化学合成抗菌药一-课件.ppt
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- 化学合成 抗菌 课件
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1、第35章 化学合成抗菌药(一)讲解内容及学习目标l抗菌药的基本概念抗菌药的基本概念(重点、掌握)(重点、掌握)l抗菌药的作用机制抗菌药的作用机制(掌握)(掌握)l细菌的耐药性细菌的耐药性(熟悉)(熟悉)l抗菌药物的应用原则抗菌药物的应用原则(掌握)(掌握)第1节 抗菌药的基本概念 机体、抗菌药物及病原体的相互作用关系机体、抗菌药物及病原体的相互作用关系机体机体病原体病原体抗菌药抗菌药抗病能力抗病能力体内过程体内过程致病作用致病作用防治作用与不良反应防治作用与不良反应抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性抗菌谱抗菌谱(antibacterial spectrum)定义:定义:抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范
2、围。抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。临床选用抗菌药的基础临床选用抗菌药的基础 窄谱抗菌药:窄谱抗菌药:指仅对指仅对单一单一菌种或菌种或某一某一菌属有菌属有 抗菌作用。抗菌作用。如:异烟肼如:异烟肼 广谱抗菌药:广谱抗菌药:对对多种多种致病菌有抗菌作用。致病菌有抗菌作用。如:四环素如:四环素 抗菌活性抗菌活性(antibacterial activity):是指抗菌药是指抗菌药抑制或杀灭抑制或杀灭细菌的能力。细菌的能力。抑菌药:抑菌药:仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用 如:四环素如:四环素 杀菌药:杀菌药:既能抑制细菌的生长繁殖既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀
3、灭细菌又能杀灭细菌 如:青霉素如:青霉素最低抑菌浓度(最低抑菌浓度(MIC):抑制培养基内细菌:抑制培养基内细菌 生长的最低药物浓度。生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度(最低杀菌浓度(MBC):能杀灭培养基内细菌:能杀灭培养基内细菌 (99.9)的最低药物浓度)的最低药物浓度。评价指标评价指标化疗指数化疗指数(chemotherapeutic indexchemotherapeutic index,CICI):):概念:概念:动物半数致死量(动物半数致死量(LD50)和治疗感染动物)和治疗感染动物 的半数有效量(的半数有效量(ED50)的比值,即:)的比值,即:CI=LD50/ED50(或(或L
4、D5/ED95)。意义:意义:是评价化疗药物是评价化疗药物有效性与安全性有效性与安全性的指标;的指标;化疗指数越大,表明该药的毒性越小,化疗指数越大,表明该药的毒性越小,用药越安全,用药越安全,临床应用价值越高临床应用价值越高。但也有例外:青霉素但也有例外:青霉素抗菌后效应抗菌后效应(postantibiotic effectpostantibiotic effect,PAEPAE):当抗菌药物浓度下降,低于最低抑菌浓度或当抗菌药物浓度下降,低于最低抑菌浓度或 被消除后,细菌生长仍受到持续抑制的效应。被消除后,细菌生长仍受到持续抑制的效应。PAE越长,抗菌活性越强。越长,抗菌活性越强。第2节
5、抗菌药的作用机制 干扰病原体的生化代谢干扰病原体的生化代谢 影响其结构和功能影响其结构和功能 失去正常生长繁殖的能力失去正常生长繁殖的能力 抑制或杀灭病原体抑制或杀灭病原体 1.干扰细菌细胞壁的合成干扰细菌细胞壁的合成 2.改变胞浆膜的通透性改变胞浆膜的通透性 3.抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成 4.影响核酸代谢影响核酸代谢 5.影响叶酸代谢影响叶酸代谢抗菌药物作用机制一、干扰细菌细胞壁的合成 青霉素类、头孢菌素类。青霉素类、头孢菌素类。作用机制之一:作用机制之一:与青霉素结合蛋白与青霉素结合蛋白(PBPS)结合,抑制结合,抑制 转肽酶的作用,导致细菌细胞壁缺损,丧失转肽酶的作用,导致细菌细
6、胞壁缺损,丧失 屏障作用,使细菌细胞肿胀、变形、破裂而屏障作用,使细菌细胞肿胀、变形、破裂而 死亡。死亡。哺乳类动物、人类细胞无细胞壁。哺乳类动物、人类细胞无细胞壁。DNAmRNA二、改变胞浆膜的通透性 多黏菌素多黏菌素E、制霉菌素,两性霉素、制霉菌素,两性霉素B等。等。细胞膜:半透膜脂质双分子层蛋白质细胞膜:半透膜脂质双分子层蛋白质 作用机制:作用机制:能使胞浆膜通透性改变,细菌内的能使胞浆膜通透性改变,细菌内的 蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏,蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏,造成细胞死亡。造成细胞死亡。DNAmRNA三、抑制蛋白质的合成 氨基苷类、大环内酯类、四环素类等。氨基苷类、大环内酯类、
7、四环素类等。核糖体:核糖体:细菌细菌70S,50S和和30S两个亚基两个亚基 人体人体80S,60S和和40S两个亚基两个亚基 作用机制:作用机制:与与50S或或30S亚基结合,抑制细菌亚基结合,抑制细菌 蛋白质的合成蛋白质的合成 不影响人体细胞的功能不影响人体细胞的功能人体细胞与细菌的核糖体的生理、生化人体细胞与细菌的核糖体的生理、生化 功能不同功能不同 DNAmRNA四、影响核酸代谢 利福平:利福平:特异性地抑制细菌特异性地抑制细菌DNA依赖的依赖的RNA 多聚酶多聚酶,阻碍,阻碍mRNA的合成。的合成。喹诺酮类:喹诺酮类:抑制抑制DNA回旋酶回旋酶,抑制细菌的,抑制细菌的DNA 复制和复
8、制和mRNA的转录。的转录。五、影响叶酸代谢 磺胺类和甲氧苄啶:磺胺类和甲氧苄啶:可分别抑制叶酸合成过程可分别抑制叶酸合成过程 中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶,中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶,影响细菌体内的叶酸代谢,导致细菌生长影响细菌体内的叶酸代谢,导致细菌生长 繁殖不能进行。繁殖不能进行。对氨基水杨酸:对氨基水杨酸:竞争二氢叶酸合成酶,抑制结核竞争二氢叶酸合成酶,抑制结核 杆菌的生长繁殖。杆菌的生长繁殖。叶酸是合成核酸的前体物质。叶酸是合成核酸的前体物质。每一种新的抗菌药研发需要10年左右.而细菌获得该药的耐药性平均只需2年!第3节 细菌的耐药性1.细菌耐药性:病原体对药物敏感度降
9、低或消失,导致该药的病原体对药物敏感度降低或消失,导致该药的 疗效减弱或消失。疗效减弱或消失。又称又称抗药性抗药性,是细菌对抗菌药不敏感的现象,是细菌对抗菌药不敏感的现象分为天然耐药性、分为天然耐药性、获得性耐药性获得性耐药性少数、由细少数、由细菌菌染色体基因染色体基因决决定而代代相定而代代相传传抗菌药与细抗菌药与细菌多次反复菌多次反复接触后出现接触后出现 病原体对某种药物耐药后,对于结构近似或病原体对某种药物耐药后,对于结构近似或作用性质相同的药物也可显示耐药性,称之作用性质相同的药物也可显示耐药性,称之为为交叉耐药性交叉耐药性。包括:完全交叉耐药、部分交叉耐药包括:完全交叉耐药、部分交叉耐
10、药2.耐药性产生机制(1)产生灭活酶)产生灭活酶水解酶:如水解酶:如-内酰胺酶内酰胺酶 青霉素型:水解青霉素类青霉素型:水解青霉素类 头孢菌素型:水解头孢菌素类头孢菌素型:水解头孢菌素类l 合成酶(钝化酶):催化某些化学基团结合到药物合成酶(钝化酶):催化某些化学基团结合到药物分子上使药物失活。如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷分子上使药物失活。如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等化酶等质的改变,导致无效质的改变,导致无效量的改变,作用减弱量的改变,作用减弱(2)菌体内靶位结构的改变)菌体内靶位结构的改变l 改变靶蛋白结构改变靶蛋白结构l生成耐药靶蛋白生成耐药靶蛋白l增加靶蛋白数量增加靶蛋白数量(3)降低
11、细菌胞浆膜的通透性)降低细菌胞浆膜的通透性(4)加强主动流出系统)加强主动流出系统(5)增加代谢拮抗物)增加代谢拮抗物3.耐药性产生的原因l 滥用滥用 l 局部用局部用l 剂量不足剂量不足 l 长期用长期用 结果:结果:“寿命寿命”越来越短越来越短20世纪世纪60年代上市:十几年年代上市:十几年90年代后上市:用不了年代后上市:用不了12年年万古霉素:万古霉素:“对付耐药菌株的最后一道防线对付耐药菌株的最后一道防线”也早已有了耐药菌株也早已有了耐药菌株 世界卫生组织发出警告:世界卫生组织发出警告:滥用抗菌药将使人类回到 无抗菌药的时代!4.避免细菌耐药性的措施 合理应用合理应用 努力开发新药努
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