北大医学研究生课程分子免疫学MHC培训课件.ppt

1、北大医学研究生课程北大医学研究生课程分子免疫学分子免疫学MHCMHC 一一.概念概念 组织相容：不同个体间的组织的相容性组织相容：不同个体间的组织的相容性 MHC MHC是受遗传控制的，代表个体特异性的是受遗传控制的，代表个体特异性的主要组织主要组织抗原系统抗原系统，参与器官移植排斥，免疫应答调控，参与器官移植排斥，免疫应答调控 。除无颌类以外，所有脊椎动物都拥有除无颌类以外，所有脊椎动物都拥有MHCMHC 人的人的MHCMHC通常称为通常称为HLAHLA（human leukocyte antigenhuman leukocyte antigen）北大医学研究生课程分子免疫学MHC2MHC的

2、发现l2020世纪世纪40405050年代的研究确定，小鼠近交系之间皮肤移年代的研究确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥主要由定位在植物的排斥主要由定位在1717号染色体上的号染色体上的H-2H-2基因决定基因决定建立两个遗传背景不同的小鼠近交系（如建立两个遗传背景不同的小鼠近交系（如A A、B B两个品系）两个品系）A A与与B B杂交后代与亲本回交建立小鼠同类系（杂交后代与亲本回交建立小鼠同类系（congenic micecongenic mice，即除特定基因外遗传背景高度一致的近交系小鼠品系），通即除特定基因外遗传背景高度一致的近交系小鼠品系），通过后代小鼠能否接受某一亲本的皮肤移植物

3、来确定组织相容过后代小鼠能否接受某一亲本的皮肤移植物来确定组织相容性基因（性基因（histocompatibility geneshistocompatibility genes）的染色体位置）的染色体位置发现位于发现位于1717号染色体的号染色体的H-2(histocompatibility-2)H-2(histocompatibility-2)基因是基因是主要的控制移植排斥的基因主要的控制移植排斥的基因lH-2H-2基因特点：在移植排斥中起主要作用；本身含多个功基因特点：在移植排斥中起主要作用；本身含多个功能相近的基因座位，形成一复合体引入能相近的基因座位，形成一复合体引入“主要组织主要组

4、织相容性复合体相容性复合体”的概念的概念北大医学研究生课程分子免疫学MHC3CONGENIC MOUSE STRAINSStrain AStrain A.BSelected Locus北大医学研究生课程分子免疫学MHC4Intra-H2 Recombinant CongenicMouse StrainsStrain AStrain A.BStrain A.B(R1)Strain A.B(R2)KISDStrain BH2北大医学研究生课程分子免疫学MHC5MHCMHC是决定同种移植排斥的主要抗原是决定同种移植排斥的主要抗原北大医学研究生课程分子免疫学MHC6H-2H-2b b受者小鼠受者小鼠M

5、HCMHC与供者相同而其它遗传背景不同，与供者相同而其它遗传背景不同，H-2H-2d d受者小鼠与供者除受者小鼠与供者除MHCMHC外其它遗传背景完全相同外其它遗传背景完全相同H-2b小鼠小鼠H-2b小鼠小鼠H-2d小鼠小鼠北大医学研究生课程分子免疫学MHC7小鼠 MHC=H-2人 MHC=HLAJean Dausset(1916-2009)20世纪50年代发现HLA系统Nobel Prize 1980北大医学研究生课程分子免疫学MHC8二.MHC基因及分子l人人MHCMHCHLAHLA（Human leukocyte antigenHuman leukocyte antigen）位于位于6

6、6号染色体短臂号染色体短臂，共共3400 kb3400 kb通过大规模基因测序，通过大规模基因测序，9999年年1010月月2828日在日在NatureNature杂志报道了杂志报道了HLAHLA全基因序列全基因序列已发现在此区域有约已发现在此区域有约224224个基因，多数基因尚个基因，多数基因尚不知功能不知功能20042004年增加延伸的（年增加延伸的（extendedextended）MHC IMHC I类和类和IIII类基因区，即类基因区，即xMHCxMHC区，约区，约7.6Mb7.6Mbl小鼠小鼠MHC MHC H2H2，位于，位于1717号染色体号染色体l狗狗MHC MHC DLA

7、DLA，兔，兔MHC MHC RLARLA北大医学研究生课程分子免疫学MHC9人人HLAHLA复合体的结构复合体的结构 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C E A G F RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B*A Class II Class III Class I第六对第六对 染色体染色体北大医学研究生课程分子免疫学MHC10Human xMHC Gene Map北大医学研究生课程分子免疫学MHC11传统上分

8、为传统上分为MHC I，II，III类基因；类基因；近年来倾向于分为以下两类：近年来倾向于分为以下两类：经典的经典的MHC I，II类：基因产物的主要生理功能是呈类：基因产物的主要生理功能是呈递抗原，多态性丰富；即通常所说的递抗原，多态性丰富；即通常所说的“MHC基因基因”免疫功能相关基因：传统的免疫功能相关基因：传统的MHC III类基因，非经典类基因，非经典MHC I，II基因。基因。xMHC基因区主要两大基因簇：组蛋白基因基因区主要两大基因簇：组蛋白基因簇和簇和tRNA基因簇基因簇分类分类：12(一一)经典经典MHC I类和类和II类基因类基因l小鼠小鼠H-2H-2：l 定位于定位于17

9、17号染色体；号染色体；l I I类基因：类基因：K K、D D、L L；l II II类基因：类基因：AbAb、AaAa、EbEb、EaEa。l人人HLAHLA基因：基因：l 定位于定位于6 6号染色体；号染色体；l I I类基因：类基因：B B、C C、A A；l II II类基因：类基因：DPDP、DQDQ、DRDR亚区，每个亚区由两亚区，每个亚区由两 l 个或两个以上基因座组成，分别编码分子个或两个以上基因座组成，分别编码分子量量 l 相近的相近的链和链和链链13北大医学研究生课程分子免疫学MHC14(二二)HLA分子分子北大医学研究生课程分子免疫学MHC15 1 1、HLA IHLA

10、 I类分子：类分子：链链和和 2 2微球蛋白（微球蛋白（2-microglobin2-microglobin）组成）组成 的的异源二聚体异源二聚体；链胞外有链胞外有3 3个结构域个结构域 1 1，2 2，3 3，1 1，2 2组成抗组成抗 原肽结合槽；原肽结合槽；所有有核细胞表达。所有有核细胞表达。2 2微球蛋白基因不在微球蛋白基因不在MHCMHC基因区，人基因区，人 2 2微球蛋白基因微球蛋白基因的位于的位于1515号染色体；小鼠在号染色体；小鼠在2 2号染色体。号染色体。北大医学研究生课程分子免疫学MHC16北大医学研究生课程分子免疫学MHC17MHC与抗原形成复合物与抗原形成复合物北大医

11、学研究生课程分子免疫学MHC182 2、HLA IIHLA II类分子：类分子：分子量相似的分子量相似的 链和链和 链组成的异二聚体分子链组成的异二聚体分子；1 1，1 1形成抗原肽结合槽；形成抗原肽结合槽；B,DC,MB,DC,M 等表达。等表达。北大医学研究生课程分子免疫学MHC19HLA IIHLA II类分子的结构类分子的结构20北大医学研究生课程分子免疫学MHC21MHC class IMHC class IICleft geometryPeptide is held in the cleft by non-covalent forces北大医学研究生课程分子免疫学MHC22北大医学

12、研究生课程分子免疫学MHC23北大医学研究生课程分子免疫学MHC24（三）免疫功能相关基因（三）免疫功能相关基因l（一）血清补体成份编码基因：（一）血清补体成份编码基因：C4BC4B，C4AC4A，BFBF，C2C2。l（二）抗原加工提呈相关基因：（二）抗原加工提呈相关基因：l 1 1、低分子量多肽基因：、低分子量多肽基因：LMP2LMP2，LMP7LMP7；l 2 2、抗原加工相关转运体基因：、抗原加工相关转运体基因：TAP1TAP1，TAP2TAP2；l 3 3、TAPTAP相关蛋白基因；相关蛋白基因；l 4 4、HLA-DMHLA-DM，DODO基因。基因。l（三）非经典的（三）非经典的

13、I I类基因：类基因：HLA-E(HLA-E(杀伤细胞表面抑制性受杀伤细胞表面抑制性受体体CD94/NKG2A,CD94/NKG2CCD94/NKG2A,CD94/NKG2C的配体的配体)，HLA-G(HLA-G(杀伤细胞免杀伤细胞免疫球蛋白样受体疫球蛋白样受体KIRKIR的配体的配体)。l（四）炎症相关基因：（四）炎症相关基因：TNFTNF家族，家族，IkBIkB基因，基因，MICA/BMICA/B，HSP70HSP70等。等。251 2 北大医学研究生课程分子免疫学MHC26三、MHC基因的多态性现象l相关概念相关概念多态性：是指在一随机分配的多态性：是指在一随机分配的群体群体中，染色体中

14、，染色体同同一基因座位一基因座位（或多态性标记位点）有（或多态性标记位点）有两种以上两种以上基基因型。因型。复等位基因：位于一对同源染色体上对应位置的复等位基因：位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。在一对基因称为等位基因。在群体群体中占据某同源染中占据某同源染色体色体同一座位同一座位的的两个以上的两个以上的、决定同一性状决定同一性状的基的基因因北大医学研究生课程分子免疫学MHC27l经典的经典的MHC MHC I I类和类和MHCMHC II II类基因是基因组中类基因是基因组中多态性最丰富的基因多态性最丰富的基因 l某些某些MHCMHC III III类基因也具有高度多态性，

15、如类基因也具有高度多态性，如BfBf基因已检出基因已检出2020多种变异体多种变异体lMHCMHC多态性能防止快速进化的病原微生物针多态性能防止快速进化的病原微生物针对宿主的攻击，保护生物群体的生存。对宿主的攻击，保护生物群体的生存。北大医学研究生课程分子免疫学MHC28Adapted from http:/www.ebi.ac.uk/imgt/hla/#AllelesClass IClass II北大医学研究生课程分子免疫学MHC29HLA的复等位基因的命名的复等位基因的命名北大医学研究生课程分子免疫学MHC30NomenclatureIndicatesHLAthe HLA region a

16、nd prefix for an HLA geneHLA-DRB1a particular HLA locus i.e.DRB1HLA-DRB1*13a group of alleles which encode the DR13 antigenHLA-DRB1*13:01a specific HLA alleleHLA-DRB1*13:01Na null allele,an allele which is not expressed HLA-DRB1*13:01:02an allele which differs by a synonymous mutationHLA-DRB1*13:01:

17、01:02an allele which contains a mutation outside the coding regionHLA的复等位基因的命名的复等位基因的命名北大医学研究生课程分子免疫学MHC31HLA-A*24:09NA Null allele,an allele which is not expressed HLA-A*30:14LAn allele encoding a protein with significantly reduced or Low cell surface expressionHLA-A*24:02:01:02LAn allele encoding

18、a protein with significantly reduced or Low cell surface expression,where the mutation is found outside the coding regionHLA-B*44:02:01:02SAn allele encoding a protein which is expressed as a Secreted molecule onlyHLA-A*32:11QAn allele which has a mutation that has previously been shown to have a si

19、gnificant effect on cell surface expression,but where this has not been confirmed and its expression remains QuestionableHLA的复等位基因的命名（续）的复等位基因的命名（续）http:/www.anthonynolan.org.uk/research/hlainformaticsgroup/lists/nomenclature-of-hla-alleles.htmL：an allele which has been shown to have Low cell surfac

20、e expression when compared to normal levels.S：an allele specifying a protein which is expressed as a soluble Secreted molecule but is not present on the cell surface.C：an allele product which is present in the Cytoplasm but not on the cell surface.A：Aberrant expression where there is some doubt as t

21、o whether a protein is expressed.Q：an allele is Questionable given that the mutation seen in the allele has previously been shown to effect normal expression levels 北大医学研究生课程分子免疫学MHC32#PROTEINS北大医学研究生课程分子免疫学MHC33HLA基因的多态性现象与普通多态性基因的差别l典型典型MHCMHC基因的多态性较普通的多态性基因复杂基因的多态性较普通的多态性基因复杂得多（如与得多（如与ABOABO血型抗原基

22、因比较）血型抗原基因比较）l不同复等位基因间差异明显不同复等位基因间差异明显l多态性变异较为集中于多态性变异较为集中于HLAHLA分子与抗原肽结合部分子与抗原肽结合部位的结构域位的结构域北大医学研究生课程分子免疫学MHC341210 8 6 4 220 40 60 80 100 120 140 160 180 200 22012CP,TM,CHLADR 分子的多态性分子的多态性北大医学研究生课程分子免疫学MHC35四、MHC基因复合体遗传特征l单元型（单元型（haplotypeshaplotypes）遗传方式）遗传方式 单元型：同一条染色体上紧密相连基因的单元型：同一条染色体上紧密相连基因的组

23、合组合 HLAHLA单元型：同一条染色体上不同单元型：同一条染色体上不同HLAHLA基因基因的组合。的组合。HLA HLA基因在体细胞两条染色体上的组合称为基因在体细胞两条染色体上的组合称为基因型。基因型。某一个体某一个体HLAHLA抗原特异性型别称为表型。抗原特异性型别称为表型。北大医学研究生课程分子免疫学MHC36l共显性：一对等位基因的两个成员在杂合共显性：一对等位基因的两个成员在杂合体中都表达的遗传现象。体中都表达的遗传现象。l连锁不平衡连锁不平衡北大医学研究生课程分子免疫学MHC37北大医学研究生课程分子免疫学MHC38子女与父母有一半子女与父母有一半HLAHLA相同相同子妹间子妹间

24、1/41/4机率完全相同；机率完全相同；1/21/2机率一半机率一半HLAHLA相同相同162352401016a bc da ca db cb d162401610162352402351016北大医学研究生课程分子免疫学MHC39北大医学研究生课程分子免疫学MHC40 MHC的共显性表达的共显性表达Mouse Mouse MHCMHC北大医学研究生课程分子免疫学MHC41连锁不平衡l连锁：处于同一条染色体上的基因遗传时较连锁：处于同一条染色体上的基因遗传时较多地联系在一起的现象多地联系在一起的现象l基因频率：是指基因频率：是指群体群体中携带某一等位基因的中携带某一等位基因的个体数目与携带该

25、基因座位各等位基因个体个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。数目总和的比例。l假设假设两个基因座两个基因座的的两个等位基因两个等位基因，其频率分，其频率分别是别是p1p1和和p2p2，若它们之间的重组是随机的，若它们之间的重组是随机的，其联合的频率，即单元型频率其联合的频率，即单元型频率h h是是p1Xp2p1Xp2，这，这样的结果即为连锁平衡。样的结果即为连锁平衡。l如果如果h h比预期的随机重组值高或者低，说明两比预期的随机重组值高或者低，说明两个基因座存在连锁不平衡个基因座存在连锁不平衡北大医学研究生课程分子免疫学MHC42HLA连锁不平衡举例单元型频率（）A B D观察

26、值 期望值A1B89.82.1A3B75.42.1B8Dw38.61.4B7Dw23.91.8北大医学研究生课程分子免疫学MHC43HLA连锁不平衡的可能起因l紧密连锁基因座的某些等位基因的组合使紧密连锁基因座的某些等位基因的组合使携带者具有选择优势，因而可以长期存在携带者具有选择优势，因而可以长期存在l据推测传染病是维持其多态性和连锁不平据推测传染病是维持其多态性和连锁不平衡的最重要选择力量衡的最重要选择力量北大医学研究生课程分子免疫学MHC44 五.MHC结合的分子lMHC I MHC I 类抗原结合抗原多肽（类抗原结合抗原多肽（8-108-10个氨基个氨基酸）、酸）、TCRTCR、CD8

27、 CD8、杀伤细胞抑制性受体、杀伤细胞抑制性受体lMHC II MHC II 类抗原结合抗原多肽（类抗原结合抗原多肽（13-1813-18个氨个氨基酸）、基酸）、TCRTCR、CD4 CD4北大医学研究生课程分子免疫学MHC45抗原肽往往带有两个或两个以上和抗原肽往往带有两个或两个以上和MHC分子凹槽相结合的特分子凹槽相结合的特定部位（定部位（锚定位锚定位）。该位置上的氨基酸残基被称为）。该位置上的氨基酸残基被称为锚定残基锚定残基。北大医学研究生课程分子免疫学MHC46Allelic Variation in MHC Proteins Surrounds Peptide Binding Cle

28、ftJaneway et al.,Immunobiology,2001北大医学研究生课程分子免疫学MHC47六、MHC分子表达的调节lI I类分子组成型表达于所有有核细胞表面，类分子组成型表达于所有有核细胞表面，IIII类分类分子正常情况下只存在于子正常情况下只存在于B B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞等少数细胞类型细胞、内皮细胞等少数细胞类型l转录水平的调节转录水平的调节MHCMHC分子的表观遗传学调控：分子的表观遗传学调控：MHCMHC基因的甲基化状态在不同基因的甲基化状态在不同的组织中有所差异的组织中有所差异转录速度是转录速度是MHCMHC分子在细胞表面表达的

29、重要决定因素分子在细胞表面表达的重要决定因素各种各种MHCMHC基因和分子的转录和表达同等地受到调节：如不基因和分子的转录和表达同等地受到调节：如不位于位于MHCMHC区域内的区域内的2m和和Ii分别与分别与I I类的类的链和链和IIII类的类的、链协同地被调节链协同地被调节细胞因子可调节细胞因子可调节I I类和类和IIII类基因在多种细胞内的基本转录类基因在多种细胞内的基本转录速度，这是速度，这是T T细胞应答的重要放大机制，如细胞应答的重要放大机制，如IFN-IFN-可提高可提高MHCMHC分子的表达分子的表达北大医学研究生课程分子免疫学MHC48北大医学研究生课程分子免疫学MHC49CI

30、ITA缺陷裸淋巴细胞综合征缺陷裸淋巴细胞综合征l淋巴细胞和胸腺细胞缺乏淋巴细胞和胸腺细胞缺乏MHC II类分子表类分子表达，达，CD4 T细胞很少能发育成熟，即使有少细胞很少能发育成熟，即使有少量发育成熟，也得不到抗原的有效刺激量发育成熟，也得不到抗原的有效刺激l患者出现患者出现SCID表型表型北大医学研究生课程分子免疫学MHC50(IFN stimulated response element）（IFN-activation sites）ISGF-3:IFN stimulated gene factor-3细胞因子可促进细胞因子可促进MHC基因在多种细胞表达基因在多种细胞表达北大医学研究生课

31、程分子免疫学MHC51转录后的调节：转录后的调节：泛素介导的泛素介导的MHCMHC分子降解分子降解Identified E3s for MHC molecules.KSHV MIR1 and MIR2 can inhibit surface expression of MHC class I(MHC I)through ubiquitination of the cytoplasmic tail of the MHC I heavy chain,thus presumably inhibiting recognition of the infected cell by viral-specif

32、ic cytotoxic T cells(CTL).This mechanism is proposed to be one of strategies used by KSHV for immune evasion.The cellular MARCHs,c-MIR/MARCH-VIII and MARCH-I,can downregulate the surface expression of MHC class II(MHC II)through similar mechanisms.Both E3s ubiquitinate the cytoplasmic tail of the MH

33、C II b chain.Forced expression of c-MIR/MARCH-VIII can inhibit T cell-dependent immunity.Ub,ubiquitin;RINGv,RING variant domain.Current Opinion in Immunology 2009,21:7883北大医学研究生课程分子免疫学MHC52Possible contribution of MARCH-I to immune responses.In the steady state,MARCH-I(shown as E3)is constitutively

34、expressed in APCs and regulates the expression of MHC II through ubiquitination-mediated lysosomal degradation(left panel).Once APCs are activated by infection,MARCH-I expression or its enzymatic activity is downregulated,and pathogen-derived peptides are presented by MHC II stabilized owing to loss

35、 of ubiquitination.Current Opinion in Immunology 2009,21:7883北大医学研究生课程分子免疫学MHC53Differential distribution of MHC moleculesCell activation affects the level of MHC expressionThe pattern of expression reflects the function of MHC molecules:Class I is involved in anti-viral immune responsesClass II inv

36、olved in activation of other cells of the immune systemTissue MHC class IMHC class IIT cells+/-B cells+Macrophages+Other APC+Epithelialcells of thymus +Neutrophils+-Hepatocytes +-Kidney +-Brain +-Erythrocytes -北大医学研究生课程分子免疫学MHC54七.MHC功能l介导介导T T细胞的抗原识别细胞的抗原识别lT T细胞在胸腺的分化细胞在胸腺的分化l调控调控NKNK细胞功能细胞功能l免疫应答

37、的遗传控制：不同个体表现出差异性免疫应答的遗传控制：不同个体表现出差异性l移植排斥移植排斥l与某些疾病具有关联关系与某些疾病具有关联关系lMHC IMHC I类分子的非免疫功能类分子的非免疫功能lMHC II MHC II 类分子的非经典生物学功能类分子的非经典生物学功能北大医学研究生课程分子免疫学MHC55介导T细胞的抗原识别lMHC I类抗原介导内源性抗原的呈递lMHC II类抗原介导外源性抗原的呈递l交叉呈递：可引起交叉启动或交叉耐受，对于某些幼稚CD8+T细胞的活化、及T细胞发育的中枢耐受有重要作用MHC I类抗原介导外源性抗原的呈递MHC II类抗原介导内源性抗原的呈递北大医学研究生

38、课程分子免疫学MHC56lMHC限制（MHC restriction）Zinkernagel&Dohertys experment 北大医学研究生课程分子免疫学MHC57北大医学研究生课程分子免疫学MHC58北大医学研究生课程分子免疫学MHC59l蛋白酶体对内源性抗原的水解。蛋白酶体对内源性抗原的水解。l通过通过TAPTAP复合物转运至内质网。复合物转运至内质网。l与与MHC IMHC I类分子装配成复合物。类分子装配成复合物。l转运至高尔基体。转运至高尔基体。l转运至细胞膜转运至细胞膜。北大医学研究生课程分子免疫学MHC60Nascent class I MHC heavy chains a

39、nd 2-microglobulin are assembled with assistance from numerous chaperones(a).The MHC heterodimer is then recruited into the TAP-containing PLC via interactions with tapasin(b).Peptides generated by ubiquitinproteasome-mediated protein turnover(c),some subsequently trimmed by cytosolic peptidases,are

40、 transported by TAP from the cytosol into the ER lumen(d).These peptides are bound by class I MHC,some after further trimming in the ER by ERAP,causing the fully folded class I MHC-peptide complexes to shed ER-associated chaperones(e).The peptide-MHC molecules migrate to the cell surface(f and g)whe

41、re they are scanned by CD8+T cells.北大医学研究生课程分子免疫学MHC61The class I assembly pathway and formation of peptide loading complex(PLC)Current Opinion in Immunology 2008,20:7581北大医学研究生课程分子免疫学MHC62北大医学研究生课程分子免疫学MHC63 A model of peptide transport begins with TAP in an inward/cytosol-facing conformation with

42、the NBDs(nucleotide-binding domains)open.A peptide binds a cytosol-facing cavity formed by the TMDs(transmembrane domains),causing a conformational change that is transmitted to the NBDs.This conformational change permits ATP-dependent NBD closure,perhaps by facilitating exchange of ADP on TAP2 for

43、ATP.As the NBDs close,the peptide-binding cavity closes to the cytosol and opens to the ER lumen,creating the closed,outward-facing conformation of TAP.Peptide affinity is markedly reduced in this conformation,and the peptide is hence released into the ER.ATP hydrolysis in the consensus ATPase site

44、is sufficient to destabilize the closed NBDs(hydrolysis may also occur in the degenerate ATPase site,but this is not essential),which re-open to generate the resting conformation.Current Opinion in Immunology 2009,21:8491北大医学研究生课程分子免疫学MHC64lTAP1TAP1和和TAP2TAP2（抗原处理相关的转运蛋白，抗原处理相关的转运蛋白，transporter asso

45、ciated with antigen transporter associated with antigen processingprocessing）属于膜转运蛋白质，含有属于膜转运蛋白质，含有6-106-10个疏水性穿膜区，个疏水性穿膜区，形成异源双聚体，可将抗原多肽从胞浆转运至内形成异源双聚体，可将抗原多肽从胞浆转运至内质网质网部分肿瘤细胞部分肿瘤细胞TAP1TAP1表达下降，表达下降，TAP1TAP1基因导入治疗基因导入治疗小细胞肺癌小细胞肺癌TAP1TAP1和和TAP2TAP2基因突变可引起基因突变可引起MHC IMHC I类分子缺陷，类分子缺陷，患者常患呼吸道细菌性感染而不是病毒

46、感染患者常患呼吸道细菌性感染而不是病毒感染北大医学研究生课程分子免疫学MHC65lLMP2LMP2和和LMP7LMP7（low molecular weight low molecular weight proteinprotein）蛋白酶体（蛋白酶体（ProteasomeProteasome）的主要活性成分，可的主要活性成分，可水解抗原分子，使其成为小分子多肽水解抗原分子，使其成为小分子多肽。北大医学研究生课程分子免疫学MHC66l钙连接蛋白（钙连接蛋白（CalnexinCalnexin）分子伴侣，在内质网与分子伴侣，在内质网与MHC IMHC I类分子结合，类分子结合，形成稳定复合物形成稳

47、定复合物北大医学研究生课程分子免疫学MHC67l外源性抗原被内吞，在内体（外源性抗原被内吞，在内体（EndosomeEndosome）和溶）和溶酶体被变性、水解成多肽。酶体被变性、水解成多肽。lMHC IIMHC II类分子合成后与类分子合成后与IiIi分子形成分子形成3 3聚体，在内聚体，在内质体和溶酶体内被蛋白酶水解形成质体和溶酶体内被蛋白酶水解形成MHC IIMHC II和和CLIPCLIP复合物。复合物。lHLA-DMHLA-DM催化催化CLIPCLIP从从MHCMHC解离，促进解离，促进MHC IIMHC II类分子类分子与抗原多肽形成复合物。与抗原多肽形成复合物。l转运至细胞膜转运

48、至细胞膜。北大医学研究生课程分子免疫学MHC68北大医学研究生课程分子免疫学MHC69lMHC class II compartment,M II C（MHC II类小室）：一种富含MHC II类分子的溶酶体样细胞器Schematic representation of MIICs.In professional APCs,both multivesicular(MVB)and multilamellar(MLB)MIICs have been described.The open/empty conformation of HLA-DR(red)has only been observed

49、in the MLB type.HLA-DM(green)is expressed in both compartments,albeit particularly abundant in MLB.The carboxy and amino terminals of invariant chains are still evident in MVBs whereas are mostly processed in MLBs.Electrondense bodies(EDBs)are lysosomal-like MIICs,and have been observed in human mon

50、ocytes and in GM-CSF differentiated monocytes.Current Opinion in Immunology 2006,18:6469北大医学研究生课程分子免疫学MHC70lIiIi（Invariant chainInvariant chain）：）：非多态性的分子伴非多态性的分子伴侣（侣（ChaperoneChaperone），），与与MHC IIMHC II类抗原形成复合类抗原形成复合物，参与物，参与MHC IIMHC II类抗原的装配和转运。类抗原的装配和转运。防止防止IIII类分子复合物到达内体前，肽与肽结合槽结合类分子复合物到达内体前，肽与肽