化学治疗药医学知识培训培训课件.ppt

1、化学治疗药医学知识化学治疗药医学知识培训培训抗结核药物 抗病毒药物磺胺类药物及抗菌增效剂 喹诺酮类抗菌药 抗真菌药物 抗寄生虫药 化学治疗药医学知识培训2化学治疗（化学治疗（Chemotherapy)用化学药物用化学药物抑制或杀灭抑制或杀灭机体内的病原微生物、机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗病的治疗.(.(简称化疗）简称化疗）化学治疗药医学知识培训3Chemotherapy 是一类对是一类对寄生寄生在人体中的在人体中的细胞或细胞群有毒细胞或细胞群有毒性性而对宿主细胞无害的化学物质而对宿主细胞无害的化学物质。它包括它包括抗微

2、生物感染抗微生物感染抗肿瘤化学治疗药抗肿瘤化学治疗药抗病毒药抗寄生虫药抗病毒药抗寄生虫药抗糖尿病化学治疗药等抗糖尿病化学治疗药等 化学治疗药医学知识培训4第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents化学治疗药医学知识培训5 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents quinolone antimicrobial agents。化学治疗药医学知识培训6从抗菌活性分类 1、抗革兰氏阴性菌药物如奥索利酸（Oxolinic acid）、吡咯酸（Piromidic acid）。其抗菌谱窄，易形成耐药性，

3、作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。2、抗革兰氏阳性菌药物如西诺沙星（Cinoxacin），吡哌酸（Pipemidic Acid）。其中一些对尿路及肠道感染也有作用，副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。3、抗革兰氏阳性与阴性菌药物对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。它们为一系列氟代喹诺酮化合物如环丙沙星（Ciprofloxacin），药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳，是当前最常用的合成抗菌药。化学治疗药医学知识培训7从化学结构分类 萘啶酸类（Naphthyridinic Acides）;噌啉羧酸类（Cinnolinic Acids）;吡啶并嘧啶羧酸（Pyridopyri

4、midinic Acid）;喹啉羧酸类（Quinolinic Acids）.化学治疗药医学知识培训8吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸吡哌酸 NNNCH3COOHON喹啉羧酸类喹啉羧酸类:诺氟沙星诺氟沙星 NNHNOFCOOHCH3 结构类型结构类型 NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类萘啶酸类:依诺沙星依诺沙星 NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类噌啉羧酸类:西诺沙星西诺沙星化学治疗药医学知识培训9常见的喹诺酮类药物化学治疗药医学知识培训10吡哌酸 Pipemidic AcidNNNOOHONHN12345678910 化学名：8-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-（1-哌嗪基）吡啶并2，3-d

5、嘧啶-6-羧酸（8-Ethyl-5，8-dihydro-5-oxo-2-（1-piperazinyl）pyrido2，3-dpyrimidine-6-carboxylic acid）。化学治疗药医学知识培训11性质 酸碱两性 酸性：羧基 碱性：哌嗪 故可溶于酸性和碱性溶液，而在中性溶液中溶解度较小 化学治疗药医学知识培训12吡哌酸的发现萘啶酸Nalidixic acid吡咯酸Piromidic acid西诺沙星CinoxacinNNOOOHNNNNOOOHNOOOHOO化学治疗药医学知识培训13喹诺酮类药物的作用机制与药效团 抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV，DNA旋转酶对于细菌的复制、

6、转录和修复起决定性作用。而拓扑异构酶IV则是在细胞壁的分裂中对细菌染色体的分裂起关键作用。喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，因而防止细菌的复制。X8NR6R7R1O-OOR5与 DNA结合部位与酶的结合部位与酶的结合部位自动组装区化学治疗药医学知识培训14临床应用 体内代谢稳定，在尿中24小时回收率为90%，原药占50%以上。主要用于革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染。化学治疗药医学知识培训15诺氟沙星 NorfloxacinNOOHONHNF 化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluo

7、ro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid）。别名：氟哌酸化学治疗药医学知识培训16诺氟沙星的用途 Norfloxacin为70年代末开发的喹诺酮类抗菌药，氟甲喹具有较弱的抗菌作用，但具有较光的抗革兰氏阴性菌的性质，由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基团的存在，使得此类药物具有良好的组织渗透性，具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病 化学治疗药医学知识培训17Norfl

8、oxacin结构改造得到的药物 NNNOOOHF 培氟沙星 Pefloxacin NHNNOOOHFF 洛美沙星 Lomefolxacin NHNNOOOHFF 氟罗沙星 Fleroxacin NHNNNOOOHF 依诺沙星 Enoxacin NNNOOOHFFFH2N 妥舒沙星 Tosufloxacin 化学治疗药医学知识培训18Norfloxacin的稳定性 Norfloxacin在室温下相对稳定，但对光照分解，可检出如下分解产物。在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69脱羧物。H2NNOOOHFNHNNOFNHH2NNOOOHF化学治疗药医学知识培训19盐酸环丙沙星 Ciproflo

9、xacin Hydrochloride 化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物（1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride monohydrate）。NOOHONHNF.HCl.H2O化学治疗药医学知识培训20化学治疗药医学知识培训21环丙沙星的用途 Ciprofloxacin为Norfloxacin分子中1位乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药。虽然抗菌谱与Norfloxacin

10、相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度（MIC90）为0.008-2g/ml，这显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐-内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得Ciprofloxacin在临床上被广泛使用。化学治疗药医学知识培训22喹诺酮类药物构效关系 1.吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性

11、减弱。2.B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R8化学治疗药医学知识培训23 3.1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强

12、。4.2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致。化学治疗药医学知识培训24 5.5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭键提供电子的取代基，均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。6.6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为F

13、ClCNNH2H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加217倍，对细菌细胞壁的穿透性增加170倍。化学治疗药医学知识培训25 7.7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。8.8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性

14、减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异，以S异构体作用最强。化学治疗药医学知识培训261.保持对革兰氏阴性菌的高度活性NOOHOR5FR7R8R1抗革兰阴性菌NH2NNCH3抗革兰阴性菌Cl,F,OCH3降低最小抑菌浓度 体积大的基团降低最小抑菌浓度抑制革兰阴性菌（E.大肠杆菌）的活性Drug MICCiprofloxacin 0.125-0.5Grepafloxacin 0.06-2Gatifloxacin 0.6化学治疗药医学知识培训272.改善对革兰氏阳性菌的活性X8NOOHOR5FR7R1X=C,Cl,F,OCH3降低最小抑菌浓度 体积大的基团降低最小抑菌浓度Dr

15、ug MICCiprofloxacin 0.5-2Sparfloxacin 0.125-0.5Moxifloxacin 0.01-0.5Temafloxacin 0.5-1Trovafloxacin 0.007-0.25CH3抗革兰阳性菌NNH2抗革兰阳性菌N抗革兰阳性菌FF抑制S肺炎球菌的活性化学治疗药医学知识培训283.增加抗厌氧菌的活性 X8NOOHOR5FR7R1Activity against B.fragilisDrug MICCiprofloxacin 2128Gatifloxacin 0.258Moxifloxacin 0.258Gemifloxacin 0.564Trovaf

16、loxacin 0.1258FFX=C OCH3X=N化学治疗药医学知识培训294喹诺酮的毒副作用 1、与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性 3、药物相互反应（与P450）4、其它中枢毒性（与GABA受体结合）胃肠道反应和心脏毒性 与化学结构相关 NHNNOOOHF化学治疗药医学知识培训30化学治疗药医学知识培训31 5.药物代谢动力学与化学结构的关系 化学治疗药医学知识培训32Ciprofloxacin结构改造得到的药物 化学治疗药医学知识培训33NHNNOOOHF 环丙沙星 Ciprofloxacin 化学治疗药医学知识培训34第二节 抗结核药物 Tuberc

17、ulostatics化学治疗药医学知识培训35化学治疗药医学知识培训36化学治疗药医学知识培训37分类 合成抗结核药:异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇。抗结核抗生素:链霉素（Streptomycin）卡那霉素（Kanamycin）利福霉素（Rifamycins）环丝氨酸（Cycloserin）紫霉素（Viomycin）卷曲（卷须）霉素（Capreomycin）等。化学治疗药医学知识培训38异烟肼 IsoniazidNHNNH2O 化学名：4-吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide）。别名：雷米封化学治疗药医学知识培训39药物的发现 1944年发现苯甲酸

18、和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年发现对氨基水杨酸（Para-aminosalicylic Acid）对结核杆菌有选择性抑制作用。Isoniazid是在1952年被偶然发现对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌的药物。NNNHNHNNH2ONH2SNNHNH2SHNCH3OThioacetazoneIsonicotinaldeThiosemicarbazoneIsoniazid化学治疗药医学知识培训40异烟肼的作用机制NHNONH2NHNONH2NOO-NOOPO3HOHOONNNNNH2OPOPOO OO OOHOHO+isonicotinic acidCell Wall

19、Cell WallNCOOH化学治疗药医学知识培训41化学治疗药医学知识培训42 化学治疗药医学知识培训43构效关系NNONR3R2R1H被取代则失去活性可做成腙后仍有活性异烟腙在胃肠道中不稳定，释放出异烟酸，因此异烟腙抗结核活性可能来自于异烟酸本身。化学治疗药医学知识培训44Isoniazid腙类衍生物 NHNONOHO 异烟腙 Isoniazone OHOOHONHNONOH 葡烟腙 Glyconiazone NHNONOCaNHNONO 丙酮酸异烟腙钙 Pyruvic acid calcium isoniazone 抗结核作用与异烟肼相似，但毒性略低，不损害肝功能，常与乙胺丁醇、乙硫酰胺

20、合用。化学治疗药医学知识培训45与金属离子作用ONNHNH2OCuNNHH2NONNHNH2Cu 异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5时，生成两分子螯合物。微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，所以变质后不可药用。化学治疗药医学知识培训46 本品在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等。NOOMNOONH2NHNONHHNNHNONH化学治疗药医学知识培训47还原性

21、 Isoniazid分子中含有肼(-NHNH2)的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。NHNONH2NOOH+HBr +N2化学治疗药医学知识培训48代谢途径NHNONOOHNHNONH2NHNONOHOOHONHNONHONOO-+NH2NH2H2NNHOHNNHOON-乙酰异烟肼50%-90%与甘氨酸结合20%-40%微粒体P450的底物，导致可引起肝坏死的乙酰肝蛋白的形成化学治疗药医学知识培训49合成NHNONH2NNOOHNH2NH2O2,V2O5H2O化学治疗药医学知识培训50与异烟

22、肼类似的抗结核药化学治疗药医学知识培训51对氨基水杨酸钠 Sodium Aminosalicylate 化学名：4-氨基-2-羟基苯甲酸钠二水合物 它是依据苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸这一事实，从代谢拮抗原理于1946年找到了Para-aminosalicylic Acid，它的作用机理为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当Sodium Aminosalicylate与Isoniazid共服时，发现它能减少Isoniazid乙酰化。OHOONa .H2OH2N化学治疗药医学知识培训52盐酸乙胺丁醇 Ethambutol h

23、ydrochloride 化学名：(2R,2R)-(+)-2，2-（1，2-乙二基二亚氨基）双-1-丁醇二盐酸盐2R,2R)-(+)-2，2-（1，2-Ethanediyldiimino）bis-1-butanol dihydrochloride化学治疗药医学知识培训53用途 1962年研究1，2-亚乙胺衍生物时，发现乙胺丁醇，其右旋体有抗结核活性。主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核菌所引起的各型肺结核及肺外结核。与利福平合用，可提高疗效。化学治疗药医学知识培训54 化学治疗药医学知识培训55 OOOHOHOHOOO*为手性碳萘环上都有取代醛环合时成烯醇醚四个甲基共轭双键环合后成酰胺四

24、个羟基，其中乙酰化、甲醚化各一个ONHOOHOHOOHOHHHHOHHHOOHOHOHR利福霉素利福霉素B的结构剖析的结构剖析 化学治疗药医学知识培训56 化学治疗药医学知识培训57 导致了对导致了对RNARNA合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，其耐药均在耐药性，其耐药均在RNARNA多聚酶基因多聚酶基因rpoBrpoB的的507503507503编码编码突变。突变。化学治疗药医学知识培训58 化学治疗药医学知识培训59利福平 Rifampin 化学名：3-（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基甲基利福霉素（3-（4-methy-1-piperazin

25、yl）iminomethylrifamycin）。别名：甲哌利福霉素。NNONHOOOHOOHOOHOHOHONO化学治疗药医学知识培训60利福平的结构分析ONHOOHOHOOHOHHHHOHHHOOHOHOHROOOHOHOHOOO四个羟基，其中乙酰化、甲醚化各一个共轭双键环合后成酰胺醛环合时成烯醇醚四个甲基萘环上都有取代*为手性碳化学治疗药医学知识培训61利福平的衍生物ONHOOOHOOHOOHOHR2R1OO1234567891011121319212425NNN利福霉素 B Rifamycin B R=-OCH2COOH R1=-H利福霉素 SV Rifamycin SV R=-OH

26、R1=-H利福平 Rifapin R=-OH R1=利福米特 Rifamide R=-OCH2CON(C2H5)2 R1=-H利福定 Rifadine R=-OH R1=利福喷丁 Rifapentine R=-OH R1=NNNNNNR=R1,R1=R2化学治疗药医学知识培训62Rifamycins进行结构改造 RifamycinsSV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成的腙，得到其半合成衍生物利福平(Rifampin)，其抗结核活性比Rifamycins高32倍，但其耐药性出现较快。利福定为Rifampin哌嗪环上的甲基被异丁基取代的衍生物，其的抗菌谱与Rifampin相似，对结核杆菌和麻风杆菌有良

27、好的抗菌活性。当其用量仅为Rifampin的1/3时，可获得近似于或高于Rifampin的疗效，而且与Rifampin相比口服吸收好，毒性低。Rifapentine为Rifampin哌嗪环上的甲基被环戊基取代的衍生物，抗菌谱与Rifampin相似，但其抗结核杆菌作用比Rifampin强2-10倍。化学治疗药医学知识培训63作用机制 利福霉素类抗生素能与分支杆菌的依赖(于)DNA的RNA聚合酶(DNA-dependent RNA polymerase,DDRP)的-亚单位结合，形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，阻断RNA合成中的链起始,导致RNA合成的抑制。，利福霉素萘核-键合到DDRP蛋白的芳

28、香氨基酸的芳核上。DDRP是一个含有两个锌原子的金属酶。利福霉素C-5和C-6上氧原子与酶分子中锌原子螯合，增加了利福霉素对DDRP的结合力，在利福霉素分子中的C-17和C-19上的氧和DDRP形成较强的氢键，也增加了利福霉素对DDRP的结合。这种结合导致了RNA合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，RNA多聚酶-亚单位rpoB基因发生突变后，利福霉素不能与RNA聚合酶结合，是产生耐药性的原因。化学治疗药医学知识培训64构效关系 1.在Rifamycins的5，6，17和19位应存在游离羟基。2.这些游离羟基在一个平面上，并且对与DDRP结合有着十分重要的作用（参见作用机制部分）。3.

29、Rifamycins的C-17和C-19羟基乙酰化物无活性。4.大环上的双键被还原后，其活性降低。化学治疗药医学知识培训65 5 .将大环开环也将失去其抗菌活性。双键被还原或大环开环后，利福霉素的构象发生改变，从而影响与DDRP结合，使其活性降低或失去其抗菌活性。6.在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。这与引入取代基后，通透性改变，易于转运透过细菌细胞壁有关。化学治疗药医学知识培训66理化性质 本品为鲜或暗红色结晶性粉末，无臭，无味。可溶于甲醇，几乎不溶于水。经不同溶剂重结晶得两种晶型，1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也高。本品遇光易变质

30、，水溶液易氧化损失效价。Rifampin分子中含1，4-萘二酚结构，其酚羟基的酸性在pKa1.7，而哌嗪部分的碱性pKa7.9。Rifampin在碱性条件下易氧化成对醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的3-甲酰基利福霉素SV和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度应在pH46.5范围内。化学治疗药医学知识培训67体内代谢NHOCH3OHCH3OOOCH3OHOHOHHOH3COCH3OH3CH3COCH3CH3NNNCH3NHOCH3OHCH3OOOCH3OHCHOOHOHHOH3COCH3OH3CH3COCH3CH3NHOCH3OHCH3OOOCH3OHOHOHHOH3C

31、HOH3CH3COCH3CH3NNNCH3C21位脂键水解3醛基利福平化学治疗药医学知识培训68 Rifampin体内主要代谢为C-21的酯键水解，生成去乙酰基利福平，它虽然仍有抗菌活性，但仅为Rifampin的18110。可在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。Rifampin的另一个代谢物为其水解物3-醛基利福霉素 SV。它虽然有抗菌活性，但比Rifampin低。化学治疗药医学知识培训69第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists化学治疗药医学知识培训70引言 磺胺类药物的发现，开创了化学

32、治疗的新纪元使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制 从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间 作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径 对药物化学的发展起到了重要的作用化学治疗药医学知识培训71磺胺类药物的结构化学治疗药医学知识培训72分类 磺胺类药物按其作用时间长短可分为三类，短效磺胺如磺胺异噁唑（Sulfafurazol）T 1/2=6h，中效磺胺如磺胺嘧啶（Sulfadiazine）T 1/2=11h，长效磺胺如磺胺地索辛（Sulfadimethoxine）T 1/2=40h。H2NSNHOOH2NSNHNOOONNH2NSNHOONNOOSulfafurazoleS

33、ulfadiazineSulfadimethoxine化学治疗药医学知识培训73磺胺嘧啶 SulfadiazineH2NSNHOONN 化学名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide）。磺胺嘧啶具有较强的抗菌作用和易渗入脑脊液中，是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物之一。化学治疗药医学知识培训74发现-百浪多息 1932年Domagk发现了百浪多息（Prontosil），可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一病例。SNH2OONNH2NNH2SNH2OOH2NSNH2

34、OONNHNONaO3SSO3Na磺胺Sulfanilamide百浪多息Prontosil可溶性百浪多息Prontosil Soluble化学治疗药医学知识培训75发现-基本结构 偶氮基团不是生效基团，磺酰胺才有抗菌作用SNHOOH2NOSNHOOH2NSN磺胺醋酰Sulfacetamide磺胺噻唑Sulfathiazole化学治疗药医学知识培训76发现-磺胺 早在1908年就被合成仅作为合成偶氮染料的中间体化学治疗药医学知识培训77磺胺的快速发展 至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物 有20余种在临床上使用 磺胺醋酰（Sulfacetamide）、Sulfadiazine、磺胺噻唑（

35、Sulfathiazole）等由于Sulfadiazine在脑脊髓液中浓度较高，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地化学治疗药医学知识培训78作用机制-Wood-Fields学说 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（P-Aminobenzoic Acid PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用.OONHH0.23nm0.67nmSOONHHRN-0.24nm0.69nm化学治疗药医学知识培训79化学治疗药医学知识培训80化学治疗药医学知识培训81选择性 磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取FAH2 微生物对磺胺类药

36、物都敏感微生物靠自身合成FAH2一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续化学治疗药医学知识培训82FAH4合成过程和磺胺类药物作用机理 HNNNNHOH2NOPOPOHOOOHOHH2NOOHSNHROOH2NSNHROONHHNNNNHOH2NNHOOHHNNNNHOH2NPABA二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸磺胺药物作用部位TMP作用部位二氢叶酸四氢叶酸”假的”类似物二氢叶酸还原酶(DMFR)二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶化学治疗药医学知识培训83酸碱性 Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀 稀盐酸、强碱中溶解H2NSNHNNOO化学

37、治疗药医学知识培训84磺胺嘧啶盐 磺胺嘧啶银具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用 磺胺嘧啶锌 用于烧伤、烫伤创面的抗感染磺胺嘧啶银Sulfadiazinum Argenticum磺胺嘧啶锌Sulfadiazine Zinc 磺胺甲f唑SulfamethoxazolSNHOOH2NONSNO ONH2NNZnSNOOH2NNNSNOOH2NNAgN化学治疗药医学知识培训85磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazol 1962年问世，半衰期为11小时，抗菌作用较强。与抗菌增效剂Trimethoprim合用，这种复方制剂被称为复方新诺明，即将Sulfamethox

38、azole和Trimethoprim按5：1比例配伍.H2NSNHONOO化学治疗药医学知识培训86近年来磺胺类药物研究 磺胺乙基胞嘧啶Sulfa-1-ethyl-cytosine柳氮磺胺吡啶SalazosulfapyridineSNHOONNNHOHOOSNHOOH2NNNO化学治疗药医学知识培训87构效关系SNHOOH2NR以其它基团取代或置换可保持或丧失活性，氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键与氨基必须互成对位，邻位或间位异构体无活性；以其它酰胺基团代替，活性降低其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失单取代活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失化学治疗药医学知识培训88甲氧苄啶 Tr

39、imethoprim 化学名：5-（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基-2，4-嘧啶二胺 （5-（3，4，5-trimethoxyphenyl）methyl-2，4-pyrimidine diamine）,TMP。NNNH2H2NOOO12453451化学治疗药医学知识培训89发现 Trimethoprim是在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。化学治疗药医学知识培训90抗菌增效剂 抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。抗菌增效剂的种类很多

40、，作用机制也各不相同。磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，从而使磺胺药物的抗菌作用增强数倍或数十倍，同时，对细菌的耐药性也减少。化学治疗药医学知识培训91增效的机制HNNNNHOH2NOPOPOHOOOHOHH2NOOHSNHROOH2NSNHROONHHNNNNHOH2NNHOOHHNNNNHOH2NPABA二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸磺胺药物作用部位TMP作用部位二氢叶酸四氢叶酸”假的”类似物二氢叶酸还原酶(DMFR)二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶化学治疗药医学知识培训92甲氧苄啶的结构改造及产

41、品NNNH2H2NOOOONNNH2H2NOSONNNH2H2NOBrO四氧普林Tetroxoprim美替普林Metioprim溴莫普林Brodimoprim化学治疗药医学知识培训93与其它抗生素合用 Trimethoprim除与磺胺类药物合用外，还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素）的抗菌作用。Trimethoprim的抗菌谱与磺胺类药物类似。最低抑菌浓度低于10mg/L。单用时易引起细菌的耐药性。化学治疗药医学知识培训94毒性 人和动物辅酶F的合成过程与微生物相同.Trimethoprim对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍，所

42、以，它对人和动物的影响很小，其毒性也较弱。化学治疗药医学知识培训95合成OHOHOHOHOOOOOHOOOOOOOOOOH2NHNOOOOOOOONNNNH2H2NOOO(CH3)2SO4NaOHCH3OHH2SO4NH2NH2.H2OK3Fe(CN)6NH4OHCH3OCH2CH2CNH2NC=NH.HNO3NH2CH3ONaNNOOONH2H2NOOOCNONH2NH2HN化学治疗药医学知识培训96第四节 抗真菌药物Antifugals Drugs化学治疗药医学知识培训97浅表层真菌感染 常见病表现在皮肤、粘膜、皮下组织 由于居住环境较差、气候潮湿，卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生

43、化学治疗药医学知识培训98深部脏器的真菌感染 发病率愈来愈高，也愈来愈严重抗生素的大量使用或滥用 菌群失调免疫抑制剂的大量应用 皮质激素 器官移植白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力 对抗真菌药物的研究与开发受到重视化学治疗药医学知识培训99抗真菌药物 Antifugals Drugs 抗真菌抗生素 唑类抗真菌药物 其它抗真菌药物化学治疗药医学知识培训100抗真菌抗生素 制霉菌素 Nystatin OOHH2NHOHOOOOHOHOHOOHOHOHOOHOHOH 匹马霉素 Pimaricin OOOOHH2NHOHOOOHOHOHOOHOHH 两性霉素 B Amphotericin OOHH2N

44、HOHOOOOHOHOHOHOHOOHOHOHOOH 化学治疗药医学知识培训101哈霉素 Hamycin OOHOHOOHOOHH2NHOHOOOHOHOHOHOOHOHOHONH2 曲古霉素 Trichomycin OOOHH2NHOOHOOHOHOOOOHHOOOHONH2 灰黄霉素 Griseofulvin OOOClOOO 癣可宁 Siccanin OOHOHHH 化学治疗药医学知识培训102两性霉素BAmphotericinB 本品结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性。多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，此类抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、

45、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原菌外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。OOHH2NHOHOOOOHOHOHOHOHOOHOHOHOOH化学治疗药医学知识培训103唑类抗真菌药物NNC6H5H5C6Cl 克霉唑 Clotrimazole OHNNClClClCl 咪康唑 Miconazole SClOHNNClCl 噻康唑 Tioconazole OHNNNNNNFF 氟康唑 Fluconazole ClClONNClClN 昔康唑 Oxiconazole OHNNClClCl 益康唑 Econazol

46、e NNNNNOOOHClCl 特康唑 Terconazole NNClClNNOOOO 酮康唑 Ketoconazole NNOOONNNNNOHClCl 伊曲康唑 Itraconazole 化学治疗药医学知识培训104硝酸益康唑Econazole nitrate 化学名：1-2-（4-氯苯基）甲氧基-2-（2，4-二氯苯基）乙基-1H-咪唑硝酸盐 1-2-（4-chlorophenyl）methoxy-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl-1H-imidazole Nitrate.HNO3OHNNClClCl12244化学治疗药医学知识培训105发现 1969年，克霉唑与

47、咪康唑作为抗真菌药用于临床，咪康唑可以口服用药，抗真菌药的新结构类型，治疗外表及体内深度的霉菌感染。推动了唑类抗真菌药物的快速发展化学治疗药医学知识培训106化学结构特点 Econazole的化学结构特点可以看作为乙醇的取代物，其中羟基为氯苯醚，C-1被二氯苯基取代，C-2通过N与咪唑基联结，因而C-1是手性碳，药物应具有旋光性，临床使用消旋体。.HNO3OHNNClClCl*化学治疗药医学知识培训107作用机制 Econazole 及其它唑类抗真菌药物通过抑制真菌细胞色素P-450，抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成而起作用。HOAcetyl CoAHOHO麦角甾醇Ergosterol14-去

48、甲基羊毛甾醇14-Demethyllanosterol羊毛甾醇Lanosterol益康唑等其它唑类抑制真菌细胞色素抑制真菌细胞色素P-450P-450，抑制麦角甾醇的生物合成抑制麦角甾醇的生物合成化学治疗药医学知识培训108益康唑的合成ClClClCH2COClAlCl3ClClOLiAlH4ClClHONHNCH3ONaClClNHONClClClClNONCl化学治疗药医学知识培训109氟康唑 Fluconazole 化学名：2-（2，4-二氟苯基）-1，3-双-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基）-2-丙醇 2-（2，4-Diflurophenyl）-1，3-bis-（1H-1，2，4-

49、triazole-yl）-2-propanol 化学治疗药医学知识培训110发现 Fluconazole是根据咪唑类抗真菌药物构效关系研究结果，以三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药物。它与蛋白结合率较低，且生物利用度高并具有穿透中枢的特点。Fluconazole对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用。化学治疗药医学知识培训111作用机制 对真菌的细胞色素P-450有高度的选择性 使真菌细胞失去正常的甾醇14-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积抑制真菌化学治疗药医学知识培训112氟康唑的合成NNNMgCl+OOFFNNNNHONNFF化学治

50、疗药医学知识培训113唑类抗真菌药物的构效关系NXN(CH2)nCR2R1Ar分子中的氮唑环（咪唑或三氮唑）是必需的，咪唑环的3位、三氮唑的4位氮原子与血红素铁原子形成配位键，竞争抑制酶的活性，当被其它基团取代时，活性丧失。比较咪唑和三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化合物的治疗活性明显优于咪唑类化合物。氮唑的取代基必需与氮杂环的1位的氮原子相连Ar基团上取代基中的苯环的4位取代基有一定的体积和电负性，苯环的2位有电负性取代基对抗真菌活性有利R1、R2上取代基结构类型变化很大，其中活性最好的有两大类：R1、R2形成取代二氧戊环结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，代表性的药物有酮康唑、依曲康唑。该