常用的临床科学研究的具体方法培训课件.ppt

1、常用的临床科学研究的具体方法 当代临床医学正在经历由经验型向科学型的发展，临床疾病的自然规律，有关病因、诊断、治疗的规律，应从病人的群体中去探讨、去取得，而过去临床上诊断、治疗病人往往只凭个人的经验或前人的经验，这有很大的局限性，不够准确与精确，如中医的发展就面临这样的困境。现代医学的发展，现代医学的发展，要求临床医学从由要求临床医学从由“经验型经验型”向向“科学型科学型”发展，发展，要求对疾病作出要求对疾病作出“概率化概率化”的诊断，科学的治疗与的诊断，科学的治疗与决策，精确的预后判断，这就需要群体的研究方法。决策，精确的预后判断，这就需要群体的研究方法。常用的临床科学研究的具体方法2 临床

2、医师在工作实践中碰到的主要问题是：病人患的是什么病，是什么原因引起的？诊断的依据有哪些？诊断的准确度如何？这种疾病在人群发生的概率是多大？患病后的结局是什么？如何治疗？如何决策？治疗措施的作用机理是什么？治疗措施的确切效果如何？临床科研的主要任务就是帮助临床医师去准确、精确、具体地回答上述这些问题。常用的临床科学研究的具体方法3 在临床上可以广泛开展的是以病人为研究对象、能结合医疗实践活动进行的临床科学研究。临床科学研究是按科学的实验方法，研究疾病临床阶段的规律而进行的各种临床试验过程。包括以下几方面：1、研究某一疾病的病因或机理，寻求早期诊断指标；2、根据病因或临床转归等制定疾病的临床分型；

3、3、研究影响疗效的因素及疗效对比（目前，这是主要的研究方面）。常用的临床科学研究的具体方法4 临床科研是对疾病的病因、诊断、治疗、预后的临床科研是对疾病的病因、诊断、治疗、预后的研究。疾病的病因研究。疾病的病因比较复杂，往往是多种因素引起的，通常用病例对照研究与队列研究的方法进行探索与验证。疾病的诊断方法疾病的诊断方法很多，有物理-影像学的：X光、CT、超声波、各种内窥镜探查与造影，有生化的各种试验，有血清学与免疫学的各种检查。然而，这些诊断方法的灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率、预测价值等，均要通过“诊断试验”进行评价。疾病的治疾病的治疗疗可采用药物、手术、理疗、放疗、针灸等方法进行，而这些措

4、施的确切效果如治愈率、有效率与副作用等均需用“治疗试验”进行观察。疾病的预后疾病的预后如康复概率、生存率、致残率、复发率等，要用前瞻性随访研究加以测定。常用的临床科学研究的具体方法5（1）临床试验设计困难临床试验设计困难 医学科学研究中的临床试验是最困难的。由于不允许医学科学研究中的临床试验是最困难的。由于不允许人为造成特定的病态，且通常抽样的随机分布也不充分，人为造成特定的病态，且通常抽样的随机分布也不充分，因此很难达到统计学的实验设计要求，提出严格的试验因此很难达到统计学的实验设计要求，提出严格的试验设计方案。如果不按统计学要求进行临床试验，所得数设计方案。如果不按统计学要求进行临床试验，

5、所得数据又无法用统计方法分析。据又无法用统计方法分析。如果试验因素及水平数比较少，且抽样的随机性较好，如果试验因素及水平数比较少，且抽样的随机性较好，所得资料的统计分析结论是有科学依据的，是可靠的，所得资料的统计分析结论是有科学依据的，是可靠的，因此应尽量按科学的试验设计进行临床试验。因此应尽量按科学的试验设计进行临床试验。常用的临床科学研究的具体方法6（2）临床试验存在医学伦理学问题临床试验存在医学伦理学问题 开展临床科研，进行治疗试验，医德是一个很敏感的问题，某种新疗法或措施在动物实验的基础上，若不经过小范围的人群试验就推广应用，这不仅是不负责任的态度，而且可能给使用者的生命与健康带来很大

6、的危害。由于研究对象由于研究对象是人体，首先必须在不损害人体健康的原则下进行研究工作，是人体，首先必须在不损害人体健康的原则下进行研究工作，凡是动物实验尚未证实是有效的、无害的药剂和疗法是不允凡是动物实验尚未证实是有效的、无害的药剂和疗法是不允许轻易在人体上作试验的。许轻易在人体上作试验的。临床试验要维护病人的权益，应贯彻临床试验要维护病人的权益，应贯彻“知情后同意知情后同意”的的原则原则，在签署“同意书”后，才能正式进行临床试验研究，而且病人有权随时退出所进行的临床试验。常用的临床科学研究的具体方法7（3）临床试验影响结果的因素多，且不易控制临床试验影响结果的因素多，且不易控制 为使临床试验

7、的研究过程切实可行，使研究结果得到较明确的结论，设计时，在众多影响结果的因素中只宜选择一个或少数几个重要因素作为研究内容，其他的视为非研究因素。由于非研究因素很多、也很复杂，有些是已知的，有些是未知的；有些是可测量的，有些无法测量，对于这些非研究因素在实验设计时难以加以完全的控制，这些因素或多或少地影响研究结果，会存在一定的偏倚。对研究结果应有清醒的认识。常用的临床科学研究的具体方法8 例如尼莫地平（Nimodipine）对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛保护作用的研究，除了药物尼莫地平（研究因素）外，病人的性别、年龄、职业、营养状态、性格、神经类型、伴随疾病、蛛网膜下腔出血的程度与部位、原发性疾病

8、（颅内肿瘤、脑外伤、高血压等）的性质与程度，医院的医疗条件，医务人员的素质、服务态度，内外科处理的方式等多种因素影响着药物的疗效。对于这些非研究因素的影响应该考虑到，并尽可能在设计时加以控制。常用的临床科学研究的具体方法9（4）临床试验除随机对照治疗试验是实验性研究临床试验除随机对照治疗试验是实验性研究外，多数是观察性研究。外，多数是观察性研究。观察性研究不能随机分配研究对象，难以控制复杂的非研究因素，为了得到比较真实可靠的研究结果，常模拟实验性研究，如配比的方法，使其在组与组之间基本达到均衡，但很多观察性研究不能用配比方法，在结果分析时发现各组间存在不均衡时，可采用多因素分析方法加以处理，以

9、估计每个处理因素与考虑中的几个较重要的非处理因素各自对研究结果的独立作用。对结果的分析有一定的参考价值。常用的临床科学研究的具体方法10（5）临床试验对象个体差异大临床试验对象个体差异大 临床试验个体对试验因素的反应，由于个体存在差异，即或患者的年龄、性别、病情相同，对试验的药物反应也有差异（个体间变异），因一个人的某项测定值总有波动，这是很多原因造成的，是控制不了的变异。（6）临床试验实际上多数是小样本试验临床试验实际上多数是小样本试验 临床试验由于多数采用小样本试验，组间比较时必须严格控制各种条件，受试对象必须确定个体变异小的，即严格规定研究总体的范围，并在试验设计中引入分层的方法。但是，

10、实际执行是相当困难的。常用的临床科学研究的具体方法11（7）临床试验观察指标中存在大量的软指标，影响临床试验观察指标中存在大量的软指标，影响结果的可靠性。结果的可靠性。病人的临床症状是诊断疾病、衡量治疗的重要内容，但症状作为观察指标难以客观、定量测定，如疼痛、头晕、恶心等，不能定量测定的指标叫不能定量测定的指标叫“软软”指标指标。对那些缺乏诊断测量方法的症状，一般只凭医生和病人间的回答作为判断的根据，偏差是很大的，因为病人的感觉不仅在程度上缺乏共同的标尺，而且病人的心理作用也影响他们的回答。有人对几种头痛药和一种一种不能治疗头痛的药，用拉丁方实验设计处理200例头痛患者，那些服了实际上无治疗效

11、果的药的病人生成服药后头痛减轻者为数不少。服有效药与无效药的治疗效果竟然没有区别。可见临床试验采用盲法控制偏差的重要。对于那些不能定量测定的软指标，应尽量将其划分为不同的等级，使之半定量化，并注意等级划分的可行性，订出切实可行的半定量指标。有些看似客观的定性指标，如异常、正常、有病、无病、阳性、阴性，也含有软的成分，如超声波、心电图、X光片，一位诊断者认为异常，而另一位则认为正常。实验设计时应考虑解决的办法。常用的临床科学研究的具体方法12（8）病人的依从性是临床试验成败的重要环节病人的依从性是临床试验成败的重要环节 临床试验由于病人的病情、性格、习惯、思想状况、文化程度、生活水平等方面的差异

12、，对给予的处理因素，不一定能完全接受；对采取的措施不一定能完全服从；临床试验过程中，向病人收集研究资料，病人不一定能完全配合，这种接受（服从，配合）的程度，就是病人依从性的高低。病人的依从性与临床试验计划能否执行、研究结果是否真实，关系密切。因此，在临床试验设计时必须指定有效的措施提高病人的依从性，并建立一些测定依从性高低的方法，以估计依从性对实验结果影响的程度。常用的临床科学研究的具体方法13（9）临床试验过程中存在着临床试验过程中存在着“时间差时间差”临床试验一般是按就诊患者入院的顺序进行试验。由临床试验一般是按就诊患者入院的顺序进行试验。由于季节差异，疾病的自然进展，试验初期患者的情况与

13、试于季节差异，疾病的自然进展，试验初期患者的情况与试验后期患者的情况的差异，试验设计时必须考虑这种验后期患者的情况的差异，试验设计时必须考虑这种“时时间差间差”对结果影响。如果对结果影响。如果“时间差时间差”不可避免，在统计处不可避免，在统计处理资料时可采用协方差分析，判断理资料时可采用协方差分析，判断“时间差时间差”对结果的影对结果的影响。响。（10）临床试验过程中，脱离观察（或失访）的临床试验过程中，脱离观察（或失访）的病例多病例多 临床试验过程中，病人脱离观察往往由以下原因所致：临床试验过程中，病人脱离观察往往由以下原因所致：病人用药后出现问题或病情恶化，或病人迁移他地，或病病人用药后出

14、现问题或病情恶化，或病人迁移他地，或病人自己改用其他治疗等原因。人自己改用其他治疗等原因。“脱离观察脱离观察”的病例，在分的病例，在分析时不能随意去掉，只有那些与用药无关的脱离观察才允析时不能随意去掉，只有那些与用药无关的脱离观察才允许去掉。许去掉。常用的临床科学研究的具体方法14（11）临床试验资料有关统计学方面的特点临床试验资料有关统计学方面的特点 统计检验一般只能得出统计检验一般只能得出“有无差别有无差别”的判断，若观察的判断，若观察单位多，组间均数或率差别小时，也可检出药效的差别，单位多，组间均数或率差别小时，也可检出药效的差别，但是总体的差别程度如何，是不明确的。因此，在实验设但是总

15、体的差别程度如何，是不明确的。因此，在实验设计时必须考虑：计时必须考虑：1）预先确定）预先确定“药效差药效差”和进行差异的显著性检验所和进行差异的显著性检验所需样本例数的设计，这样，临床试验后若有差别，便可作需样本例数的设计，这样，临床试验后若有差别，便可作出差别有临床意义的结论。出差别有临床意义的结论。2）确定新药和旧药疗效相差到什么程度才有意义，）确定新药和旧药疗效相差到什么程度才有意义，研究者需从临床应用的实际价值来考虑。研究者需从临床应用的实际价值来考虑。常用的临床科学研究的具体方法15（12）统计学上的第二类错误在临床试验中极为统计学上的第二类错误在临床试验中极为重要重要 药物有效性

16、检验的同时应注意药物的安全性检验。药物有效性检验的同时应注意药物的安全性检验。旧药的安全性通过大量临床应用后业已明确，新药比旧药旧药的安全性通过大量临床应用后业已明确，新药比旧药具有相对大的危险性。将具有相对大的危险性。将“危险危险”当作当作“无危险无危险”所犯的所犯的错误，相当于统计学上第二类错误往往是很严重的错误，错误，相当于统计学上第二类错误往往是很严重的错误，不可盲目追求大数量观察。不可盲目追求大数量观察。常用的临床科学研究的具体方法16（13）临床试验资料非正态分布多）临床试验资料非正态分布多 统计处理时，应将非正态分布的数据变换为正分布，统计处理时，应将非正态分布的数据变换为正分布

17、，或采用非参数统计方法。当然，例数较多时，不必进行数或采用非参数统计方法。当然，例数较多时，不必进行数据变换，可仍按正态分布资料进行数据处理。据变换，可仍按正态分布资料进行数据处理。（14）多指标的临床试验资料需进行综合分析）多指标的临床试验资料需进行综合分析 临床试验的药效评价是依据多数症状指标和观测值作临床试验的药效评价是依据多数症状指标和观测值作出的综合评价。采用综合评价方法和多变量统计分析方法出的综合评价。采用综合评价方法和多变量统计分析方法可能得出较为全面的结论。可能得出较为全面的结论。常用的临床科学研究的具体方法17 临床医师研究病因，有得天独厚的条件，当病人就医时常常会问：我为什

18、么会得这个病？这就迫使临床医师去思索、询问、追溯可能致病的直接病因和危险因素，再有针对性地进行一系列客观检查，从病人那里得到大量的信息，最后经过分析比较，找出病因，有利于实施更有效的治疗。临床医师站在医学研究的第一线，“每个病人都是一个课题”，“治病必求因”，有许多疾病的病因学研究，往往是临床医师首先提出问题的，然后再去找病因的证据。常用的临床科学研究的具体方法19（一）病因与危险因素 病因即引起某一特定疾病的直接因素，又称致病因素或直接病因。通常将促进疾病发生或加重疾病发展的因素称为危险因素或间接病因。（二）环境因素 某些环境因素在一定条件下可称为病因或危险因素。（三）宿主因素 宿主指病因与

19、环境因素的承受者，即疾病发生的客体。常用的临床科学研究的具体方法20 1.单病因说（或特异病因说）19世纪末，由于微生物学的发展，Pasteur和Koch证实人和动物的某些疾病是由微生物引起的。在确定这些微生物是致病因子时，Henle及Koch提出其原则，即：该传染因子在每个病例均存在；此微生物必须能够分离并生长出纯培养；将此微生物接种于易感动物，应当引起此种特异疾病；由被接种的动物能够分离出此微生物并加以鉴定。第一个被证实符合这些原则的疾病是炭疸，以后发现另一些传染病也符合这些原则。但有些传染病不尽符合这四条原则，如某些传染病病情发展后，病原微生物可能从身体消失，而在患者不能发现此病原微生物

20、。只有当此特异因子是一种强有力的传染因子，或者有足够数量时才符合这些原则。根据Koch原则开创了生物性病原的研究，在推动医学科学的发展上曾起过重大的作用，而成为医学观点的生物医学模式的组成部分。常用的临床科学研究的具体方法21 在单病因说的思想指导下，人们把病因归纳为：生物因素，主要是各种病原微生物；物理因素，如声、热、光、电、放射线等超过正常范围后均可致病，此外还有损伤；化学因素，如农药、化学药品、各种营养要素等。由于发现单单上述病因因素常常不足以引致疾病，人们认识到病因与宿主因素（如性别、年龄、遗传因素、免疫等）及环境因素（如自然环境、社会环境等）相互作用才能引起疾病的发生或流行。有学者将

21、这三种因素的相互作用表示为：流行病学三角学说（Gordon），Ront（1982）、岡田搏（1982）分别用图表示病原、宿主、环境三者的关系；Susser（1973）绘图（车轮模式）表示三者的关系。随着科学的发展，人们逐渐认识到在疾病的发生、发展中，除生物因素外，社会因素、心理因素也起着重大作用，这种医学观点的发展，即现在被称为社会-心理-生物医学模式。常用的临床科学研究的具体方法22 2.多病因说 随着对病因知识的积累，认识到多种慢性病或非传染病，甚至于急性疾病和传染病的病因并不是单一的。如结核病，由于缺乏营养、居住拥挤、贫穷和遗传因素等使身体对结核杆菌的易感性增高。在这种情况下，暴露于结核

22、杆菌，才受到感染，此后结核杆菌侵袭组织才发生结核病。霍乱弧菌对于霍乱的发生也类似。这两种传染病的发生都不仅仅是细菌这一个因素所能引起的。至于其他许多疾病则情况更加复杂，远非Koch原则所能概括。可以有许多因素作用而引起一种疾病（如吸烟、高血压、高胆固醇血症对于冠心病），也可以一种因素与多种疾病有关（如EB病毒与传染性单核细胞增多症、鼻咽癌、非洲儿童恶性淋巴瘤；吸烟与肺癌等多种癌症、冠心病等）。随着认识的深入，逐步形成“多病因说”或“多因多果病因说”。常用的临床科学研究的具体方法23 3.病因的各因素 从流行病学观点，有四类因素在疾病病因中起作用。它们每种都可能是必需因素，但每种单独则很少是引起

23、某种疾病或状态的充分病因。它们是：（1）易患因素（predisposing factors）：如年龄、性别、过去的疾病可以形成对某病因的易感状态。（2）诱发因素（enabling factors）：如缺乏营养、低收入、居住条件不良及医疗保健不宜等可促发疾病。相反的状况又有助于疾病恢复、维持健康。（3）速发因素（precipitating factors）：如暴露于某特异病原因子（agent）或有害因子能促进发病。（4）加强因素（reinforcing factors）：屡次暴露于致病因子或做不适宜的重工作，可以加重已发生的疾病或状态。常用的临床科学研究的具体方法24 4.危险因子（risk f

24、actors）把那些与疾病的发生有正联系，但其本身又不是充分病因的因子称为“危险因子”。一种危险因子（如吸烟）可能和许多种疾病有联系，而一种疾病（如冠心病）又可能与许多危险因子有关。流行病学目前已可以测定每种危险因子在该疾病发生中作用的大小，以及消除一种危险因子后可使该病减少多少，在实施一些疾病预防规划中，危险因子是一项很有实际意义的概念。常用的临床科学研究的具体方法25（一）现况调查（二）病例对照研究（三）队列研究（四）干预试验研究（五）动物模型在病因研究中的意义常用的临床科学研究的具体方法26 医学科研中经常要用动物进行各种实验，通过实验观察和分析来解决生物医学和生命科学中存在的问题，即动

25、物实验模型实验。为探讨某些处理因素对人体组织、器官、系统及功能的影响，如基础理论研究、毒理实验、预防接种、免疫制品、疗效观察、手术效果等的研究，都必须事先进行有效的动物实验，复制成功的动物模型，而后进行人体观察。常用的临床科学研究的具体方法27 在人为的条件下进行，严格地控制实验条件和模拟人在各种情况下的实验，可以最大限度地获取反映实验效应的样本和资料。动物实验设计周密详尽，可以用少量的人、财、动物和时间而达到预期的目的。否则，不仅造成不必要的浪费，而且会影响到实验进程和结果判断。因此，动物实验在医学研究中占有重要的地位，它已成为医学研究工作中不可缺少的重要手段。常用的临床科学研究的具体方法2

26、8 以科学研究为目的而进行科学饲养繁殖的动物称为实验动物，动物模型必须满足下列三个条件：1、模型与原型之间必须具有相似的关系，而且有明确的表达和精确的规定，即模型与原型具有相模型与原型具有相似性似性。2、在科学认识过程中，模型只是被研究客体即人模型只是被研究客体即人的代替者的代替者。3、对模型的研究能够得到关于原型的信息。这是其外推条件，即模型必须具有外推的可能性模型必须具有外推的可能性。常用的临床科学研究的具体方法29 模型实验的过程包括：建立模型，从原物客体过渡到动物模型；其次是对模型进行实验；最后把动物实验得到的结果转移到人体上，即从模型再回到原物客体。常用的实验动物有大鼠、小鼠、家兔、

27、豚鼠，有时也用狗、猫、鸡、猴等。实验中应按设计严格选择健康合格的实验动物。常用的临床科学研究的具体方法301、动物实验有一定的局限性：主要是由于动物与人体的差别所致，动物实验的结果，不能直接用来解释人类的疾病现象，尚需经过人体的验证。2、不同种系的动物有不同的生物学特点：选择敏感动物及设立严格的对照是实验成败的关键。3、动物实验中，特别是小动物常会发生意外死亡：应尽量防止，一旦发生，要分析原因以决定取舍。4、动物实验虽有一定不足之处，但仍是极其重要的医学研究方法，每一个从事医学科研的人员必须懂得并掌握进行动物实验的基本知识和技术。常用的临床科学研究的具体方法31（一）统计学联系的几种可能 1、

28、虚假联系 2、间接联系 3、因果联系（二）因果联系的确定条件 1、联系的强度 2、联系的时间性 3、联系的特异性 4、生物学梯度 5、联系的一致性 6、去因试验有效 7、生物学的可解释性 常用的临床科学研究的具体方法32 “反反 应应 停停”灾灾 难难 20 20世纪世纪5050年代，科学家推出一种新药，据说它能年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。这药名叫作用。这药名叫“反应停反应停”（沙利度胺、沙利度胺、酞胺哌啶酮、酞胺哌啶酮、ThalidomideThalidomide），），19571957年

29、首次被用处方。年首次被用处方。到了到了19601960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应反应停停”。该药在。该药在19611961年被禁用，但当时全世界约有年被禁用，但当时全世界约有80008000名婴儿已经受害。名婴儿已经受害。经过很长一段时间法律上的交锋，开发经过很长一段时间法律上的交锋，开发“反应停反应停”的医药公司同意赔偿受害者的损失。的医药公司同意赔偿受害者的损失。“反应停儿童反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训。它提的事件是一次惨痛的教训。它提醒人们，任何新药在用于

30、临床之前必须经过彻底检验醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验。疾疾 病病 病病 因因 和和 危危 险险 因因 素素 的的 研研 究究常用的临床科学研究的具体方法33分子式分子式反应停反应停常用的临床科学研究的具体方法34主要畸形主要畸形个人观察个人观察信访信访例数例数%例数例数%手臂手臂434352.452.410310350.750.7手臂与腿手臂与腿232328.128.1606029.629.6手臂、腿、耳手臂、腿、耳2 22.42.47 73.43.4手臂与耳手臂与耳3 33.73.710104.94.9耳耳7 78.58.514146.96.9腿腿1 11.21.24 42

31、.02.0其他畸形其他畸形3 33.73.75 52.52.5合合 计计4242203203反应停引起的主要畸形的构成比反应停引起的主要畸形的构成比常用的临床科学研究的具体方法35合并畸形合并畸形例数例数合并畸形合并畸形例数例数幽门幽门2 2无脑无脑2 2十二指肠狭窄十二指肠狭窄3 3心脏心脏1717十二指肠闭锁十二指肠闭锁3 3小脑小脑3 3食道闭锁食道闭锁2 2眼眼1 1肛门闭锁肛门闭锁1717鼻鼻1 1203个短肢畸形病例中合并其他畸形个短肢畸形病例中合并其他畸形常用的临床科学研究的具体方法36反应停销售量与短肢畸形数的关系反应停销售量与短肢畸形数的关系国家国家反应停销售量（公斤）反应停

32、销售量（公斤）短肢畸形病例数短肢畸形病例数奥地利奥地利2072078 8比利时比利时2582582626英国英国57695769349349荷兰荷兰1401402525挪威挪威60601111葡萄牙葡萄牙37372 2瑞士瑞士1131136 6西德西德300993009950005000美国美国252510+710+7*反应停从国外购来反应停从国外购来常用的临床科学研究的具体方法37地区地区1949-19591949-1959195919591960196019611961三年总计三年总计波恩波恩2 2191950507171不来梅不来梅4 420202424法兰克福法兰克福1 14 4111

33、11616格廷根格廷根3 31 110101414汉堡汉堡1 13030154154185185梅德尔堡梅德尔堡2 24 426263232明亨明亨3 34 4141444446060蒙斯特蒙斯特3 327279696126126伯明翰伯明翰4 413131717利物浦利物浦8 825253333斯特林斯特林1010不同大学医学院附属小儿科收治的短肢畸形病例数不同大学医学院附属小儿科收治的短肢畸形病例数常用的临床科学研究的具体方法38反应停销售量（占销售总量的比例）反应停销售量（占销售总量的比例）510152019581959196019611962年 50100150短肢畸形例数短肢畸形例数

34、西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布常用的临床科学研究的具体方法39服用反应停史服用反应停史病例组的母亲病例组的母亲 对照组对照组有有12122 2无无38388888合计合计50509090服用反应停史比例服用反应停史比例24.0%24.0%2.2%2.2%反应停与短肢畸形的回顾性研究反应停与短肢畸形的回顾性研究常用的临床科学研究的具体方法40分组分组儿童数儿童数肢体缺肢体缺陷发病陷发病率率%有肢有肢体缺体缺陷者陷者无肢无肢体缺体缺陷者陷者共计共计怀孕后怀孕后8 8周内周内有服用反应有服用反应停史者停史者1010

35、1414242442.0042.00早期无服用早期无服用反应停史者反应停史者5151214342143421485214850.240.24反应停与短肢畸形的回顾性研究反应停与短肢畸形的回顾性研究常用的临床科学研究的具体方法41常用的临床科学研究的具体方法45常用的临床科学研究的具体方法46常用的临床科学研究的具体方法47常用的临床科学研究的具体方法48 例如，血清尿酸浓度到什么水平发生痛风的危险性升高？国外人群调查资料表明，血尿酸水平低于 0.07g/L时发生痛风的可能性极小，随着血尿酸水平的升高，发生痛风的危险也增加。若高于0.098g/L时，几乎每个人都可患痛风。那么血尿酸异常值应确定在

36、何处？即达到什么水平前尚可现有的方法防止痛风的发生？从临床治疗实际来考虑，血尿酸异常值应确定在0.08g/L 或0.09g/L。常用的临床科学研究的具体方法49常用的临床科学研究的具体方法50常用的临床科学研究的具体方法51常用的临床科学研究的具体方法52常用的临床科学研究的具体方法53常用的临床科学研究的具体方法54常用的临床科学研究的具体方法55常用的临床科学研究的具体方法56常用的临床科学研究的具体方法57 患病率与预测值的关系 患病率（1/10万）PV（+）一般人群350.4男性、75岁以上5005.6临床触及前列腺结节人群500093.0“酸性磷酸酶”可用于诊断“前列腺Ca”，其灵敏

37、度为70%，特异度为90%若将它用于不同人群，其PV（+）差别甚大所以PV（+）患病率有很大关系常用的临床科学研究的具体方法58 提高诊断试验的质量的一些方法 1选择合适正确指标，合适分界点 2习题选用客观的指标 3方法、步骤、条件、标准化 4在患病率高人群中（高危人群）5选择联合试验：平行（关联）试验：几个试验有一者为（+），即为（+），灵、漏、误、特：（都不是敏时）系列（患联）试验：几个试验都为（+），才为（+），特、误、漏、灵：（都 不特异时）常用的临床科学研究的具体方法59 在临床进行药物等治疗方法的效果观察时，所遇到的影响在临床进行药物等治疗方法的效果观察时，所遇到的影响因素远较在实

38、验室复杂得多，而且不易控制。因此必须有周因素远较在实验室复杂得多，而且不易控制。因此必须有周密的合乎科学的试验设计，有了它就可以用比较经济的人力、密的合乎科学的试验设计，有了它就可以用比较经济的人力、物力和时间，最大限度地获得可靠的资料，并从中得出有说物力和时间，最大限度地获得可靠的资料，并从中得出有说服力的结论。周密的试验设计应包括：服力的结论。周密的试验设计应包括：1.试验对象对其总体的代表性试验对象对其总体的代表性 临床上同一疾病其严重程度不一，病人性别、年龄各异，对个别特殊对象的临床试验，其结果不一定能代表患病人群总体。因此，在做试验前应考虑好对象的代表性，并作出规定。2.诊断诊断 诊

39、断必须有一定标准。确定诊断标准后必须严格按标准纳入及排除试验对象。标准过宽则易混入假阳性病人。常用的临床科学研究的具体方法61 3.在均衡和齐同条件下设立对照组在均衡和齐同条件下设立对照组 对照组是临床试验的比较基础。正确设置对照组是试验设计的一个核心问题。在任何科研项目中都需要设立对照组，有了对照才能进行比较。对照的作用在于用对比鉴别的方法来研究处理因素的效应，它可以减少或防止偏倚和机遇产生的误差对试验结果的影响。尤其对可自然痊愈及变化的疾病，有季节变化的慢性病，在以主观感觉或心理效应作为主要观察指标时，都要有相应的对照，以减少由于自愈、季节变化和主观心理效应带来的偏倚。否则会误认为用一种药

40、物或一种疗法治疗某病，病情有好转，该药就一定有效，或者认为该药无疑是病情好转的主要原因，实际上并不然。如鸡血疗法、卤碱疗法、甩手疗法等从轰动一时的“百病皆治”到销声匿迹的“效果不佳”甚至有副作用。这就是未经很好设计对照而犯错误的例子。常用的临床科学研究的具体方法62 现在所谓保健品的效果宣传也都回避有无对照及如何对照这个关键问题，而是以引证所谓“专家谈话”“用户来信”某人“亲身经验”等违反科学方法的手段作为“证明”。作为医生，必须掌握疗效分析的原则，才能对病人的治疗作出正确的决策，并能对大量虚夸的广告和不确实的疗效报告作出自己的判断，才不至于不自觉地作了“义务推销员”而损害病人利益。严格地说，

41、对照要求除了少一个处理因素之外，其他条件均应与患者组尽量一致。这就是均衡可比的原则。但是，在临床实际中，只要求在主要混淆因素和偏倚来源上均衡可比，就是一个较好的对照了。常用的临床科学研究的具体方法63 常用的3种对照设计方法：（1）配对比较设计：将研究对象按某些特征或条件配成对子，这样每遇到一对就分别给予不同处理。配对设计能减少每一对内部的实验误差，故较组间比较设计的效率要高。（2）自身对照设计：即用同一病人，按治疗前后进行疗效的比较。这种设计方法既节约例数，又容易控制试验条件，是比较好的一种设计。（3）组间比较设计：设计时将病例分为试验组和对照组。这种设计效率不如配对设计，常要用较多的观察单

42、位才能得到与其他设计相似的效果。如两组例数相等，又较例数不等时效率高。设立对照组的原则是：对照组必须在开始试验前设计好；对照组在同时期比不同时期好，在本单位比外单位好；对照组与试验组均应按随机分配的原则分组。从以上所述，可见对照组在临床试验设计中的作用及正确选择对照组的重要性。如试验设计中缺乏对照组则往往事倍功半，甚至得出错误的结论，不仅浪费人力、物力，更重要的是，将实际无效的药当特效药来用，耽误了病人的病情。因此说对照组是临床试验的比较基础，设不设对照组是临床试验的核心问题，再强调也不过分。常用的临床科学研究的具体方法64 4.临床试验中如何决定样本大小临床试验中如何决定样本大小 由于生物体

43、（特别是人）个体间有差异，无论多么高明的抽样技术都不可能使样本完全反映总体的情况，所以抽样误差总是存在的。根据数理统计原理，样本越小，误差越大。一般说，试验的样本愈大则愈可靠，但试验对象过多，有时反而不易达到精密、迅速，甚至造成不必要的浪费。而例数太少，又不易得出有显著差别的结果。因此试验中需要多少试验对象是一个值得研究的问题。常用的临床科学研究的具体方法65 5.临床试验必须遵循随机化原则分组临床试验必须遵循随机化原则分组 在进行一项临床试验工作时，往往由于时间、人力、物力限制不能把所有患者都作为研究对象，而只能抽取其中一部分作为样本，使它能代表总体。抽样如遵循随机化原则则所抽的样本研究结果

44、能推至总体。随机抽样不等于随便抽样，亦即患者分到试验组或对照组是不带主观因素，不凭医生或病人主观意愿。随机化是需要一定的技术来实现的。如研究治疗某病的药物疗效时，用志愿者作试验组，用拒绝者作对照组。这样即使试验结果该药物有效，也不一定属实。因志愿者可能是病情严重者，也可能是病情较轻者，所以试验组中有药物和病情严重程度两个因素在影响效果。这种分组就不是随机化分组。随机抽样是研究的样本由总体中抽取时，使每个单位都有同等机会可能被抽中。随机抽样共分4种：单纯、分层、机械及整群随机抽样法，这几种方法常结合使用。常用的临床科学研究的具体方法66 6.盲法试验（盲法试验（blind trial）任何临床试

45、验都希望得到无偏倚的试验结果，而偏倚任何临床试验都希望得到无偏倚的试验结果，而偏倚可以来自从临床试验设计到结果分析的任一环节，可以来可以来自从临床试验设计到结果分析的任一环节，可以来自参加研究的医护人员，也可来自受试病人。如何才能使自参加研究的医护人员，也可来自受试病人。如何才能使临床试验避免这一类偏性。临床上常采用盲法试验。临床试验避免这一类偏性。临床上常采用盲法试验。在临床试验中，如果试验的研究者或受试者一方或双在临床试验中，如果试验的研究者或受试者一方或双方都不知道试验对象分配的所在组，接受的是试验措施还方都不知道试验对象分配的所在组，接受的是试验措施还是对照组，这种试验的方法，称盲法试

46、验，其目的是为了是对照组，这种试验的方法，称盲法试验，其目的是为了有效地避免受试者或研究者的偏倚和主观偏见。有效地避免受试者或研究者的偏倚和主观偏见。盲法试验适用于疗效评价依赖于病人或医师的药物试盲法试验适用于疗效评价依赖于病人或医师的药物试验。例如，镇定药或安眠药的评定及抗精神病药物的评定验。例如，镇定药或安眠药的评定及抗精神病药物的评定等。等。常用的临床科学研究的具体方法67 根据盲法程度可分为单盲和双盲法：根据盲法程度可分为单盲和双盲法：（1）单盲试验：研究者知道每个病人用药的具体内容，）单盲试验：研究者知道每个病人用药的具体内容，而病人不知道。方法简单、容易进行，可消除受试者的心理而病

47、人不知道。方法简单、容易进行，可消除受试者的心理偏性，治疗中遇到的问题便于医师及时作出处理，但在收集偏性，治疗中遇到的问题便于医师及时作出处理，但在收集和评价资料时，有可能受来自研究者所产生的偏倚的影响。和评价资料时，有可能受来自研究者所产生的偏倚的影响。有时医护人员在判断疗效标准中对治疗组掌握得松、对照组有时医护人员在判断疗效标准中对治疗组掌握得松、对照组严，或怕对照组没有得到治疗而感到不安，自觉或不自觉给严，或怕对照组没有得到治疗而感到不安，自觉或不自觉给对照组病人加以对照组病人加以“补偿性补偿性”治疗等。这些显然会影响试验结治疗等。这些显然会影响试验结果的正确性。果的正确性。对照组需用安

48、慰剂，安慰剂是一种在外形上与对照组需用安慰剂，安慰剂是一种在外形上与“有效有效”的药物无法区别，但又不具有特异有效成分的制剂。安慰剂的药物无法区别，但又不具有特异有效成分的制剂。安慰剂还要与试验药物在颜色、气味、溶解度和包装上都要高度相还要与试验药物在颜色、气味、溶解度和包装上都要高度相似。在安慰剂对病人病情有不利影响时，可用标准药，它也似。在安慰剂对病人病情有不利影响时，可用标准药，它也要与试验药的色、形、味或剂型相同。通过安慰剂研究已经要与试验药的色、形、味或剂型相同。通过安慰剂研究已经表明有不少经常用的药物效果不理想，如护肝药肝泰乐、抗表明有不少经常用的药物效果不理想，如护肝药肝泰乐、抗

49、心绞痛的氨茶碱等。心绞痛的氨茶碱等。常用的临床科学研究的具体方法68 （2）双盲试验：执行医疗措施的医护人员和病人都不知）双盲试验：执行医疗措施的医护人员和病人都不知道每个病人接受何种治疗，这样可使医生对每个患者询问、道每个病人接受何种治疗，这样可使医生对每个患者询问、检查同样认真负责、实事求是。此法的优点可避免来自病人检查同样认真负责、实事求是。此法的优点可避免来自病人和医生两方面的偏倚。但双盲试验执行较困难。和医生两方面的偏倚。但双盲试验执行较困难。双盲法试验要求有一整套的完善代号和保密制度，还要双盲法试验要求有一整套的完善代号和保密制度，还要有一套保证安全的措施。对一些危重病人的治疗不宜

50、使用。有一套保证安全的措施。对一些危重病人的治疗不宜使用。（3）三盲法：即受试者、观察者和资料分析或报告者都）三盲法：即受试者、观察者和资料分析或报告者都不知道参与受试的对象分在哪个组。它可避免资料分析者引不知道参与受试的对象分在哪个组。它可避免资料分析者引起的偏倚，但执行过程中有时有一定困难，在临床试验中通起的偏倚，但执行过程中有时有一定困难，在临床试验中通常应用常应用“双盲双盲”随机对照试验。随机对照试验。主要根据病人的主诉来决定药效的试验可用单盲法；主主要根据病人的主诉来决定药效的试验可用单盲法；主要由医师主观判定决定药效的试验须用双盲法。要由医师主观判定决定药效的试验须用双盲法。常用的