感染性休克课件-2.ppt

1、感染性休克感染性休克感染性休克感染性休克重型脓毒症重型脓毒症:与其他主要疾病的比较与其他主要疾病的比较National Center for Health Statistics,2001.American Cancer Society,2001.*American Heart Association.2000.Angus DC et al.Crit Care Med.2001.050100150200250300艾滋病艾滋病*结肠癌结肠癌乳腺癌乳腺癌例数例数/100,000 重型脓毒症的患病率重型脓毒症的患病率 重型脓毒症的死亡率重型脓毒症的死亡率050,000100,000150,00020

2、0,000250,000年死亡数年死亡数艾滋病艾滋病*重型脓重型脓毒症毒症 乳腺癌乳腺癌重型脓重型脓毒症毒症 慢性心衰慢性心衰 急性心梗急性心梗 重型脓毒症重型脓毒症:A Growing Healthcare Challenge750,000 例重型脓毒例重型脓毒 症症/年年*200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,0001,800,000200120252050Year100,000200,000300,000400,000500,000600,000Severe Sepsis CasesUS Populati

3、onSepsis CasesTotal US Population/1,000感染性休克及其相关概念一览感染性休克及其相关概念一览l感染感染人体对微生物的炎症反应人体对微生物的炎症反应或微生物侵入人体无菌组织或微生物侵入人体无菌组织内内l全身性炎症反应综合征全身性炎症反应综合征(SIRS)对各种损害因素所致全身性对各种损害因素所致全身性炎症反应炎症反应l脓毒症脓毒症感染感染 plus 2 SIRS 标准标准l重型脓毒症重型脓毒症脓毒症脓毒症急性器官功能障碍急性器官功能障碍l感染性休克感染性休克脓毒症脓毒症补充血容量不能纠正的低血补充血容量不能纠正的低血压压l多器官功能障碍综合征多器官功能障碍综

4、合征(MODS)病情严重患者器官功能改变病情严重患者器官功能改变失去我调节功能失去我调节功能Bone RC et al.Chest.1992;101:1644-55.SIRSl全身性炎症反应综合征全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS):人体对各种损害因人体对各种损害因素所引起的全身性炎症反应，临床上符合以下两条素所引起的全身性炎症反应，临床上符合以下两条或两条以上：或两条以上：1）体温）体温 38C 或或 36C；2）心率）心率90次次/分；分；3）呼吸）呼吸20次次/分或分或CO2分压分压12X109/L或或10等。等

5、。lSepsis:由病原微生物感染所引起的由病原微生物感染所引起的SIRSSIRSlSIRS:反应临床非特异性表现,符合以下条件2条以上者:体温 38C 或 36C心率 90 次/分呼吸 20/min白细胞计数 12,000/mL,或 4,000/mL,或不成熟中性粒细胞10%l近年有依据表明凝血功能障碍也应作为条件之一Adapted from:Bone RC et al.Chest.1992;101:1644-55.Opal SM et al.Crit Care Med.2000;28:S81-2.感染性休克及其相关概念一览感染性休克及其相关概念一览 Ann Hemantol 2006;85

6、:424.感染性休克（感染性休克（septic shock）l是指由微生物及其毒素侵入血循环，激活宿主的各是指由微生物及其毒素侵入血循环，激活宿主的各种细胞和体液系统，产生细胞因子和内源性介质，种细胞和体液系统，产生细胞因子和内源性介质，引起全身炎症反应综合征（引起全身炎症反应综合征（SIRS)l并作用于机体各种器官、系统，造成组织、细胞破并作用于机体各种器官、系统，造成组织、细胞破坏，代谢紊乱、功能障碍，甚至多器官功能衰竭，坏，代谢紊乱、功能障碍，甚至多器官功能衰竭，导致以休克为突出表现的危重综合征导致以休克为突出表现的危重综合征l因此，感染性休克是微生物因子和机体防御机制相因此，感染性休克

7、是微生物因子和机体防御机制相互作用的结果，微生物的毒力和数量以及机体的内互作用的结果，微生物的毒力和数量以及机体的内环境与应答是决定感染性休克发生发展的主要因素环境与应答是决定感染性休克发生发展的主要因素微循环障碍的发生与发展微循环障碍的发生与发展l缺血缺氧期缺血缺氧期l淤血缺氧期淤血缺氧期l微循环衰竭期微循环衰竭期脓毒症及感染休克的分子机制脓毒症及感染休克的分子机制l细菌内毒素的启动作用细菌内毒素的启动作用l炎症介质的过度表达炎症介质的过度表达l细胞、组织的损伤细胞、组织的损伤l多器官功能衰竭（多器官功能衰竭（MOF病原菌的炎症启动作用病原菌的炎症启动作用l革兰阴性菌革兰阴性菌-内毒素、外毒

8、素、蛋白酶；内毒素、外毒素、蛋白酶；l革兰阳性菌革兰阳性菌-外毒素、肠毒素、磷壁酸；外毒素、肠毒素、磷壁酸；LPS信号转导信号转导lLPS与细胞膜结合（与细胞膜结合（CD14)l胞质内激酶的激活（胞质内激酶的激活（TK、MAPK）LPS信号转导信号转导l胞质内信号通路激活l核易位l炎症介质的转录与翻译l炎症介质的表达与分泌COAGULATION通过灭活凝血因子a和a，抑制凝血酶产生；不同药物剂量引起内毒素释放量不同医用装置的更换或去除；增强内毒素对内皮细胞的损害Opal SM et al.重型脓毒症:与其他主要疾病的比较2）心率90次/分；1992;101:1644-55.通过灭活凝血因子a和

9、a，抑制凝血酶产生；Total US Population/1,000制药业对Sepsis的付出SIRS:反应临床非特异性表现,符合以下条件2条以上者:抑制PAI-1 和TAFI的活化Adapted from:Bone RC et al.缓激肽拮抗剂、PAF拮抗剂等胞质内激酶的激活（TK、MAPK）2001年11月FDA批准上市，商品名为Xigris，适应证为治疗有高度死亡危险的成年重症脓毒症患者白细胞计数 12,000/mL,或 4,000/mL,或不成熟中性粒细胞10%组织因子通道抑制剂(TFPI)机体的炎症反应机体的炎症反应l炎症介质的释放：炎症介质的释放：尽管人体免疫细胞能识别尽管人体

10、免疫细胞能识别LPS并激活全身免疫系统并激活全身免疫系统来清除细菌，但是病原微生物及其产物引起的炎症来清除细菌，但是病原微生物及其产物引起的炎症介质的过度表达，是导致感染性休克、多器官功能介质的过度表达，是导致感染性休克、多器官功能障碍发生、发展的主要原因障碍发生、发展的主要原因lNO的毒性作用的毒性作用lPMN介导的组织损伤介导的组织损伤l凝血途径的激活凝血途径的激活NO的毒性作用的毒性作用lNO激活可溶性鸟苷酸环化酶，引起血管平滑肌扩激活可溶性鸟苷酸环化酶，引起血管平滑肌扩张及降低收缩的反应性，造成顽固性低血压的发生张及降低收缩的反应性，造成顽固性低血压的发生和心肌收缩性的抑制和心肌收缩性

11、的抑制l并可增加血管通透性并可增加血管通透性l抑制线粒体呼吸抑制线粒体呼吸l降低血管平滑肌反应性降低血管平滑肌反应性l增强内毒素对内皮细胞的损害增强内毒素对内皮细胞的损害PMN引起的组织损伤引起的组织损伤lPMN在感染部位的微血管中大量聚集，造成微循在感染部位的微血管中大量聚集，造成微循环的机械性阻塞，加重组织的缺血、缺氧；环的机械性阻塞，加重组织的缺血、缺氧；lPMN来源的介质在组织损伤中也起着重要作用，来源的介质在组织损伤中也起着重要作用，包括活性氧代谢产物（如羟基自由基、过氧化氢、包括活性氧代谢产物（如羟基自由基、过氧化氢、单线态氧、超氧阴离子）、脂类介质（白三烯和血单线态氧、超氧阴离子

12、）、脂类介质（白三烯和血小板活化因子等）、蛋白酶类（如弹性蛋白酶、胶小板活化因子等）、蛋白酶类（如弹性蛋白酶、胶原酶等）；原酶等）；lTNF可促进可促进PMN聚集，并激活聚集，并激活PMN产生各种炎症产生各种炎症介质，进一步加重组织的损伤介质，进一步加重组织的损伤感染性休克及其相关概念一览炎症介质拮抗剂容易导致体内炎症介质减少，不能有效清除体内细菌；COAGULATION重型脓毒症的死亡率临床设计方案不够合理，如基础疾病存在与否、病情轻重程度、免疫反应状况等未完全考虑在内；Carvalho AC,Freeman NJ.2001年11月FDA批准上市，商品名为Xigris，适应证为治疗有高度死亡

13、危险的成年重症脓毒症患者全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS):人体对各种损害因素所引起的全身性炎症反应，临床上符合以下两条或两条以上：1）体温38C 或36C；维持器官正常血流所必须的成分，能加速纤溶并抑制血栓形成和炎症增强纤溶活性NO激活可溶性鸟苷酸环化酶，引起血管平滑肌扩张及降低收缩的反应性，造成顽固性低血压的发生和心肌收缩性的抑制Total US Population/1,000炎症介质拮抗剂容易导致体内炎症介质减少，不能有效清除体内细菌；US Population医用装置的更换或去除；限制TNFa和IL-1的产

14、生；白细胞计数 12,000/mL,或 4,000/mL,或不成熟中性粒细胞10%不同药物剂量引起内毒素释放量不同2）心率90次/分；1992;101:1644-55.凝血途径的激活凝血途径的激活lLPS、TNF、IL-1增加组织因子在内皮细胞和单核增加组织因子在内皮细胞和单核细胞的表达，继之激活外源性凝血途径；细胞的表达，继之激活外源性凝血途径；l蛋白酶、氧自由基可引起弥漫性血管内皮细胞损伤蛋白酶、氧自由基可引起弥漫性血管内皮细胞损伤，广泛暴露下层的胶原基质，触发内源性凝血途径，广泛暴露下层的胶原基质，触发内源性凝血途径，导致纤维蛋白沉积和血栓形成；，导致纤维蛋白沉积和血栓形成；lTNF抑制

15、蛋白抑制蛋白C活化及血浆中纤溶酶原激活因子抑活化及血浆中纤溶酶原激活因子抑制物制物(PAI-1)的增多的增多，导致抗凝系统和纤溶系统活，导致抗凝系统和纤溶系统活性下降。性下降。炎症介质与效应细胞的相互作用炎症介质与效应细胞的相互作用l炎症介质自分泌现象炎症介质自分泌现象l炎症反应放大效应炎症反应放大效应J Crit Illness.蛋白C是人体自身存在的一种蛋白，活化后成为内源性活化蛋白C感染性休克及其相关概念一览制药业对Sepsis的付出重型脓毒症:与其他主要疾病的比较临床设计方案不够合理，如基础疾病存在与否、病情轻重程度、免疫反应状况等未完全考虑在内；Vervloet MG et al.C

16、arvalho AC,Freeman NJ.维持器官正常血流所必须的成分，能加速纤溶并抑制血栓形成和炎症白细胞计数 12,000/mL,或 4,000/mL,或不成熟中性粒细胞10%COAGULATION抑制凝血酶介导的炎症；多器官功能障碍综合征(MODS)并作用于机体各种器官、系统，造成组织、细胞破坏，代谢紊乱、功能障碍，甚至多器官功能衰竭，导致以休克为突出表现的危重综合征维持器官正常血流所必须的成分，能加速纤溶并抑制血栓形成和炎症不同药物剂量引起内毒素释放量不同1992;101:1644-55.Carvalho AC,Freeman NJ.1998;6:84-9.感染性休克及其相关概念一览

17、 Ann Hemantol 2006;85:424.脓毒症脓毒症:A Network of Cascading Events纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解炎症介质炎症介质感染感染 TF抗炎介质抗炎介质炎症炎症活化活化 蛋白蛋白 C蛋白蛋白 C活化活化 蛋白蛋白 CTTMCOAGULATIONPAI-1T-PATAF-1损伤内皮细胞损伤内皮细胞Copyright 2001,Eli Lilly and Company.All rights reserved.Homeostasis Is Unbalanced in Severe SepsisCarvalho AC,Freeman NJ.J Crit Il

18、lness.1994;9:51-75;Kidokoro A et al.Shock.1996;5:223-8;Vervloet MG et al.Semin Thromb Hemost.1998;24:33-44.感染性休克治疗对策感染性休克治疗对策l抗感染治疗抗感染治疗l抗休克治疗抗休克治疗l抗内毒素治疗抗内毒素治疗l抗炎症介质治疗抗炎症介质治疗l抗凝治疗抗凝治疗抗内毒素治疗对策抗内毒素治疗对策l减少内毒素的释放减少内毒素的释放l抗内毒素治疗抗内毒素治疗控制内毒素的大量释放控制内毒素的大量释放l局部感染灶的处理局部感染灶的处理l抗生素的合理使用抗生素的合理使用局部感染灶的处理局部感染灶的处理

19、l脓肿者应予以切开排脓；l医用装置的更换或去除；抗生素介导的内毒素释放抗生素介导的内毒素释放l不同种类抗生素引起内毒素释放量不同不同种类抗生素引起内毒素释放量不同l不同药物剂量引起内毒素释放量不同不同药物剂量引起内毒素释放量不同l同类抗生素引起内毒素释放也不同同类抗生素引起内毒素释放也不同抗内毒素治疗抗内毒素治疗l干扰内毒素合成干扰内毒素合成l抗内毒素抗体抗内毒素抗体l杀菌性通透性增强蛋白杀菌性通透性增强蛋白（BPI）中和内毒素中和内毒素l加速内毒素清除：高密度加速内毒素清除：高密度脂蛋白（脂蛋白（HDL）、）、血液滤血液滤过技术过技术l内毒素拮抗剂内毒素拮抗剂(E5531)l抗抗CD14单抗

20、单抗l抑制细胞内信号转导抑制细胞内信号转导抗炎症介质的治疗抗炎症介质的治疗l抗TNF抗体l抗IL-1Ral缓激肽拮抗剂、PAF拮抗剂等1998;6:84-9.Opal SM et al.4）白细胞计数12X109/L或10等。重型脓毒症的患病率16家制药公司在开发Sepsis的治疗药物方面进行了尝试，都以失败而告终，而每一次失败都意味着数百万美元付之东流，甚至是整个公司的不复存在：白细胞计数 12,000/mL,或 4,000/mL,或不成熟中性粒细胞10%临床设计方案不够合理，如基础疾病存在与否、病情轻重程度、免疫反应状况等未完全考虑在内；Adapted from:Bone RC et al

21、.人体对微生物的炎症反应TNF抑制蛋白C活化及血浆中纤溶酶原激活因子抑制物(PAI-1)的增多，导致抗凝系统和纤溶系统活性下降。并作用于机体各种器官、系统，造成组织、细胞破坏，代谢紊乱、功能障碍，甚至多器官功能衰竭，导致以休克为突出表现的危重综合征限制TNFa和IL-1的产生；人体对微生物的炎症反应1992;101:1644-55.COAGULATIONUS Population重型脓毒症:与其他主要疾病的比较NO激活可溶性鸟苷酸环化酶，引起血管平滑肌扩张及降低收缩的反应性，造成顽固性低血压的发生和心肌收缩性的抑制脓毒症:A Network of Cascading Events*Americ

22、an Heart Association.抗炎症介质治疗存在的问题抗炎症介质治疗存在的问题l感染性休克仍然是一十分复杂的综合征，其机制尚未完全感染性休克仍然是一十分复杂的综合征，其机制尚未完全阐明；阐明；l临床设计方案不够合理，如基础疾病存在与否、病情轻重临床设计方案不够合理，如基础疾病存在与否、病情轻重程度、免疫反应状况等未完全考虑在内；程度、免疫反应状况等未完全考虑在内；l选择用药的时间、剂量也不清楚，在实际治疗方案中所选选择用药的时间、剂量也不清楚，在实际治疗方案中所选时间往往偏迟；时间往往偏迟；l炎症介质拮抗剂容易导致体内炎症介质减少，不能有效清炎症介质拮抗剂容易导致体内炎症介质减少，

23、不能有效清除体内细菌；除体内细菌；l炎症介质拮抗剂还能下调机体对炎症的免疫反应性，使机炎症介质拮抗剂还能下调机体对炎症的免疫反应性，使机体处于免疫抑制状态，易引起再度感染抗炎症介质治疗的体处于免疫抑制状态，易引起再度感染抗炎症介质治疗的时机和剂量很难掌握时机和剂量很难掌握抗内毒素与抗炎症介质治疗的比较抗内毒素与抗炎症介质治疗的比较lLPS是革兰阴性菌败血症的主要启动子，且细菌内是革兰阴性菌败血症的主要启动子，且细菌内毒素是细菌最主要的活性成分，完全清除对机体有毒素是细菌最主要的活性成分，完全清除对机体有益无害；益无害；l随着内毒素性休克的发生，中和内毒素的实际作用随着内毒素性休克的发生，中和内

24、毒素的实际作用可能有限，因为引发休克的关键介质已被激活，故可能有限，因为引发休克的关键介质已被激活，故主张与抗菌药物联合早期应用；主张与抗菌药物联合早期应用；l炎症介质如炎症介质如TNF、IL-1等的释放是机体代偿性炎症等的释放是机体代偿性炎症反应，为宿主防御功能的重要介质，有利于入侵病反应，为宿主防御功能的重要介质，有利于入侵病原菌的清除。原菌的清除。制药业对制药业对Sepsis的付出的付出l16家制药公司在开发家制药公司在开发Sepsis的治疗药物方面进行了尝试，的治疗药物方面进行了尝试，都以失败而告终，而每一次失败都意味着数百万美元付之都以失败而告终，而每一次失败都意味着数百万美元付之东

25、流，甚至是整个公司的不复存在：东流，甚至是整个公司的不复存在：l其中其中8家公司被大公司收购家公司被大公司收购l1家公司停止了有关家公司停止了有关Sepsis药物的开发计划，解散了所有药物的开发计划，解散了所有的员工的员工l20世纪世纪90年代，有年代，有4家公司的家公司的3期临床试验都以失败而告终期临床试验都以失败而告终l1家公司损失了家公司损失了1亿多美元，关闭了亿多美元，关闭了2间生产工厂间生产工厂新制剂的研制新制剂的研制liNOS抑制剂l组织因子通路抑制剂l基因治疗、寡聚肽治疗l活化蛋白活化蛋白Cl抗凝血酶抗凝血酶IIIl组织因子通道抑制剂组织因子通道抑制剂(TFPI)预防预防全身性全

26、身性凝血凝血内源性血栓调节剂内源性血栓调节剂Esmon CT.Immunologist.1998;6:84-9.Vervloet MG et al.Semin Thromb Hemost.1998;24:33-44.重组人活化蛋白重组人活化蛋白Cl2001年年11月月FDA批准上市，商品名为批准上市，商品名为Xigris，适适应证为治疗有高度死亡危险的成年重症脓毒症患者应证为治疗有高度死亡危险的成年重症脓毒症患者l蛋白蛋白C是人体自身存在的一种蛋白，活化后成为内是人体自身存在的一种蛋白，活化后成为内源性活化蛋白源性活化蛋白Cl维持器官正常血流所必须的成分，能加速纤溶并抑维持器官正常血流所必须的

27、成分，能加速纤溶并抑制血栓形成和炎症制血栓形成和炎症l由无活性前体蛋白由无活性前体蛋白C通过凝血酶结合到凝血调节因通过凝血酶结合到凝血调节因子转化而来子转化而来1992;101:1644-55.蛋白C是人体自身存在的一种蛋白，活化后成为内源性活化蛋白CTotal US Population/1,000炎症介质拮抗剂还能下调机体对炎症的免疫反应性，使机体处于免疫抑制状态，易引起再度感染抗炎症介质治疗的时机和剂量很难掌握缓激肽拮抗剂、PAF拮抗剂等随着内毒素性休克的发生，中和内毒素的实际作用可能有限，因为引发休克的关键介质已被激活，故主张与抗菌药物联合早期应用；1998;24:33-44.Crit

28、 Care Med.感染性休克及其相关概念一览COAGULATION脓毒症:A Network of Cascading Events抗内毒素与抗炎症介质治疗的比较Adapted from:Bone RC et al.全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS):人体对各种损害因素所引起的全身性炎症反应，临床上符合以下两条或两条以上：1）体温38C 或36C；通过灭活凝血因子a和a，抑制凝血酶产生；20世纪90年代，有4家公司的3期临床试验都以失败而告终NO激活可溶性鸟苷酸环化酶，引起血管平滑肌扩张及降低收缩的反应性，造成顽固

29、性低血压的发生和心肌收缩性的抑制2000;28:S81-2.人体对微生物的炎症反应是指由微生物及其毒素侵入血循环，激活宿主的各种细胞和体液系统，产生细胞因子和内源性介质，引起全身炎症反应综合征（SIRS)增强内毒素对内皮细胞的损害2001年11月FDA批准上市，商品名为Xigris，适应证为治疗有高度死亡危险的成年重症脓毒症患者1998;6:84-9.脓毒症:A Network of Cascading Events并作用于机体各种器官、系统，造成组织、细胞破坏，代谢紊乱、功能障碍，甚至多器官功能衰竭，导致以休克为突出表现的危重综合征1992;101:1644-55.Copyright 200

30、1,Eli Lilly and Company.制药业对Sepsis的付出感染性休克及其相关概念一览制药业对Sepsis的付出COAGULATION1998;6:84-9.炎症介质拮抗剂还能下调机体对炎症的免疫反应性，使机体处于免疫抑制状态，易引起再度感染抗炎症介质治疗的时机和剂量很难掌握Crit Care Med.US Population炎症介质拮抗剂还能下调机体对炎症的免疫反应性，使机体处于免疫抑制状态，易引起再度感染抗炎症介质治疗的时机和剂量很难掌握医用装置的更换或去除；人体对微生物的炎症反应通过灭活凝血因子a和a，抑制凝血酶产生；American Cancer Society,2001.l增强纤溶活性增强纤溶活性 通过灭活凝血因子通过灭活凝血因子a a和和a a，抑制凝血酶产生；抑制凝血酶产生；抑制凝血酶介导的炎症；抑制凝血酶介导的炎症；抑制抑制PAI-1 PAI-1 和和TAFITAFI的活化的活化l抗炎、抗凝作用抗炎、抗凝作用 限制限制TNFaTNFa和和IL-1IL-1的产生；的产生；干扰干扰LPSLPS与与CD14CD14的结合；的结合；抑制选择蛋白介导的炎症抑制选择蛋白介导的炎症重组人活化蛋白重组人活化蛋白CPAI-1:1型纤溶酶原激活物抑制因子；型纤溶酶原激活物抑制因子；TAFI：纤溶抑制物纤溶抑制物