成合成孕激素的药理孕激素的药理（转变内膜为分泌期所需剂量转变内膜为分泌期所需剂量mg/周期周期）v炔诺酮炔诺酮 （妇康片）（妇康片）100-150 Po 100-150 Pov醋酸炔诺酮醋酸炔诺酮 50-60 Po 50-60 Pov1818左炔诺孕酮左炔诺孕酮 6 Po 6 Pov醋甲孕酮（安宫黄体酮醋甲孕酮（安宫黄体酮)40-70 Po)40-70 Pov醋甲地孕酮醋甲地孕酮(妇宁片妇宁片)35-50 Po)35-50 Pov孕酮孕酮 200?(60)im 200?(6

5、0)im抑制排卵抑制排卵抑制下丘脑抑制下丘脑GnRH,FSHGnRH,FSH和和LHLH合成和分泌合成和分泌直接影响垂体对直接影响垂体对GnRHGnRH的反应的反应改变宫颈粘液性状，阻止精子穿过改变宫颈粘液性状，阻止精子穿过改变子宫内膜组织形态，不利于孕卵着床改变子宫内膜组织形态，不利于孕卵着床v雌激素剂量的减少：雌激素剂量的减少：5757年年 临床试验临床试验 COC COC中炔雌醇甲醚中炔雌醇甲醚150 150 g g 60 607070年代炔雌醇年代炔雌醇5050100 100 g g 68 68年英国炔雌醇年英国炔雌醇50 50 g g 73 73年年COCCOC含炔雌醇含炔雌醇303

6、0 g g 88 88年年COCCOC含炔雌醇含炔雌醇2020 g g150150757550503030202001020304050607080901001101201301401501965196519701970197519751980198019881988乙乙炔炔雌雌二二醇醇微克时间（年时间（年雌激素剂量的减少雌激素剂量的减少_ 过去过去3030多年来口服避孕药中雌激素含量的趋势多年来口服避孕药中雌激素含量的趋势v发展多相型发展多相型 COC COC78788080年代年代 双相片或三相片双相片或三相片v孕激素剂量的减少，开发应用新型孕激素剂量的减少，开发应用新型P P炔诺酮炔诺酮

7、10mg10mg降至降至左炔诺酮左炔诺酮地索高诺酮、孕二烯酮、炔诺酮胯地索高诺酮、孕二烯酮、炔诺酮胯 英国德国意大利瑞典 1992199319921994口服避孕药 39 53 30 38针剂避孕药 0.4 0.2 0 2宫内节育器 7 12 8 21障碍法 21 13 30 23绝育 26 10 1 5安全期法 1.5 7 6 6性交中断法 1 1 18 3不采取任何方法 4 3 5 2口服避孕药，被全世界妇女所接受口服避孕药，被全世界妇女所接受90年代欧洲年代欧洲1545岁妇女使用各种避孕方法的比例岁妇女使用各种避孕方法的比例()参考文献:International Health Foun

8、dation,1996The Reproductive Revolution,1994,38-55COCCOC使用与人流之间的关系使用与人流之间的关系15154444岁妇女使用岁妇女使用复合型复合型OC(%)OC(%)15154444岁妇女人岁妇女人流率流率()()荷兰荷兰法国法国澳大利亚澳大利亚英国英国瑞典瑞典美国美国日本日本363028282391v乳房胀痛：乳房胀痛：开始服用时常有，多在开始服用时常有，多在2 23 3周时消失周时消失v不增加乳腺囊肿和纤维腺瘤的发生不增加乳腺囊肿和纤维腺瘤的发生vOCOC模拟妊娠期的内分泌变化，长期模拟妊娠期的内分泌变化，长期服用可能使机体产生自身保护服

9、用可能使机体产生自身保护v可以出现在乳汁中，哺乳期不用可以出现在乳汁中，哺乳期不用乳腺癌乳腺癌高风险因素高风险因素（RR4RR4）女性、年老、北美北欧地区、女性、年老、北美北欧地区、BRCA1BRCA1和和BRCA2BRCA2基因变异者、一级亲属中发现乳腺基因变异者、一级亲属中发现乳腺癌癌2 2名、单侧乳腺癌患者、绝经后乳腺密名、单侧乳腺癌患者、绝经后乳腺密度达度达7575乳腺癌乳腺癌中风险因素中风险因素（）（）一级亲属中发现乳腺癌一级亲属中发现乳腺癌1 1名、乳腺名、乳腺活组织检查是不典型增生者、胸部活组织检查是不典型增生者、胸部高剂量放射史，绝经后骨密度高高剂量放射史，绝经后骨密度高乳腺癌

10、乳腺癌一般风险因素一般风险因素（RRRR）初产年龄初产年龄3030岁、初潮年龄岁、初潮年龄125555岁、未产妇、未哺乳、岁、未产妇、未哺乳、肥胖、口服避孕药、肥胖、口服避孕药、HRTHRT1.0(0.8 1.3)172200当前使用当前使用例数例数1.0(0.8 1.3)202234 15年年0.8(0.7 1.0)*466426 10年年 15年年0.9(0.8 1.0)882848 5年年 10 年年0.9(0.8 1.0)12801200 1年年 5年年0.9(0.8 1.1)822782 1年年持续使用时间持续使用时间0.9(0.8 1.0)34813289从前使用从前使用0.9(0

11、.8 1.0)36583497任何使用任何使用1.09801032不使用不使用RR（95%C I）对照者对照者(N=4682)研究病例研究病例（N=4575)变量变量参考文献参考文献:Polly et al.The New England Journal of Medicine 20020.9(0.7 1.0)717650 15年年 20年年0.9(0.8 1.1)418426 10年年 15年年1.0(0.8 1.3)239244 5年年 10 年年自最后一次使用以来时间自最后一次使用以来时间 例数例数0.9(0.8 1.0)13981267 当前使用当前使用1.0(0.8 1.3)1601

12、83 当前使用当前使用0.9(0.8 1.0)15601460 任何使用任何使用低剂量雌激素低剂量雌激素0.9(0.8 1.0)18991803 20 年年0.9(0.8 1.0)207165 7个月个月 5年年1.0(0.8 1.3)172200 当前使用当前使用RR（95%C I）对照者对照者(N=4682)研究病例研究病例（N=4575)变量变量参考文献参考文献:Polly et al.The New England Journal of Medicine 2002参考文献参考文献:American Cancer Society,1997:8-9 Contraception 1996;5

13、4:1S-106Sn服口服避孕药对乳腺癌的发生率没有影响服口服避孕药对乳腺癌的发生率没有影响n服避孕药者和未服避孕药者之间乳腺癌发生的可能服避孕药者和未服避孕药者之间乳腺癌发生的可能性无差别性无差别n乳腺癌发生的可能性也与服避孕药的时间长短无关；乳腺癌发生的可能性也与服避孕药的时间长短无关；n有乳腺癌家族史用口服避孕药并不与乳腺癌危险增有乳腺癌家族史用口服避孕药并不与乳腺癌危险增加相关加相关,年轻时开始口服避孕药与乳腺癌增加不相关年轻时开始口服避孕药与乳腺癌增加不相关参考文献:Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer Co

14、ntacept 54:1S,1996Polly et al.The New England Journal of Medicine 2002v雌激素对肝脏的雌激素对肝脏的DNADNA与与RNARNA的合成，肝细的合成，肝细胞酶活力和肝脏形成的血清酶有影响胞酶活力和肝脏形成的血清酶有影响v长期服用有时发生肝肿大长期服用有时发生肝肿大v胆石症发病率增加胆石症发病率增加v原有胆汁排泄不良者，可能发生黄胆原有胆汁排泄不良者，可能发生黄胆v可能刺激肝肿瘤生长的潜力可能刺激肝肿瘤生长的潜力v血栓、栓塞：与雌激素剂量有重要关系血栓、栓塞：与雌激素剂量有重要关系v卒中：与大剂量雌激素和吸烟有关卒中：与大剂量雌

15、激素和吸烟有关v心肌梗塞：心肌梗塞：TGTG增高、年龄大和吸烟人群增高、年龄大和吸烟人群v高血压：不多见、可逆性，年龄大高血压：不多见、可逆性，年龄大炔雌醇以炔雌醇以30 g 30 g 为最合适为最合适静脉栓塞的高危因素（静脉栓塞的高危因素（RRRR）RR RR 发生率发生率年轻妇女人群年轻妇女人群 1 4-5/10 1 4-5/10万人年万人年LeidenLeiden突变携带突变携带 6-8 24-4/10 6-8 24-4/10万人年万人年突变携带突变携带+避孕药避孕药 30 120-150/10 30 120-150/10万人年万人年纯合子纯合子 Leiden Leiden突变突变 80

16、 20-400/10 80 20-400/10万人年万人年V V 因子上核苷酸鸟嘌呤（因子上核苷酸鸟嘌呤（guanine)guanine)被腺嘌呤被腺嘌呤（adenine)adenine)代替造成基因突变代替造成基因突变Factor v LeidenFactor v Leiden白人中发生率为白人中发生率为5%5%亚洲、非洲人中未发现。亚洲、非洲人中未发现。FV Leiden FV Leiden 杂合子杂合子VTEVTE，RR=4-10RR=4-10纯合子，纯合子，RRRR 参考文献：Dahlback et al,1993COC COC 与与 静脉血栓静脉血栓VTEVTE COC COC 与与

17、 VTE VTE相关相关EE EE 剂量与剂量与VTE VTE 相关相关VTE VTE 发生率发生率 发生率发生率 RR RR未服药年轻妇女未服药年轻妇女 4-5/10 4-5/10万人年万人年 1 1孕妇孕妇 46-60/10 46-60/10万人年万人年 12 12高剂量高剂量EE 24-50/10EE 24-50/10万人年万人年 6-10 6-10低剂量低剂量EE 12-20/10EE 12-20/10万人年万人年 3-4 3-4COCCOC与心肌梗塞（育龄）的关系与心肌梗塞（育龄）的关系n 一般人群一般人群 5/105/10万人年万人年n 3535岁以上不吸烟者岁以上不吸烟者 10/

18、1010/10万人年万人年n口服避孕药口服避孕药 40/1040/10万人年万人年n 吸烟吸烟 88/1088/10万人年万人年 COCCOC与缺血性脑卒中的关系与缺血性脑卒中的关系n一般人群一般人群 5/105/10万人年万人年n 3535岁以下岁以下 1-3/101-3/10万人年万人年n 3535岁以上岁以上 10/1010/10万人年万人年n（出血型脑卒中）（出血型脑卒中）6/106/10万人年万人年n 服低剂量避孕药服低剂量避孕药 增加增加2/102/10万人年万人年n 低剂量低剂量3535岁以下岁以下 增加增加1/101/10万人年万人年n 服高剂量避孕药服高剂量避孕药 增加增加8

19、/108/10万人年万人年参考文献:IPPF Medical Bulletin 1994;29(4)Contraception 1996;54:125-129v宫颈癌：无增加宫颈癌：无增加v卵巢癌：降低发生率卵巢癌：降低发生率v子宫内膜癌：降低发生率子宫内膜癌：降低发生率v子宫内膜异位症：缓解症状子宫内膜异位症：缓解症状COCCOC降低子宫内膜癌的发生率降低子宫内膜癌的发生率Horwitz et al,1979Weiss et al,1980Kaufman et al,1980Kelsey et al,1980Hulka et al,1982Henderson et al,1983La Vec

20、chia et al,1986Pettersson et al,1986CASH,1987Koumantaki et al,1989WHO,1991Brinton et al,1983Jick et al,1993Ramcharan et al,1981Trapido,1983Beral et al,1988CohortCase ControlGrimes DA et al.Am J Obster Gynecol.1995;172:227-235Relative Riskv在在USUS：19981998年有年有36,00036,000人诊断为子宫内膜癌人诊断为子宫内膜癌v8080年代以来流调证

21、实年代以来流调证实OCOC可降低可降低50%50%子宫内膜癌子宫内膜癌v用用OCOC时间长：至少时间长：至少2020年更有益年更有益COCCOC与卵巢癌的发生率与卵巢癌的发生率 Community-Based Hospital-BasedCohort Case-Control Case-ControlHildreth et al,1981Rosenberg er al,1982La Vecchia et al,1984Tzonou et al,1984Booth et al,1989Hartge et al,1989WHO,1989Wu et al,1988Prazzini et al,199

22、1Newhouse et al,1977Casagrande et al,1979Cramer et al,1982Willet et al,1981Weiss,1981Risch et al,1983CASH,1987Harlow et al,1989Shu et al,1989Walnut Creek,1981Vessey et al,1987Beral et al,1988Hankinson SE et al.Obstet Gynecol.1992;80:708-714Summary of RR withever-use of OC:.73)Relative Risk参考文献：Stanf

23、ord JL.Oral contraceptives andneoplasia of the ovaries.Contraception 1991;43:543-56v英国的研究对英国的研究对46004600妇女妇女2525年随访，年随访，用用OCOC者卵巢癌危险减少者卵巢癌危险减少5 5卵巢癌高危人群卵巢癌高危人群:未产妇未产妇 有卵巢癌家族史有卵巢癌家族史 BRCaI BRCaI 基因突变基因突变OC prevents cancerWomens Health Initiative Study,n=161,809Breast CaOvarian CaEndometrial CaAny can

24、cerIncreasing use resulting in greater risks reduction!Reference:Fer Ster 2004;82:s104OC prevents cardiovascular disease Womens Health Initiative Study,n=161,8090.80.80.850.850.90.90.950.951 1OROROC useOC usenon-OC usenon-OC useAny CVDHyperchole-sterolelmiaAnginaMICardiac catheteriazationTIAPeripher

25、alarterial diseaseIncreased use resulted in increased risk reduction!Reference:Fer Ster 2004;82:s52v国外国外7070余种避孕药、孕激素及其代谢产物的动物余种避孕药、孕激素及其代谢产物的动物致畸试验：约有十种药物对一种以上的动物有致致畸试验：约有十种药物对一种以上的动物有致畸作用畸作用醋酸甲孕酮、炔诺酮加乙炔雌二醇甲酯、孕酮醋酸甲孕酮、炔诺酮加乙炔雌二醇甲酯、孕酮v临床观察：临床观察：1919睾酮、炔诺酮、睾酮、炔诺酮、1818甲基炔诺酮甲基炔诺酮 在孕期的易感期在孕期的易感期大剂量大剂量应用可造

26、成女性应用可造成女性 胎儿男性化胎儿男性化500mgBrackenBracken对对1212项前瞻性研究项前瞻性研究MetaMeta分析：妊分析：妊娠期间与妊娠前用娠期间与妊娠前用OCOC的孕妇比较，子代的孕妇比较，子代畸形率无明显升高，与其他避孕方法比畸形率无明显升高，与其他避孕方法比较，较，OCOC也不增加子代畸形的危险也不增加子代畸形的危险20002000年年WHOWHO（避孕方法选择的医学标准）：（避孕方法选择的医学标准）：在妊娠期间服用在妊娠期间服用OCOC未发现已知的对母婴未发现已知的对母婴的不利影响的不利影响染色体和基因异常染色体和基因异常胚胎和新生儿异常胚胎和新生儿异常心脏异常

27、心脏异常肢体短缺畸形肢体短缺畸形尿道下裂尿道下裂神经管畸形和脑积水神经管畸形和脑积水食道闭锁食道闭锁多多/并指畸形并指畸形NOv雌激素雌激素：炔雌醇炔雌醇v孕激素孕激素：第一代：炔诺酮第一代：炔诺酮 (单单 妇康片妇康片)甲地孕酮甲地孕酮 (单单 妇宁片妇宁片)第二代：左炔诺孕酮第二代：左炔诺孕酮 （左旋（左旋1818甲基炔诺酮甲基炔诺酮,LNG),LNG)新一代：去氧孕烯（地索高诺酮）（妈富隆新一代：去氧孕烯（地索高诺酮）（妈富隆)孕二烯酮等孕二烯酮等炔雌醇炔雌醇 强效雌激素强效雌激素易于吸收、更有效力、半衰期比天然的长易于吸收、更有效力、半衰期比天然的长肝脏代谢作用为药理性而非生理性肝脏代

28、谢作用为药理性而非生理性增加肝蛋白合成，相当于雌二醇的增加肝蛋白合成，相当于雌二醇的15152020倍倍 可能会导致肾素底物可能会导致肾素底物，与升高血压有关，与升高血压有关 可能会导致促凝物质可能会导致促凝物质，增加血栓危险，增加血栓危险 降低降低CHOCHO，升高，升高HDLHDL，升高，升高TGTG（10107575）降低糖耐量降低糖耐量新一代口服避孕药特点新一代口服避孕药特点 妈富隆妈富隆 （MARVELON）liverH2COH CCHOH CCHH2CO极高的亲和力极高的亲和力极低的亲和力极低的亲和力几乎无亲和力几乎无亲和力参考文献:Bergink et al.J Steriod

29、Biochem 1981,1983 Hoppen et al.Acta Endocrinol 1987Juchem et al.Am J Obstet Gynecol 1990 Kloosterboer et al.Contraception 1988依托孕烯依托孕烯（Etonogestrel)Etonogestrel)活性代谢物活性代谢物PR PR 高亲和力高亲和力ER ER 极弱亲和力极弱亲和力AR AR 几乎无亲和力几乎无亲和力=FSH=LH=E2v地索高诺酮与左炔诺酮相比地索高诺酮与左炔诺酮相比抗排卵作用强抗排卵作用强6 6倍倍对子宫内膜的作用强对子宫内膜的作用强2 2倍倍对雄激素受体

30、无亲和力：避免由对雄激素受体无亲和力：避免由于雄激素活性引起的对脂代谢和于雄激素活性引起的对脂代谢和皮肤的不利影响皮肤的不利影响参考文献 Skouby SO.Contraception 1976;14:529-39.Cullberg G,et al.Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982;111:21-8.不同口服避孕药的可靠性比较不同口服避孕药的可靠性比较使用者 失败使用者 失败Marve lon(妈 富隆妈 富隆)7 5 G S D/3 0 EE(敏定 偶敏定 偶)1 00 LNG/20 EE150 LNG/30 E E200 DNG/30 EE23 25

31、836 77170 79611 06410 506028131516250.0 50.2 50.4 40.3 50.9 9Pearl Index周期 数周期 数方法失 败方法失 败口服 避孕药口服 避孕药参考文献:Rekers et al.Acta Obstet.Gynecol Scand,1988.Brill et al.Adv Contraception,1991.LNG-左炔诺孕酮参考文献:Bilotta P,et al.Arzneimittelforsch/Drug Res 1988;38:932-4.周期周期岁岁岁岁05101520253035404550恶心头痛乳房触痛服药前cyc

32、le 1cycle 3cycle 6=808=808参考文献:Rekers H.Acta Obstet Gynecol Scand 1988;67:171-4.妈富隆与脂代谢妈富隆与脂代谢vCrookCrook等（等（19971997年）及年）及 Godsland Godsland等（等（19901990年）年）的研究：的研究：降低低密度脂蛋白降低低密度脂蛋白升高高密度脂蛋白升高高密度脂蛋白说明妈富隆对脂代谢总的有益影响说明妈富隆对脂代谢总的有益影响天然黄体酮孕二烯酮l与孕激素受体亲和力高；增强孕激素效应l极低剂量即能有效抑制排卵l本身具有生物活性，无需代谢，直接起效l无雌激素活性，雄激素活性

33、微弱，保持体内理想的激素平衡l近乎100%的生物利用度l耐受性良好天 数周期 1周期 3周期 6FSH mIU/mlFSH值121086420LH mIU/mlLH值50403020100010203001020300102030*摘自Karl Thomas,New Clinical Perspectives on Progestogen Efficiency,XII World Congress of Gynecology and Obstetrics0102030天数-2020100-10-2020100-10300250200150100500治疗前周期 1停药后E2 pg/ml*摘自K

34、arl Thomas,New Clinical Perspectives on Progestogen Efficiency,XII World Congress of Gynecology and Obstetricsl总胆固醇无临床显著性变化l高密度脂蛋白无临床显著性变化l低密度脂蛋白无临床显著性变化l甘油三脂稍有增加*摘自chez,New Clinical Perspectives on Progestogen Efficiency,XII World Congress of Gynecology and ObstetricsHOOHC CHEthinylestradiol.EE 乙炔雌

35、二醇乙炔雌二醇+OCLCH2CH3CH3C=OCH3O-C-CH3OCyproterone acetate 醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮CPA（2mg）CH3达英35的成分及化学结构醋酸环丙孕酮（醋酸环丙孕酮（CPACPA）n1717OHOH孕酮衍生物，孕酮衍生物，自身无雄激素活性自身无雄激素活性n强抗雄激素作用：竞争雄激素受体，阻断强抗雄激素作用：竞争雄激素受体，阻断雄激素作用雄激素作用n强孕激素活性强孕激素活性:抑制促性腺激素、孕激素抑制促性腺激素、孕激素活性为活性为1717OHOH孕酮首位孕酮首位n抗促性腺激素作用抗促性腺激素作用EE的作用机理的作用机理刺激刺激SHBGSHBG的合成增加，减

36、少游离的雄激素的合成增加，减少游离的雄激素1 1与与CPACPA协同，抑制垂体分泌协同，抑制垂体分泌FSHFSH和和LHLH-1.Rabe(1996)雌激素作用活性比较雌激素作用活性比较雌激素制剂雌激素制剂血浆血浆FSHFSH 血浆血浆SHBG SHBG 硫酸雌酮硫酸雌酮 微囊型微囊型结合型雌激素结合型雌激素 己烯雌酚己烯雌酚 3.8 3.8 28 28乙炔基雌二醇乙炔基雌二醇EEEE 80-200 80-200 614 614CPA的作用机理vCPACPA，唯一具有强抗雄激素作用的孕激素，唯一具有强抗雄激素作用的孕激素抑制抑制P450c17/17-20P450c17/17-20裂解酶活性，减

37、少雄激裂解酶活性，减少雄激素合成素合成在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用周雄激素的作用-20020406080100醋酸环丙孕酮地诺孕酮屈螺酮醋氯地孕酮去氧孕烯孕二烯酮Muhn(1995)Stlzer W(1985)抗雄活性比较(Hershberger测试)CPACPA与其他孕激素抗雄激素活性的比较与其他孕激素抗雄激素活性的比较 CPA的作用机理v其他作用其他作用协同协同EEEE，抑制垂体分泌，抑制垂体分泌LHLH和和FSHFSH保护子宫内膜，对抗单一雌激素的作用保护子宫内膜，对抗单一雌激素的作用增加增加IGF-1IGF-1结合蛋白，降低

38、游离结合蛋白，降低游离IGF-1IGF-1的的水平水平垂体垂体LH 卵巢卵巢IGF-1 雄烯二酮雄烯二酮 睾酮睾酮 达英的多环节作用达英的多环节作用达英达英-35肾上腺肾上腺脱氢表雄酮脱氢表雄酮 雄烯二酮雄烯二酮 子宫内膜子宫内膜雄激素靶器官雄激素靶器官（皮肤）（皮肤）EE/CPA肝脏肝脏IGF-1结合蛋白结合蛋白SHBGEECPACPAEE/CPACPA-Colland and Elstein(40)使用使用达英达英-35-35后后内分泌激素的变化内分泌激素的变化 治治 疗疗 前前 第第3 周周 期期 第第12 周周 期期LH(mUFSH(mU睾酮睾酮 (nmol/l)雄烯二酮雄烯二酮 (n

39、mol/l)SHBG(nmol/lLH/FSH ratio 3.04 2.29 2.16 达英-35对痤疮的疗效-Aydinlik(1990)恢复正常比例恢复正常比例(%所有病人所有病人)部位部位 第第3周期周期%第第6周期周期%第第12周期周期%第第36周期周期%面部面部37.8 72.3 90.6 100胸部胸部 34.5 72.8 88.1 100背部背部 达英-35 对皮脂溢的疗效-Aydinlik(1990)恢复正常的比例恢复正常的比例(%所有病人所有病人)第第3周期周期 第第6周期周期 第第12周期周期 第第36周期周期皮肤油腻皮肤油腻 42.8 73.4 87.4 100头发油腻

40、头发油腻 40.6 68.6 83.8 100头屑头屑 达英-35治疗PCOS患者-多毛症的疗效201510500 6 12 18 24 30 36 42 (月)平均多毛症状评分平均多毛症状评分平均改变（治疗前平均改变（治疗前与疗程后）与疗程后）-Prelevic(1993)Ferriman 评分评分 治疗前治疗前 第第12周期周期 第第36周期周期 m s.d.m s.d.M。s.d.总胆固醇总胆固醇 LDL 胆固醇胆固醇HDL 胆固醇胆固醇51.2.2 61.2.9*61.7.1*HDL2 胆固醇胆固醇22.4.3 25.7.6*26.6.8*HDL3 胆固醇胆固醇38.4.7 41.6.

41、8*42.7.6*载脂蛋白载脂蛋白 A1142.75.4191.73.9*189.24.6*载脂蛋白载脂蛋白 A232.4.1 43.8.2*54.3.1*载脂蛋白载脂蛋白 B86.83.7 96.83.2*99.45.2*葡萄糖葡萄糖 84.3 85.6.2 84.9.8胰岛素胰岛素 10.8+3.7 10.3.4 10.4.7*与治疗前比较，与治疗前比较，p0.05 达英35的长期应用脂代谢的影响Leopoldo Falsetti and Edda pasinettin=72COCCOC非避孕益处非避孕益处v现代生活方式、保护妇女生殖健康现代生活方式、保护妇女生殖健康 性生活性生活 女性主

42、动控制生育女性主动控制生育 妊娠和分娩的死亡危险中解脱妊娠和分娩的死亡危险中解脱 控制或延长周期控制或延长周期 保持骨量、减少骨质疏松保持骨量、减少骨质疏松600/10万万400/10万万10/10万万COCCOC非避孕益处非避孕益处 减少因经血过多的贫血减少因经血过多的贫血 减少宫外孕的发生减少宫外孕的发生 降低卵巢生理性囊肿的形成降低卵巢生理性囊肿的形成 降低急性盆腔炎的发生降低急性盆腔炎的发生 解除排卵期出血的烦恼解除排卵期出血的烦恼 改善经前紧张症改善经前紧张症 可能降低结肠直肠癌的发生可能降低结肠直肠癌的发生COCCOC在妇科病的临床应用在妇科病的临床应用l原发性痛经原发性痛经l经前

43、综合征经前综合征l痤疮痤疮l围绝经期的应用？围绝经期的应用？（控制周期及避孕）（控制周期及避孕）IVF方案中方案中l月经异常（功能性）月经异常（功能性）l功血功血l子宫内膜异位症子宫内膜异位症l卵巢性月经失调卵巢性月经失调OCOC临床应用机理临床应用机理v原发痛经原发痛经v经前期综合征经前期综合征v子宫内膜异位症子宫内膜异位症 改变异位的子宫内膜改变异位的子宫内膜 组织形态组织形态v急性盆腔炎急性盆腔炎 宫颈粘液变稠阻止宫颈粘液变稠阻止 微生物进入宫腔微生物进入宫腔 OC OC 用于治疗功血用于治疗功血v止血（止血（非重度贫血非重度贫血）v妈富隆妈富隆 1-2 1-2粒粒 q12h-q8h q

44、12h-q8h血止后血止后递减至递减至1 1粒粒q.d.q.d.血止的第血止的第20-2220-22天天停药停药OCOC用于治疗功血用于治疗功血v用于功血患者控制月经周期用于功血患者控制月经周期撤药月经的第撤药月经的第2 2天用药，连用天用药，连用2121天，停天，停7 7天天卵巢性月经失调卵巢性月经失调 （FSHFSH）l抑制垂体抑制垂体FSHFSH分泌，使循环分泌，使循环FSHFSH下降下降l减少卵巢囊肿形成减少卵巢囊肿形成l维持规律月经维持规律月经l等待新的周期等待新的周期OCOC治疗治疗PCOSPCOS的作用的作用l抑制抑制LH 泡膜细胞合成泡膜细胞合成T,AlOC中雌激素中雌激素 S

45、HBG FTl达因达因35 CPA的抗雄激素作用的抗雄激素作用l改善高雄激素体征改善高雄激素体征l改变子宫内膜的组织形态改变子宫内膜的组织形态肝脏肝脏COCCOC治疗治疗PCOSPCOS的临床应用的临床应用COC治疗治疗PCOS作用点作用点LH FSH 卵巢分泌雄激素卵巢分泌雄激素 雄烯二酮雄烯二酮 睾酮睾酮雌酮雌酮 SHBG 子宫内膜癌子宫内膜癌游离游离E2 游离游离睾酮睾酮 多毛症多毛症卵巢卵巢 IGF-1 PCO 无排卵无排卵在中国应用是否合适在中国应用是否合适?l建议建议：女性在发现怀孕后的16个月内进行流产术后，应立即服用复方口服避孕药?l理由理由：在自发或人工流术后，卵巢将很快恢复

46、排卵功能l早期（孕12周内）流产术后二星期内l中期（孕1324周）流产术后四星期内。术后六星期术后六星期75的妇女有可能排卵的妇女有可能排卵-增加子宫颈粘液稠度，减少病菌入侵，增加子宫颈粘液稠度，减少病菌入侵，预防盆腔感染预防盆腔感染促进子宫内膜修复，减少术后出血量促进子宫内膜修复，减少术后出血量-维持正常月经周期维持正常月经周期减少宫腔粘连的发生减少宫腔粘连的发生 -人流不全的出血与人流不全的出血与COCCOC开始服用的开始服用的不规律出血不易分清不规律出血不易分清妊娠反应与妊娠反应与COCCOC的药物不易分清的药物不易分清IVF方案中方案中v短方案：用短方案：用COCCOC来月经第二天开始

47、用来月经第二天开始用GnGnv长方案：用长方案：用COCCOC的第的第2121天始用天始用GnRHaGnRHa降降 调节，等来月经第二天开始调节，等来月经第二天开始 加用加用GnGnCOCCOC的作用？的作用？禁忌证及慎用者禁忌证及慎用者：n 严重心肺功能不全严重心肺功能不全n 肝、肾功能不全肝、肾功能不全n 静脉血栓史静脉血栓史n 冠心病、中风冠心病、中风n 乳房癌、子宫内膜癌、其他激素依赖性肿瘤乳房癌、子宫内膜癌、其他激素依赖性肿瘤n 肝脏肿瘤肝脏肿瘤n 子宫出血原因不明子宫出血原因不明n ICPICPn 可疑妊娠可疑妊娠n 3535岁以上吸烟的女性岁以上吸烟的女性n脂代谢异常、糖代谢异常者慎用脂代谢异常、糖代谢异常者慎用