帕金森病医学宣教培训课件.ppt

1、帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教帕金森病的概念帕金森病(Parkinsons disease,PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)。本病由Parkinson(1817)首先描述。2帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY.(Paralysis Agitans.)Monograph by James Parkinson18173帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教4帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教帕金森病的临床特点主要表

2、现：静止性震颤运动迟缓肌强直姿势步态异常5帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教流行病学PD在60岁以上人群中患病率为1000/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大是一种常见的中老年人神经系统变性疾病6帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教病因及发病机制 本病病因迄今未明-原发性PD(idiopathic Parkinsons disease)。发病机制十分复杂，可能与下列因素有关：7帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教病因及发病机制1年龄老化 黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。8帕

3、金森病医学宣教帕金森病医学宣教病因及发病机制2环境因素 80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一 9帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教病因及发病机制3遗传因素 PD在一些家族中呈聚集现象 约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传 细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一 少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuc

4、lein)基因、Parkin基因突变密切相关10帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教病理主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少11帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教病理改变12帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教病理胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体-Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体中重要成分类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻 13帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教病理特点 总之，典型病理特点是：进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%70%)路易(Lewy)小体

5、有a-突触核蛋白沉积14帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教病理改变a.黑质萎缩b.与正常对照比较 Parkinson病a.黑质致密部Lewy体，H&E b.改良Bielschowsky银染技术15帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教病理生理基础黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80%99%)该生化异常与临床症状严重程度成正比 16帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教生化病理脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹状体通路左旋酪氨酸 TH L-DOPA DDC DA该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA)再经过

6、多巴脱羧酶(DDC)转化为DADA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞17帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教生化病理 黑质中DA最后被MAO(神经元内)COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶质细胞内)分解成高香草酸(HVA)18帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教帕金森病生化病理19帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教多巴胺的合成和代谢多巴胺的合成和代谢 DA DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶

7、NQO1reuptakepre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴左旋多巴VMT司吉宁司吉宁SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH420帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教生化病理-基底节的神经生化解剖简图DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用21帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡净效应是增加纹状体GABA释放 22帕金森

8、病医学宣教帕金森病医学宣教生化病理 瑞典的Arvid Carlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一 他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制 23帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教临床表现-一般特点多在60岁后发病，偶有20多岁发病者起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧24帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教临床表现-一般特点症状常自一侧上肢开始-波及同侧下肢-对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%70%)25%30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见25帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教主要临床

9、表现主要症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常 初发症状：震颤最多(60%70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)26帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教临床表现-1静止性震颤(static tremor)拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律46Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失常为首发症状(60%70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累27帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教静止性震颤28帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教临床表现-1静止性震颤(static tremor)少

10、数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤29帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教临床表现-2肌强直(rigidity)肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直)若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致30帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教临床表现-2肌强直(rigidity)肌 强 直 须 与 锥 体 束 受 损 肌 张 力 增 高(spasticity)区别被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征后者视部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌)31帕金

11、森病医学宣教帕金森病医学宣教临床表现-3运动迟缓(bradykinesia)因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓32帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教临床表现-3运动迟缓(bradykinesia)手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作减少，始动困难33帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教临床表现-3运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)34帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教临床表现-4姿势步态异常 站-屈曲体姿行-步态异常转弯-平衡障碍早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失35

12、帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教临床表现-4姿势步态异常屈曲体姿36帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教临床表现-4姿势步态异常转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲(慌张步态 festination)37帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教临床表现5.非运动症状38帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教辅助检查血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降低DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变PET或SPECT可发现PD脑内DAT功能显著降低39帕金森病医学宣教帕

13、金森病医学宣教PROGRESSIVE LOSS OF STRIATAL-CIT UPTAKEBaseline22 months34 months46 monthsPET显示PD脑内DAT功能显著降低40帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教帕金森病临床诊断标准 存在下列至少2个主征：静止性震颤运动迟缓齿轮样肌强直姿势反射障碍但至少包括前2项其中之一41帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教帕金森病临床诊断标准无引起继发性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩症状不对称，左旋多巴治疗有

14、效42帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教鉴别诊断-1.特发性震颤特征是姿势性或运动性震颤发病年龄早饮酒或服心得安后震颤显著减轻无肌强直和运动迟缓1/3患者有家族史43帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征(1)弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease)的临床特征：出现早且迅速进展的痴呆、幻觉 帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍 可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳 44帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征(2)肝豆状核变性发病年龄小，常有其他类型不自主运动有肝脏损害角膜K-F环血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低

15、，尿铜增加 45帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教Wilson病的病理改变壳核空洞形成及变色，伴尾状核及苍白球较轻度改变46帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征(3)亨廷顿舞蹈病主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助鉴别遗传学检查可以确诊 47帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状根据主要症状分为：纹状体黑质变性(SND)Shy-Drager综合征(SDS)橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA

16、)48帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)纹状体黑质变性(SND)累及尾状核、壳核和苍白球，较罕见兼有锥体系、小脑、自主神经症状运动迟缓、肌强直及震颤不明显左旋多巴疗效差49帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)Shy-Drager综合征(SDS)自主神经症状最突出直立性低血压性功能障碍和排尿障碍50帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)小脑及锥体系症状最突出MRI显示小脑和橄榄体萎缩51帕金

17、森病医学宣教帕金森病医学宣教帕金森病诊断的错误率帕金森病诊断的错误率 从尸解中发现的错从尸解中发现的错误率约有误率约有15%从从Jankovic研究中研究中发现长期随访的临发现长期随访的临床错误率约为床错误率约为24%左右左右52帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教 帕金森病严重程度评定帕金森病严重程度评定 目前缺乏客观的生化和仪器指标目前缺乏客观的生化和仪器指标Hoehn and Yahr分级UPDRS53帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教Hoehn and Yahr分级分级 1 期 单侧受累 1.5期 单侧加躯干受累 2 期 双侧受累，无平衡障碍 2.5期 轻度双侧受累，后拉试验可恢复 3 期

18、双侧受累，姿势不稳，独立生活 4 期 严重残疾，仍可独立行走或站立 5 期 无帮助时只能坐轮椅或卧床54帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教UPDRS评分评分第一分量表：精神活动、行为和情感障碍评分第二分量表：日常生活能力评分第三分量表：运动功能第四分量表：治疗的并发症第五分量表：Hoehn and Yahr分级第六分量表：改良的Schwab England评分55帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教治疗目的治疗目的 缓解症状和减少残疾避免，推迟或减轻由药物治疗所带来的并发症或不良反应减缓或阻断神经变性过程-神经保护性治疗56帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教帕金森病治疗方法帕金森病治疗方法 药物治疗药

19、物治疗 外科治疗外科治疗 抗胆碱能药物 毁损术（苍白球或丘脑）促多巴胺释放药物 脑深部刺激术（DBS）左旋多巴类制剂 干细胞治疗 B型单胺氧化酶抑制剂 基因治疗儿茶酚胺氧位甲基转 移酶抑制剂(COMTI)脑保护剂57帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教58帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教 抗胆碱能药物抗胆碱能药物1967年首先使用作用：对早期以震颤为主的病人有效药物：安坦（1-2mg tid)机制：乙酰胆碱抑制剂副作用：口干、扩瞳、心动过速、记忆减 退、精神症状、尿潴留、青光眼等。禁忌：65岁/有认知功能障碍/以强直为主者59帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教金刚烷胺（金刚烷胺（Amantadine

20、)v加强突触前合成v激动D1受体，释放DAv减少DA的重吸收v抗胆碱能作用v与左旋多巴有协同作用v弱兴奋性氨基酸受体阻断剂v见效快，药效衰退也快v用于早期或较轻的病例v单独用或与抗胆碱能药、多巴类药合用v用法：100mg bid-tidv副作用：视幻觉，老年人多见，停药消失，下肢网状青斑，踝部红斑水肿，精神异常60帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教左旋多巴制剂左旋多巴制剂金标准：左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物 机制：补充外源性多巴胺前体作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效肯定，对震颤也有效。61帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教左旋多巴制剂左旋多巴制剂药物：左旋多

21、巴+苄丝肼：美多巴，美多巴快 左旋多巴+卡比多巴：帕金宁，息宁治疗原则 小剂量开始，缓慢增加剂量，个体化（根据病人的需求和生活质量），求长效，而不求全效 饭前或饭后1小时以后服用62帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教药物副作用药物副作用短期短期恶心恶心,呕吐呕吐 便秘便秘 心律失常心律失常,体位性低血压体位性低血压 失眠失眠,不安等精神症状不安等精神症状 长期长期 运动波动和运动异常运动波动和运动异常63帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合 用治疗。它不易引起异动症和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的作用。机制：直接作用突触后多

22、巴胺受体。使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量 应个体化。副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模 糊等。睡眠发作是值得注意的副作用。64帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂65帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教 溴隐亭溴隐亭作用：对D2受体有强烈激动作用时D1受体有微弱拮抗作用，半衰期长（7小时），约为美多巴和息宁的两倍。副作用：头晕恶心呕吐，直立性低血压，多动症，精神症状66帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教协良行协良行 (Celance)培高利特甲碳酸盐培高利特甲碳酸盐 作用：是强D2激动剂和弱D1激动剂比溴隐亭强10倍 （以重量计算），半衰期比溴隐

23、亭更长。副作用：与溴隐亭相似，更须注意心脏瓣膜损害和胸膜增厚。67帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教 泰舒达缓释片泰舒达缓释片(Trastal)作用：激动黑质纹状体通路D2受体，刺激中脑皮层和 边缘叶通路D3受体，改善病人智能障碍和情感调和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保护神经元存活用法：单用-减轻震颤、运动减少，合用与左旋多巴合用，疗效显著用量：单用-一般每日3-5片，合用-一般每日1-3片效果：疗效肯定，对震颤效果好，运动减少、肌强直次之；减少多巴疗法的剂量及副作用副作用：消化道症状，恶心呕吐，食欲下降 68帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教森福罗森福罗（Pramipexole）激动多巴胺D2、

24、D3受体，对合并有认知功能障碍的患者尤其适用，半衰期长8-12小时，对晚期病人有效。最初剂量：起始剂量为0.375mg/d，每7天增加1次剂量：30.12530.2530.569帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教单胺氧化酶单胺氧化酶B抑制剂抑制剂作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中期病人。可能有神经保护作用？它不易引起异动症和症状波动。机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生成。使用：司吉林(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg，两次/日。副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见，故不宜晚上用。70帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教左旋多巴和存活

25、率流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著延长PD患者的寿命期望值自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增加了一倍(从10年到平均20年)72帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教您将如何选择？早还是晚使用左旋多巴？73帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教延迟使用左旋多巴可能的不利较差的生活质量活动能力下降(因跌倒和受伤)较早失去工作能力可能增加死亡率药物反应及疗效减低74帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教左旋多巴与药物引起的并发症剂未现象剂未现象开关现象开关现象异动症异动症僵住现象僵住现象2.01.37认知功能障碍认知功能障碍1.4775帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教药物治疗并发症分类 运动症状波动(Mo

26、tor Fluctuations)剂末效应(Wearing-off)：疗效减退“开-关”现象(On-off)：症状在突然缓解与加重中波动僵住(Freezing)76帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教运动症状波动发生机制时间时间 疾病晚期疾病晚期 时间时间 纹状体多巴胺浓度纹状体多巴胺浓度 疾病早期疾病早期 纹状体多巴胺浓度纹状体多巴胺浓度 时间时间 增加服药次数增加服药次数77帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教78帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教79帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教80帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教81帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教非运动症状的处理非运动症状的处理抑郁及焦虑 5

27、-羟色胺再摄取抑制剂：赛乐特 喜普妙等精神症状 药物因素 氯氮平 注意粒细胞减少 奥氮平体位性低血压 米多君82帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教手术适应症手术适应症 1.原发性PD2.服用左旋多巴曾经有良好疗效3.出现疗效减退或副作用大4.疾病已影响正常工作和生活5.无明显痴呆或精神症状，无严重脑萎缩手术的方法手术的方法1.1.苍白球腹后部切开术苍白球腹后部切开术 丘脑切开术丘脑切开术2.2.深部脑刺激（深部脑刺激（DBSDBS）83帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教脑深部电刺激（脑深部电刺激（DBS）治疗）治疗 效果：对震颤改善最有效三个靶点：1.丘脑底核（STN）2.苍白球内侧核（GPI）3.丘脑腹中间核（VIM）84帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教对对DBS效果良好的运动症状效果良好的运动症状剂末运动不能、剂末现象 不可预测的关期开关现象 对多巴治疗有反应的冻结现象 异动症 对药物治疗没有反应的典型帕金森震颤85帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教对对DBS效果不确切的症状效果不确切的症状药物达峰值浓度时，出现肌张力不全样异动对左旋多巴没有反应的吞咽困难对左旋多巴没有反应的构音困难 非运动症状86帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教87帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教88帕金森病医学宣教帕金森病医学宣教