感染与抗感染课件.ppt

1、感染与抗感染感染与抗感染Infection&Anti-infectionInfection&Anti-infection感染与抗感染课件 一、两种感染论一、两种感染论1 1、生物病因论的感染、生物病因论的感染：指由致病性微生物引起的感染，如结核、霍乱、鼠疫等病原体引起的感染。病原体的确定须符合“科赫的三条件”:（1）在所有患者身上发现这种病原体，但健康人身上没有；（2）从患者身上分离出这种病原体，并能在实验室中培养繁殖;（3）以培养出的纯种病原体接种于动物使实验动物患上与人同样的疾病。感染与抗感染课件 2、生态病因论的感染：生态病因论的感染：与生物病因论的观点不同，微生态学中的感染是指微生物易

2、位或易主的结果，是一种生态失衡。七十年代德国科学家首先提出微生态学观点，从传统的病原学观点转变为微生态系统论的角度有助于帮助人们重新认识疾病，并为治疗控制感染性疾病开辟一条新途径。感染与抗感染课件感染与抗感染是一对伴随着人类起源、进化感染与抗感染是一对伴随着人类起源、进化和发展过程中不可回避的矛盾！和发展过程中不可回避的矛盾！感染抗感染抗感染微生物微生物细胞、组织、系统毒力数量微生物微生物药物药物感染与抗感染课件隐性感染：隐性感染是指当病原微生物的毒力较弱、数量较少，同时机体免疫防御功能正常或较强时，细菌感染不会对机体造成较大伤害，不会出现明显症状，称为隐形感染或亚临床感染。即维持在平衡状态。

3、显性感染：当病原微生物毒力强、数量多，且宿主机体免疫功能相对较弱时，其感染所造成的病理损害使宿主出现临床症状则称为显性感染。即出现失衡状态。感染与抗感染课件 二、微生态平衡破坏与感染发生二、微生态平衡破坏与感染发生微生态平衡破坏：微生态平衡破坏：自然环境破坏抗菌药物的应用微生物界“内战”发生感染发生：感染发生：鼠疫鼠疫（黑死病，与空气中CO2增加有关）禽流感、甲流、禽流感、甲流、SARSSARS 等（森林面积减少）结核病结核病（抗结核药滥用）超级细菌（超级细菌（抗生素滥用）肠出血性大肠杆菌（肠出血性大肠杆菌（EHEC）感染与抗感染课件 三、生物体异常与感染发生三、生物体异常与感染发生 皮肤、粘

4、膜、组织损伤。免疫功能低下：严重疾病(如艾滋病、肝炎、心脑血管疾病等)、慢性消耗性疾病（如慢性失血、系统性红斑狼疮、糖尿病、甲亢等）、肿瘤等。寄生体内菌群失调。感染与抗感染课件四、正常菌群与条件致病菌四、正常菌群与条件致病菌 正常菌群在人体各部位正常寄居而对人无害的细菌，其大致可分为二群：1、定居菌群 2、暂居菌群。感染与抗感染课件鼻咽腔鼻咽腔鼻咽腔鼻咽腔葡萄球菌、甲，丙型链球菌葡萄球菌、甲，丙型链球菌肺炎球菌、奈氏菌、类杆菌等肺炎球菌、奈氏菌、类杆菌等外耳道外耳道外耳道外耳道葡萄球菌、类白喉杆菌葡萄球菌、类白喉杆菌绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌口

5、腔口腔口腔口腔甲，丙型链球菌甲，丙型链球菌类白喉杆菌、肺炎球菌类白喉杆菌、肺炎球菌奈氏菌、乳杆菌、梭杆菌奈氏菌、乳杆菌、梭杆菌螺旋体、放线菌、白念珠菌螺旋体、放线菌、白念珠菌肠道肠道肠道肠道大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌绿脓杆菌、葡萄球菌、厌氧性细菌绿脓杆菌、葡萄球菌、厌氧性细菌真菌、乳杆菌，双歧杆菌等真菌、乳杆菌，双歧杆菌等阴道阴道阴道阴道大肠杆菌、乳杆菌大肠杆菌、乳杆菌白念珠菌、类白喉杆菌白念珠菌、类白喉杆菌非致病性分枝等非致病性分枝等皮肤皮肤皮肤皮肤葡萄球菌、绿脓杆菌、白念珠菌葡萄球菌、绿脓杆菌、白念珠菌丙酸杆菌、类白喉杆菌、丙酸杆菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆

6、菌非致病性分枝杆菌人体内正常菌群的分布眼结膜眼结膜眼结膜眼结膜白色葡萄球菌、干燥杆菌白色葡萄球菌、干燥杆菌尿道尿道尿道尿道白色葡萄球菌、类白喉杆菌、白色葡萄球菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆菌非致病性分枝杆菌感染与抗感染课件 正常菌群生理作用正常菌群生理作用正常菌群：鼻咽部的葡萄球菌、肺炎球菌、奈氏菌等；肠道内的大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌等 生物拮抗（屏障作用）：生物拮抗（屏障作用）：正常菌群通过粘附和繁殖能形成一层自然菌膜,是一种非特异性的保护膜,使机体抵抗致病微生物的侵袭及定植,从而对宿主起到一定程度的保护作用。营养作用：营养作用：有些微生物能合成维生素，如核黄素、生物素、叶酸、吡哆醇及维

7、生素k等，供人体吸收利用。如肠道内的双歧杆菌可产生B族维生素；乳酸菌可产生维生素K和核黄素。免疫调节：免疫调节：正常菌群释放的毒素等物质可刺激机体免疫系统保持活跃状态，是非特异免疫功能的一个不可缺少的组成部分。清除废物：清除废物：肠道中正常菌群可互相配合，降解未被人体消化食物残渣，便于机体进一步吸收。感染与抗感染课件占位性生物屏障作用感染与抗感染课件条件致病菌条件致病菌 opportunistic pathogenopportunistic pathogen 感染与抗感染课件 五、细菌感染五、细菌感染病原菌侵入人体，首先要突破机体非特异性免疫的防线，病原菌侵入后一般经710d，机体才能产生特异

8、性免疫，然后机体非特异性免疫与特异性免疫相互配合，共同发挥抗菌免疫作用而杀灭病原菌。胞外菌感染胞外菌感染 大多数致病菌在侵入宿主体内后不寄生于宿主细胞内，而寄生在细胞外的组织间隙/液、淋巴液、血液等体液中，产生毒性物质损伤宿主组织和细胞，称为胞外菌感染。例如葡萄球菌、霍乱弧菌、化脓性球菌、大肠埃希菌、痢疾志贺菌、百日咳杆菌、产气荚膜梭菌、炭疽芽胞杆菌、鼠疫耶尔森菌、白喉棒状杆菌及其他条件致病菌等。感染与抗感染课件 胞外菌感染的一般致病过程如下：通过黏附因子黏附于宿主靶细胞；夺取营养并进行繁殖；抵抗吞噬细胞和补体的杀菌、溶菌作用，逃避宿主的免疫防御，在机体内进一步扩散。胞内菌感染（少数）胞内菌感

9、染（少数）与胞外菌不同的特点：主要为胞内寄生、多呈慢性疾病过程、往往有肉芽肿形成并多伴有迟发型过敏反应。如结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌等 由于抗体不能进入胞内发挥作用，抗胞内菌感染免疫主要依靠获得性细胞免疫应答。其应答的机制主要是被抗原激活的T细胞、细胞因子、单核吞噬细胞的作用，最终使胞内菌被杀灭和清除。感染与抗感染课件膜磷壁酸膜磷壁酸 感染与抗感染课件侵袭力侵袭力 荚膜 粘附素 菌毛细胞壁成分膜磷壁酸（LTA）侵袭性物质感染与抗感染课件细菌毒素细菌毒素 外毒素特征：蛋白质毒性作用强 选择性强理化稳定性差 抗原性强 外 毒毒 素素 感染与抗感染课件 蛋白质，由两个亚单位组成A亚单位为活性蛋白B亚

10、单位为结合蛋白外毒素外毒素感染与抗感染课件感染与抗感染课件 脂多糖 LPS lipopolysacharidelipopolysacharide 菌体裂解释放化学稳定性免疫原性弱内毒素内毒素 endotoxinendotoxin感染与抗感染课件 六、病毒感染六、病毒感染 人类传染病约75是由病毒引起的，其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等 病毒的物质构成：病毒无完整细胞结构，属于非细胞型微生物，仅由单链或双链核酸(RNA或DNA)的核心和外面的蛋白外壳（衣壳，capsid）组成，有些病毒具有脂蛋白包膜（envelope）。病毒

11、体（virion）指完整成熟的病毒颗粒，是其独立存在的形式，具有典型的形态结构和感染性。感染与抗感染课件 病毒没有自己的代谢系统，只能寄生于其他细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。病毒的增殖不是二分裂，而是以其基因组（DNA或RNA）为模板，通过转录和/或逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制DNA或RNA，合成蛋白质，通过组装产生更多的病毒颗粒。病毒体从吸附穿透侵入宿主细胞内到最后从宿主细胞释放出更多的病毒体主要经历以下过程：吸附（adsorption）、穿透（penetration）侵入易感细胞，脱壳（uncoating），合成核酸多聚酶，合成核酸（nucleic acid synthes

12、is），合成蛋白质（protein synthesis）及翻译后修饰（posttranslational processing），各部分组装（packaging and assembly）成病毒颗粒，从宿主细胞释放出更多的病毒体。感染与抗感染课件七七、病毒感染和细菌感染的区别、病毒感染和细菌感染的区别病毒感染具有明显的群体发病的特点如流行性病毒性呼吸道感染，而细菌感染则以散发性多见如细菌性呼吸道感染。如果容易群体传染，多是病毒。因为病毒可以通过唾液飞溅等方式传播。细菌感染有脓性分泌物，而病毒感染多无脓性分泌物。病毒性感染起病急骤，全身中毒症状可轻可重；而细菌感染，起病可急可缓，全身中毒症状相对

13、较重。一般细菌感染白细胞升高的和中性粒升高,病毒感染淋巴细胞升高。感染与抗感染课件 八、感染常见症状八、感染常见症状1、发热：各种病原体感染引起的全身性或局灶性感染性疾病均可导致发热。外致热原（外毒素、内毒素、代谢产物等）内生性致热原（IL-1、TNF等 体温调定点升高 、腹泻与腹痛：病毒、细菌等等造成胃肠分泌、消化、吸收和运动等功能紊乱，出现水样便、粘液血便、脓血便和柏油便等。、感染性皮疹如水痘、猩红热等、毒血症状：如脓毒血症，即由感染引起的败血症。感染与抗感染课件九、常见的感染性疾病九、常见的感染性疾病根据病原微生物的不同分为：细菌感染性疾病、病毒感染性疾病、其他感染性疾病根据感染部位不同

14、分为：呼吸系统感染、心血管系统感染、消化系统感染、中枢感染性疾病等感染与抗感染课件十、全身炎症反应综合症（十、全身炎症反应综合症（SIRSSIRS）SIRS是九十年代美国胸科医师学会、危重病学会（ACCP/SCCM）联合提出的，是指因感染或非感染病因素引起炎症因子瀑布式释放，致组织损伤，最后可能发展为多器官功能障碍综合征（MODS）。具有下列临床表现中两项以上者即可诊断：（1）体温38或36；（2）心率90次/分；（3）呼吸频率20次/分，PaCO 232mmHg（4.3kPa）；（4）WBC12109 或4109 或幼粒细胞10%。感染与抗感染课件SIRS不是特定独立的疾病，而是许多危重病发

15、展的共同途径。损伤机体应激反应SIRS MODS MOF SIRS是中间环节，通过干预SIRS逆转危重病的病理进程。SIRS：促炎反应（TNF-、IL-6、IL-1、IL-8、TXA2等）与抗炎反应(IL-10、IL-1、PGE2、NO)失衡。“肠道发病的中心器官学说”：肠屏障的损害、肠道细菌的移位。分子机制：NF-B活化。（PPAR激动剂有效？）感染与抗感染课件SIRS的治疗：特异性治疗：TNF单克隆抗体小剂量糖皮质激素：抑制TNF等释放血液净化，降低致炎因子浓度乌司他丁：尿液中分离的广谱蛋白酶抑制药，可以抑制TNF-、IL-6、IL-1等释放，促进IL-10释放。感染与抗感染课件十一、脓毒

16、症十一、脓毒症 脓毒症(sepsis)是指由感染或有高度可疑感染灶引起的全身炎症反应综合征(),其病原体包括G+、G-和真菌等，致病微生物或其毒素侵入血液或组织中。脓毒症发生发展不一定依赖致病菌或其毒素的持续存在，其本质是炎症介质失控性释放和炎症反应紊乱。脓毒症病情凶险，病死率高，是良性疾病的第一死因。感染与抗感染课件 怎样防治感染性疾病？怎样防治感染性疾病？预防：多关注胃肠道、远离抗菌药物！治疗：循环使用抗菌药物、微生物/致感染抗感染！感染与抗感染课件一、抗感染药物的应用现状一、抗感染药物的应用现状 世界各国均不同程度地滥用抗感染药物，世界各国均不同程度地滥用抗感染药物，其中落后国家和发展中

17、国家更为严重！其中落后国家和发展中国家更为严重！感染与抗感染课件二、抗感染药物滥用会带来的危害二、抗感染药物滥用会带来的危害1、破坏微生态平衡2、加速耐药菌株的产生3、干扰和掩盖病情、延误诊断和治疗 4、对机体的产生毒性反应感染与抗感染课件三、细菌耐药性三、细菌耐药性 耐药性：是指耐药性：是指细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效。有固有性耐药性和获得耐药性之分。固有耐药性：固有耐药性：来源于细菌本身染色体上的耐药基因,代代相传,具有典型的种属特异性。如肠道阴性杆菌对青霉素；铜绿假单胞菌对氨苄西林以及链球菌属对庆大霉素都属于固有耐药性。获得耐药性：获得耐药性：由于细菌接触抗菌药物

18、后，细菌获取了抗菌药物的一些信息，突变染色体外遗传物质质粒中基因，产生能对抗抗菌药物的关键分子，使抗菌药物失去抗菌活性。如金葡菌产生-内酰胺酶。耐药基因可以在质粒间和质粒-染色体转移。感染与抗感染课件耐药机制：耐药机制：1 1、产生灭活酶或钝化酶：、产生灭活酶或钝化酶：-内酰胺酶、氯霉素乙酰基转移酶、红霉素酯化酶、氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶：磷酸转移酶：核苷转移酶）2 2、改变药物作用靶位：、改变药物作用靶位：改变核糖体靶位、改变细胞壁肽聚糖合成的靶位酶蛋白、改变细胞壁前体靶位、改变DNA或RNA合成相关的酶。3、改变细胞膜渗透性改变细胞膜渗透性4 4、产生主动外排系统、产生主动外排系统 感

19、染与抗感染课件1 1、通过细菌在人群中间从一个人到另一个人的转、通过细菌在人群中间从一个人到另一个人的转移而传播。移而传播。2 2、通过耐药基因在细菌之间从一种细菌到另一种、通过耐药基因在细菌之间从一种细菌到另一种细菌转移。细菌转移。通过耐药性质粒（通过耐药性质粒（R-plasmidR-plasmid）转移如）转移如内酰胺内酰胺酶基因。酶基因。通过配结通过配结(conjugation)(conjugation)转移：在细菌间通过纤转移：在细菌间通过纤毛或结合桥相互结合过程中发生基因的转移。毛或结合桥相互结合过程中发生基因的转移。通过转化通过转化(transformation)(transfor

20、mation)转移：通过转移：通过DNADNA释出，释出，耐药基因被敏感细菌获取，再组合成耐药菌。耐药基因被敏感细菌获取，再组合成耐药菌。通过转导通过转导(transduction)(transduction)转移：通过嗜菌体将耐转移：通过嗜菌体将耐药基因转移。药基因转移。四、细菌耐药性传播四、细菌耐药性传播感染与抗感染课件3 3、通过耐药基因在细菌内遗传元素之间的转移、通过耐药基因在细菌内遗传元素之间的转移 通过转座子在质粒通过转座子在质粒-质粒或质粒质粒或质粒-染色体间传播染色体间传播。转座子是。转座子是DNADNA序列的一部分，不能独立复制，序列的一部分，不能独立复制，但可转移到质粒和染

21、色体上复制，可带一种或多但可转移到质粒和染色体上复制，可带一种或多种耐药基因。种耐药基因。4 4、通过细菌基因盒、通过细菌基因盒-整合子系统转播多药耐药整合子系统转播多药耐药基因盒是一种可移动的遗传因子基因盒是一种可移动的遗传因子,常以环形结常以环形结构独立存在构独立存在,被整合子捕获并整合后才可进行转被整合子捕获并整合后才可进行转录。不同基因盒具有不同的大小与功能录。不同基因盒具有不同的大小与功能,但他们但他们具有共同的结构具有共同的结构,均拥有两个功能元件均拥有两个功能元件:一个基一个基因和一个位于其下游的被整合酶识别的特异性重因和一个位于其下游的被整合酶识别的特异性重组位点（组位点（AT

22、TCATTC位点）。位点）。整合子是细菌基因组中可移动遗传物质整合子是细菌基因组中可移动遗传物质,携带携带位点特异性重组系统组分位点特异性重组系统组分,可将许多耐药基因盒可将许多耐药基因盒整合在一起整合在一起,从而形成多重耐药。是细菌尤其是从而形成多重耐药。是细菌尤其是革兰阴性菌多重耐药迅速发展的主要原因。革兰阴性菌多重耐药迅速发展的主要原因。感染与抗感染课件 IDSA（美国感染协会）认定对人类健康危害最大的六种耐药性致病菌依次为：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）大肠埃希菌 克雷伯菌属 鲍氏不动杆菌 耐万古霉素肠球菌 铜绿假单胞菌五、常见的耐药菌种五、常见的耐药菌种 感染与抗感染课件耐甲氧

23、西林金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSAMRSA）PBPs PBPs 改变、产生分解酶。改变、产生分解酶。几乎对所有的几乎对所有的-内酰胺类抗生素耐药，对内酰胺类抗生素耐药，对大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素等多种大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素等多种抗菌药物也表现出耐药性。抗菌药物也表现出耐药性。成为成为常见的致病菌，其可引起皮肤及软组织常见的致病菌，其可引起皮肤及软组织感染、肺炎、骨髓炎、尿路感染、菌血症等多感染、肺炎、骨髓炎、尿路感染、菌血症等多种疾病。种疾病。疗效最肯定的抗生素为万古霉素、去甲万古疗效最肯定的抗生素为万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等。霉素、替考拉宁等

24、。感染与抗感染课件大肠埃希菌（大肠杆菌）大肠埃希菌（大肠杆菌）产生分解酶（如超广谱产生分解酶（如超广谱-内酰胺酶）或钝内酰胺酶）或钝化酶化酶 、改变靶位、改变细胞膜通透性等。、改变靶位、改变细胞膜通透性等。为消化系统的常见致病菌，可导致肠道感染为消化系统的常见致病菌，可导致肠道感染或肠道外感染如泌尿系感染、脑膜炎等。或肠道外感染如泌尿系感染、脑膜炎等。首选碳青霉烯类首选碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南、帕亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等尼培南等)、头霉素类、头霉素类(头孢美唑、头孢西丁头孢美唑、头孢西丁等等)抗生素抗生素 感染与抗感染课件克雷伯菌克雷伯菌超广谱超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLs

25、ESBLs）产生菌）产生菌 ；可引起肺炎、支气管炎、泌尿道和创伤感染可引起肺炎、支气管炎、泌尿道和创伤感染 目前最有效的抗生素为碳青霉烯类（泰能），目前最有效的抗生素为碳青霉烯类（泰能），其次头孢西丁及含酶抑制剂的复合剂、氨基其次头孢西丁及含酶抑制剂的复合剂、氨基糖甙类部分有效。糖甙类部分有效。鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌改变膜通透性、产生改变膜通透性、产生-内酰胺酶内酰胺酶可引起呼吸系统感染如肺部感染等可引起呼吸系统感染如肺部感染等 有效药物头孢哌酮有效药物头孢哌酮-舒巴坦、亚胺培南舒巴坦、亚胺培南-西司西司他丁、氨苄西林他丁、氨苄西林-舒巴坦等舒巴坦等 感染与抗感染课件耐万古霉素肠球菌（耐万古

26、霉素肠球菌（VREVRE）改变细菌细胞壁的粘肽链末端结构改变细菌细胞壁的粘肽链末端结构感染多发生于癌症、肝硬化、慢性肾炎感染多发生于癌症、肝硬化、慢性肾炎尿毒症、脑梗死等重症住院患者，主要尿毒症、脑梗死等重症住院患者，主要造成肺部、腹腔感染。造成肺部、腹腔感染。VanA VanA 型对万古霉和替考拉宁均耐药，型对万古霉和替考拉宁均耐药，用氨苄西林与氨基糖甙类用氨苄西林与氨基糖甙类 ；VanB VanB 型对型对万古霉素耐药而对替考拉宁敏感万古霉素耐药而对替考拉宁敏感,故可故可采用替考拉宁与氨基糖甙类或环丙沙星采用替考拉宁与氨基糖甙类或环丙沙星联合应用。达托霉素联合应用。达托霉素(daptomy

27、cin)(daptomycin)报报道有效。道有效。感染与抗感染课件铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌产生酶、改变靶位、改变膜通透性及产生酶、改变靶位、改变膜通透性及产生主动泵出系统产生主动泵出系统 。引起伤口感染，也可引起褥疮、脓肿引起伤口感染，也可引起褥疮、脓肿等。等。三或四代头孢菌素、三或四代喹诺酮三或四代头孢菌素、三或四代喹诺酮类等药物有效类等药物有效 。单一抗生素对大多数。单一抗生素对大多数G G杆菌尤其是铜绿假单胞菌的治疗是杆菌尤其是铜绿假单胞菌的治疗是不理想的。不理想的。感染与抗感染课件六、抗菌药物发展史感染与抗感染课件七、抗菌药物新概念七、抗菌药物新概念 抗菌药物的后效应（抗菌药物的后效

28、应（PAEPAE）：细菌和抗菌药：细菌和抗菌药物短暂接触后，当抗菌药物浓度下降到低于物短暂接触后，当抗菌药物浓度下降到低于MICMIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。效应。PAE PAE 是评价抗菌药物活性的重要指标是评价抗菌药物活性的重要指标,也是合理用药的重要参考依据。也是合理用药的重要参考依据。PAEPAE药药物与靶位亲和力、结合数量物与靶位亲和力、结合数量抗菌活性抗菌活性给药时间给药时间、给药次数、给药次数不良反应不良反应感染与抗感染课件 抗菌药物后促白细胞效应（抗菌药物后促白细胞效应（PLAEPLAE）：）：细菌和抗菌药物短暂接触后，虽然是非

29、细菌和抗菌药物短暂接触后，虽然是非致死性损伤，但可增加吞噬细胞的识别致死性损伤，但可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而使抗菌药物与、趋化和吞噬作用，从而使抗菌药物与吞噬细胞产生协同效应，细菌恢复再生吞噬细胞产生协同效应，细菌恢复再生长时间更延长，是抗菌药物体内长时间更延长，是抗菌药物体内PAEPAE时时间较长的主要机制。间较长的主要机制。感染与抗感染课件 防突变浓度（防突变浓度（MPCMPC）：当大于：当大于10101010CFUCFU（colony forming unitcolony forming unit）的细菌接种在含不同）的细菌接种在含不同浓度抗菌药物的琼脂平板上，没有细菌生

30、长浓度抗菌药物的琼脂平板上，没有细菌生长的平板中的最低药物浓度。此浓度的药物同的平板中的最低药物浓度。此浓度的药物同时抑制了敏感菌株和常规耐药突变菌株的生时抑制了敏感菌株和常规耐药突变菌株的生长。在此浓度上，细菌必须存在两种耐药机长。在此浓度上，细菌必须存在两种耐药机制或双酶突变才能生长。因此制或双酶突变才能生长。因此MPCMPC是指抗菌药是指抗菌药物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度。即是药物对突变菌株的。即是药物对突变菌株的MICMIC。感染与抗感染课件 突变选择窗（突变选择窗（MSWMSW）细菌突变耐药株在细菌突变耐药株在MICMIC到到MPCMP

31、C之间的浓度范围内之间的浓度范围内会被选择出来，此即突变选择窗。当血清或组会被选择出来，此即突变选择窗。当血清或组织中药物浓度低于织中药物浓度低于MICMIC时，治疗无效，但也不时，治疗无效，但也不会导致耐药突变株的富集。如果药物浓度超过会导致耐药突变株的富集。如果药物浓度超过MPCMPC时，细菌要生长须同时具备两种或以上的时，细菌要生长须同时具备两种或以上的突变。因此，不仅治疗成功，并且很难出现耐突变。因此，不仅治疗成功，并且很难出现耐药突变株的选择性扩增。药突变株的选择性扩增。如果药物浓度处于突变选择窗内时，即使临床如果药物浓度处于突变选择窗内时，即使临床治疗成功率很高，但也有可能使细菌产

32、生耐药治疗成功率很高，但也有可能使细菌产生耐药突变。突变。感染与抗感染课件 T TMICMIC：血药浓度维持在：血药浓度维持在MICMIC以上的时间与剂量间以上的时间与剂量间隔的百分比，即药物浓度维持在隔的百分比，即药物浓度维持在MICMIC以上累积的以上累积的时间百分率。剂量间隔一般为时间百分率。剂量间隔一般为2424小时，若时间周小时，若时间周期不是期不是2424小时，应标明。小时，应标明。T TMICMIC主要用于预测时间主要用于预测时间依赖性抗菌药类（如依赖性抗菌药类（如-内酰胺类、大环内酯类内酰胺类、大环内酯类及克林霉素等）的疗效。及克林霉素等）的疗效。AUICAUIC：抑制曲线下面

33、积，代表：抑制曲线下面积，代表2424小时内系统中小时内系统中超过超过MICMIC的抗菌药物总量。的抗菌药物总量。AUICAUIC为一通用指标，为一通用指标，可用于评价浓度依赖性和时间依赖性抗菌药物。可用于评价浓度依赖性和时间依赖性抗菌药物。AUICAUIC与与AUCAUC和和MICMIC值密切相关，值密切相关，MICMIC值升高或值升高或AUCAUC降降低都使低都使AUICAUIC降低。降低。感染与抗感染课件感染与抗感染课件 C CMaxMax/MIC/MIC：峰浓度与最低抑菌浓度的比值，用：峰浓度与最低抑菌浓度的比值，用于预测或描述浓度依赖性抗菌药物的抗菌效果，于预测或描述浓度依赖性抗菌药

34、物的抗菌效果，氨基糖苷类和喹诺酮类随着浓度的增加其抗菌活氨基糖苷类和喹诺酮类随着浓度的增加其抗菌活性增强。性增强。AUC/MICAUC/MIC：药：药-时曲线下面积与最低抑菌浓度的时曲线下面积与最低抑菌浓度的比值，常用于预测浓度依赖性抗菌药物的疗效。比值，常用于预测浓度依赖性抗菌药物的疗效。AUCAUC为为2424小时的值，当时间周期不是小时的值，当时间周期不是2424小时，应小时，应明确标明。明确标明。强度指数（强度指数（Intensity Idex,IIIntensity Idex,II）:为为AUC/MICAUC/MIC的比值。通常采用的比值。通常采用II(72)II(72)即给药后即给

35、药后7272小时后的小时后的AUC/MICAUC/MIC的比值来判断药效。治疗轻、中度感染的比值来判断药效。治疗轻、中度感染时，时，IIII以以100-300100-300为宜，而治疗严重感染时为宜，而治疗严重感染时IIII应应大于大于300300。C CMaxMax/MIC/MIC和和IIII相结合，判断价值更大。相结合，判断价值更大。感染与抗感染课件 浓度依赖性抗菌药：浓度依赖性抗菌药：是指抗菌药物的杀菌作是指抗菌药物的杀菌作用具有浓度依赖性，药物峰浓度越高，对致病用具有浓度依赖性，药物峰浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。包括氨基糖菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。包括氨基糖苷类苷

36、类 、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B B、甲硝唑等。此类药物通常具有首剂效应（甲硝唑等。此类药物通常具有首剂效应（FEEFEE）和）和 较长较长PAEPAE。常用。常用Cmax/MICCmax/MIC（1010）、）、AUC/MICAUC/MIC（125125）评价浓度依赖性抗生素的杀）评价浓度依赖性抗生素的杀菌作用。菌作用。时间依赖性抗菌药：时间依赖性抗菌药：时间依赖性抗生素其杀时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度最低抑菌浓度(MIC)(MIC)的时间的时间,与血药峰浓度关系与血药峰

37、浓度关系不大。故其投药原则应缩短间隔时间不大。故其投药原则应缩短间隔时间,使使2424小小时内血药浓度高于致病菌时内血药浓度高于致病菌MICMIC至少至少60%.60%.主要是主要是青霉素及半合成青霉素、头孢菌素、单胺类、青霉素及半合成青霉素、头孢菌素、单胺类、碳青霉烯类、万古、大环内酯类、林可霉素类碳青霉烯类、万古、大环内酯类、林可霉素类。感染与抗感染课件药物的杀菌率与药物的杀菌率与Cmax/MICCmax/MIC呈正相关呈正相关时间血药浓度MICCmax感染与抗感染课件杀菌率与血药浓度大于杀菌率与血药浓度大于MICMIC的时间成正比例，与的时间成正比例，与CmaxCmax无关无关。时间血药

38、浓度12MIC感染与抗感染课件 杀菌曲线杀菌曲线:是抗菌药物的药效动力曲线，是是抗菌药物的药效动力曲线，是以药物作用时间为横坐标，不同时间点细菌计以药物作用时间为横坐标，不同时间点细菌计数为纵坐标绘制的时间数为纵坐标绘制的时间-菌落数对数曲线，一般菌落数对数曲线，一般分为分为3 3个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。浓度依赖性抗菌药物随着药物浓度的增加，。浓度依赖性抗菌药物随着药物浓度的增加，杀菌速度和程度也增大，并且抗生素后效应可杀菌速度和程度也增大，并且抗生素后效应可能被延长。非浓度依赖性抗菌药物则药物浓度能被延长。非浓度依赖性抗菌药物则药物浓度达到一

39、个阈值后，即使再增加浓度其杀菌速度达到一个阈值后，即使再增加浓度其杀菌速度和程度也保持相对稳定。和程度也保持相对稳定。感染与抗感染课件 首剂效应（首剂效应（FEEFEE）和亚）和亚MICMIC效应：效应：首剂效应是指抗菌药物如氨基糖苷类药物首剂效应是指抗菌药物如氨基糖苷类药物初次接触细菌时有强大的杀菌活性，但连续初次接触细菌时有强大的杀菌活性，但连续接触时并不显著增加或再次出现这种明显的接触时并不显著增加或再次出现这种明显的抗菌效应，需间隔相当时间后才能再起作用抗菌效应，需间隔相当时间后才能再起作用。此效应支持氨基糖苷类药物每日剂量单次。此效应支持氨基糖苷类药物每日剂量单次给药方案。给药方案。

40、当细菌暴露于低当细菌暴露于低MICMIC水平时，细菌生长受到水平时，细菌生长受到暂时抑制的现象称为亚暂时抑制的现象称为亚MICMIC效应效应。感染与抗感染课件 双向个体化给药（双向个体化给药（dual individualization,dual individualization,DIDI）:将抗菌药物的体外药效学如将抗菌药物的体外药效学如MICMIC与体内药动学与体内药动学参数结合起来的剂量个体化给药方法。参数结合起来的剂量个体化给药方法。感染与抗感染课件对致病微生物有高度的选择性，而对宿主无毒对致病微生物有高度的选择性，而对宿主无毒或毒性很低；利用病原体与宿主之间差异或毒性很低；利用病原

41、体与宿主之间差异 常用化疗指数（常用化疗指数（LDLD5050/ED/ED5050）或安全指数（）或安全指数（LDLD5 5/ED/ED9595）评价其安全性。）评价其安全性。病原体对其不易产生耐药性：病原体对其不易产生耐药性：MPCMPC低、可产生耐低、可产生耐药菌株的浓度范围即药菌株的浓度范围即MSWMSW窄，不易耐药；浓度在窄，不易耐药；浓度在MSWMSW以上持续的时间越长，不易耐药。以上持续的时间越长，不易耐药。具有优良的药动学特点：速效、强效、长效具有优良的药动学特点：速效、强效、长效性质稳定，使用方便，价格低廉。性质稳定，使用方便，价格低廉。八、理想的抗菌药物应具备的条件理想的抗菌

42、药物应具备的条件感染与抗感染课件30S50SDNA四氢叶酸二氢叶酸细胞壁胞浆膜PABA九、抗菌药物作用机制示意图九、抗菌药物作用机制示意图磺胺类TMP核糖体蛋白质蛋白质mRNA利福平利福平感染与抗感染课件抗菌机制抗菌机制1 1、抑制细胞壁的合成、抑制细胞壁的合成 胞质内阶段：磷霉素、环丝氨酸抑制N-乙酰胞壁酸-五肽的形成 胞质膜阶段：万古霉素、杆菌肽抑制二糖十肽聚合物形成 胞质膜外阶段：青霉素与头孢菌素类抑制转肽酶，阻碍直链二糖十肽在胞质外的交叉连接。2 2、影响胞浆膜通透性、影响胞浆膜通透性 氨基糖苷类抗菌药通过离子吸附作用 多肽类抗菌药与G-菌胞浆膜磷脂结合 多烯类抗真菌药与真菌胞浆膜固醇

43、类结合 咪唑类抗真菌药 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成感染与抗感染课件3 3、抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 氨基糖苷类 与核糖体30S亚基结合 抑制始动复合物的形成 致A位歪曲，mRNA错译 阻止终止因子与A位结合 影响蛋白质合成全过程 四环素类 与 30S 核糖体亚基结合，抑制AA-tRAN进入A位 氯霉素类、林可霉素类 与 50S 核糖体亚基结合，抑制转肽酶 大环内酯类 与 50S核糖体亚基结合，抑制移位酶4 4、抑制核酸代谢、抑制核酸代谢 喹诺酮类：抑制DNA回旋酶复制受阻DNA合成 利福平：抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA5 5、影响叶酸代谢、影响叶酸代谢 磺胺、砜类、对氨水

44、杨酸：抑制二氢叶酸合成酶 甲氧苄啶、甲氨蝶啶、乙胺嘧啶：抑制二氢叶酸还原酶 感染与抗感染课件1 1、阻止病毒吸附：如病毒特异性抗体（乙肝免阻止病毒吸附：如病毒特异性抗体（乙肝免疫球蛋白等）、硫酸葡聚糖等。疫球蛋白等）、硫酸葡聚糖等。2 2、干扰脱壳、干扰脱壳 ：如金刚烷胺、甲基金刚烷胺等。：如金刚烷胺、甲基金刚烷胺等。3 3、抑制病毒复制：如阿昔洛韦、更昔洛韦、利巴、抑制病毒复制：如阿昔洛韦、更昔洛韦、利巴韦林、阿糖腺苷等。韦林、阿糖腺苷等。4 4、抑制转录：双链寡核苷酸、蛋白激酶、抑制转录：双链寡核苷酸、蛋白激酶C C抑制剂抑制剂5 5、抑制反转录：如拉米夫定、齐多夫定等。、抑制反转录：如拉

45、米夫定、齐多夫定等。6 6、抑制翻译：如反义核苷酸等。、抑制翻译：如反义核苷酸等。7 7、阻断装配：如蛋白酶抑制剂、干扰素等。、阻断装配：如蛋白酶抑制剂、干扰素等。十、抗病毒药物的作用靶位十、抗病毒药物的作用靶位感染与抗感染课件十一、抗感染药物遗传药理学抗感染药物遗传药理学遗传药理学着重运用人类基因组及其变异序列信遗传药理学着重运用人类基因组及其变异序列信息，阐明药物反应个体差异的发生机制，确定患息，阐明药物反应个体差异的发生机制，确定患者的遗传易感性，从而确定用药方案。者的遗传易感性，从而确定用药方案。1 1、N-N-乙酰转移酶（乙酰转移酶（NAT2NAT2）多态性抗菌药物疗效）多态性抗菌药

46、物疗效的影响的影响乙酰化是许多药物生物转化方式，如异烟肼、磺乙酰化是许多药物生物转化方式，如异烟肼、磺胺类、氨苯砜。胺类、氨苯砜。NAT2NAT2种属差异很大，有快乙酰化种属差异很大，有快乙酰化型和慢乙酰化型。型和慢乙酰化型。感染与抗感染课件2 2、G6PDG6PD突变对抗微生物药物疗效的影响突变对抗微生物药物疗效的影响 如伯氨喹、磺胺类引发急性溶血性贫血。如伯氨喹、磺胺类引发急性溶血性贫血。3 3、CYP450CYP450基因多态性基因多态性/突变对抗菌药物疗效突变对抗菌药物疗效的影响的影响 CYP450 CYP450基因多态性基因多态性/突变对突变对HIVHIV蛋白酶抑制蛋白酶抑制药、头孢

47、三嗪、阿莫西林、克拉霉素、红药、头孢三嗪、阿莫西林、克拉霉素、红霉素等抗菌代谢产生不同的影响而改变抗霉素等抗菌代谢产生不同的影响而改变抗菌活性。菌活性。感染与抗感染课件（4 4）转运蛋白基因多态性）转运蛋白基因多态性/突变对抗菌药物疗效突变对抗菌药物疗效的影响的影响 例如大多例如大多HIVHIV蛋白酶抑制药是蛋白酶抑制药是P-gpP-gp底物底物，P-gpP-gp基因多态性基因多态性/突变影响这些药物血药浓度突变影响这些药物血药浓度改变抗菌活性。改变抗菌活性。（5 5）酸性球蛋白基因多态性对抗菌药物疗效的酸性球蛋白基因多态性对抗菌药物疗效的影响影响 如如酸性球蛋白过表达减少酸性球蛋白过表达减少

48、沙奎那韦沙奎那韦分布容积分布容积（6 6）氨基糖苷类抗生素致耳聋（）氨基糖苷类抗生素致耳聋（AAIDAAID）多数氨基糖苷类抗生素致聋的分子基础是线粒多数氨基糖苷类抗生素致聋的分子基础是线粒体体DNA A1555GDNA A1555G突变。线粒体遗传具有母系遗传特突变。线粒体遗传具有母系遗传特征，存在这一突变的患者对氨基糖苷类抗生素高征，存在这一突变的患者对氨基糖苷类抗生素高度敏感，常见的就是度敏感，常见的就是“一针致聋一针致聋”。感染与抗感染课件 十二、抗感染药物基因组学十二、抗感染药物基因组学1 1、病原微生物功能基因组学、病原微生物功能基因组学 大多病原菌致病过程有两类基因参与：一大多病

49、原菌致病过程有两类基因参与：一类是致病菌和非致病菌所共有的参与基本生类是致病菌和非致病菌所共有的参与基本生理过程的看家基因；另一类则是致病菌特有理过程的看家基因；另一类则是致病菌特有的毒力的基因，包括编码毒素、粘附因子、的毒力的基因，包括编码毒素、粘附因子、侵袭因子等以系列基因。后者常位于转座子侵袭因子等以系列基因。后者常位于转座子、质粒、噬菌体等可移动遗传物质上。此外、质粒、噬菌体等可移动遗传物质上。此外，它们常聚集成簇，位于染色体的某些特定，它们常聚集成簇，位于染色体的某些特定区域成为致病岛（区域成为致病岛（pathogenicity islandpathogenicity island）

50、。感染与抗感染课件（1 1）结构研究：）结构研究：19951995年首次完成嗜血流感杆菌全年首次完成嗜血流感杆菌全基因组测序。到目前为止已完成基因组测序。到目前为止已完成200200多种（株）多种（株）微生物基因测序及诠释。微生物基因测序及诠释。（2 2）利用功能基因组学寻找新致病基因）利用功能基因组学寻找新致病基因 ：结核杆菌持续性感染的关键基因为异枸橼酸盐结核杆菌持续性感染的关键基因为异枸橼酸盐裂解酶基因（裂解酶基因（iclicl）。）。鼠疫杆菌基因组发现鼠疫杆菌基因组发现3 3个转位的大片段和个转位的大片段和2121处毒处毒力岛与毒力强弱有关。力岛与毒力强弱有关。耐药金葡菌具有耐药金葡菌