临床试验设计与方案撰写课件.ppt

1、临床试验设计与方案撰写临床试验设计与方案撰写段俊国段俊国国家中药临床试验研究中心（成都）成都中医药大学临床医学院/附属医院2012.9.20临床试验设计与方案撰写1 evidence-based medicine,EBM randomized controlled trial,RCTGood Clinical Practice,GCP 临床试验设计与方案撰写2循证医学证据可靠性分级可靠性可靠性 分级分级证据来源证据来源评价评价L e v e lL e v e l按照特定病种的特定疗法收集所有质量可按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所作的系统评价或靠的随机对照试验后所作的系统

2、评价或MetaMeta分析分析可靠性最高，可可靠性最高，可作为金标准作为金标准L e v e lL e v e l单个单个大样本大样本随机对照试验结果随机对照试验结果有较高的可靠性，有较高的可靠性，建议采用建议采用L e v e lL e v e l设有对照组但未用随机方法分组的研究设有对照组但未用随机方法分组的研究有一定的可靠性，有一定的可靠性，可以采用可以采用L e v e lL e v e l无对照的系列病例观察无对照的系列病例观察可靠性较差，可可靠性较差，可供参考供参考L e v e lL e v e l个案报道和专家意见个案报道和专家意见(非前瞻性、非随机、非前瞻性、非随机、无对照无

3、对照)可靠性最差，仅可靠性最差，仅供参考供参考临床试验设计与方案撰写3证据分级证据分级新九级新九级可可 靠靠 性性证据的类型、研究证据的类型、研究的设计、方案实施的设计、方案实施的严谨性和生物统的严谨性和生物统计学的应用计学的应用临床试验设计与方案撰写4传统医学与循证医学的差异 传统医学传统医学循证医学循证医学1 1证据来源证据来源动物实验、体外实验等实验室研究零散临床研究、过时的教科书临床研究2 2收集证据收集证据不系统不全面系统全面3 3评价证据评价证据不重视重视4 4判效指标判效指标实验室指标的改变仪器或影像学结果（中间指标)病人最终结局（终点指标）5 5治疗依据治疗依据基础研究/动物实

4、验的推论个人临床经验当前可得到的最佳临床研究证据6 6医疗模式医疗模式疾病/医生为中心病人为中心临床试验设计与方案撰写5 临床试验临床试验临床试验设计与方案撰写6内容提要1.临床试验的特点2.临床试验的有关法律法规3.临床试验的基本流程4.临床试验的分期5.临床试验的设计6.临床试验的实施7.临床试验的数据管理8.临床试验的统计分析9.临床试验总结报告临床试验设计与方案撰写71.临床试验的特点伦理性社会性主观性具体表现为：研究对象的同质性差依从性差可控性差临床试验设计与方案撰写81.1 临床试验与临床治疗的区别临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试

5、验是为了探索某药物是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。临床试验设计与方案撰写92 临床试验的有关法律、法规(1)中华人民共和国药品管理法指导原则若干规定质量管理规范办法、规定临床试验设计与方案撰写102.1 法律、法规中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例药品注册管理办法中药、天然药物分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 生物制品注册分类及申报资料项目要求 药品补充申请注册事项及申报资料要求 临床试验设计与方案撰写11GLPGLP(Good Laboratorial Practice):

6、药品非临床研究质量管理规范 GCPGCP(Good Clinical Practice):药品临床试验质量管理规范GMPGMP(Good Manifactorial Practice):药品生产质量管理规范GAPGAP (Good Agriculture Practice):中药材生产质量管理规范GSPGSP(Good Supply Practice):药品经营质量管理规范2.2 新药研究的有关管理规范临床试验设计与方案撰写122.3 各类指导原则生物统计学指导原则中药新药临床研究指导原则临床试验设计与方案撰写132.4 主要技术参考国家食品药品监督管理局(SFDA：State Food an

7、d Drug Administration)美国食品与药品监督管理局 (FDA:Food and Drug Administration)人用药品注册技术规定国际协调会议 (ICH:International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)临床试验设计与方案撰写143.临床试验的基本流程试验方案知情同意书临床试验监视与督促质量控制收集数据研究报告申请上市发展计划批准上市数据管理统计分析SDA批准EC 批准研究基地研究人

8、员临床试验设计与方案撰写154.新药的临床试验分期I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。临床试验设计与方案撰写16III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有

9、足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。临床试验设计与方案撰写175.临床试验的设计5.1 试验设计方案(Protocol)5.2 常用的试验设计方法5.3 样本含量的要求5.4 对照组的设置临床试验设计与方案撰写185.1 试验设计方案的基本格式首页方案摘要研究背景立题依据试验目的和目标试验的场所试验总体设计适应症入选标准和排除标准样本含量估计治疗方案观察指标药品管理制度l临床试验步骤l质量控制l不良事件l有效性评估l安全性评估l统

10、计分析计划l伦理学要求l数据管理l资料保存l主要研究者签名和日期l各参加单位主要研究者签名l附录(参考文献等)临床试验设计与方案撰写19入组标准和排除标准例目的：控制试验对象的同质性。实例：在研究国家一类新药神经生长因子(NFG)对中毒性周围神经病患者的安全性及有效性时，其III期临床试验的适应症确定为：正已烷中毒性周围神经病，病程6个月以内。其试验方案中规定入组标准和排除标准为：临床试验设计与方案撰写20入组标准 年龄年龄1865岁，性别不限；岁，性别不限；有密切接触化学品正已烷史，接触前无任何周围神经病的临有密切接触化学品正已烷史，接触前无任何周围神经病的临床表现；床表现；有以下周围神经病

11、临床表现其中两项者：有以下周围神经病临床表现其中两项者：(a)双侧肢体远端主观感觉异常双侧肢体远端主观感觉异常(包括：发麻、冷包括：发麻、冷/热感热感 和和/或感觉过敏、自发疼痛等或感觉过敏、自发疼痛等)(b)双侧肢体远端客观感觉减退双侧肢体远端客观感觉减退(包括痛、触觉和包括痛、触觉和/或振动觉或振动觉)(c)肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩 (d)肌腱反射减退或消失。肌腱反射减退或消失。电生理改变：肌电图显示神经源性损害或神经电图显示有两电生理改变：肌电图显示神经源性损害或神经电图显示有两支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢；支神经以上的神经波幅降低或

12、传导速度减慢；患者在知情同意书上签字。患者在知情同意书上签字。临床试验设计与方案撰写21排除标准 其他原因所致周围神经病其他原因所致周围神经病(如糖尿病如糖尿病,GBS等等);亚临床神经病亚临床神经病;心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不全及中枢神经病变者全及中枢神经病变者;其他原因所致的肌无力、肌萎缩其他原因所致的肌无力、肌萎缩;过敏体质或有过敏病史者过敏体质或有过敏病史者;正参加其他临床研究的病例正参加其他临床研究的病例;妊娠期妇女。妊娠期妇女。临床试验设计与方案撰写225.2 常用的试验设计方法平行组设计(parallel group design

13、)交叉设计(cross-over design)析因设计(factorial design)成组序贯设计(group sequential design)临床试验设计与方案撰写235.3 样本含量的要求药品注册管理办法(试行)第二十七条 药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。临床试验设计与方案撰写24药品注册管理办法中样本含量的最低要求期：试验组2030例期：试验组100例期：试验组300例期：试验组2000例。生物利用度试

14、验：1925例；等效性试验：100对。临床试验设计与方案撰写25药品注册管理办法中样本含量的最低要求避孕药期2030例期100对6个月经周期的随机对照试验；期1000例12个月经周期的开放试验；期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。临床试验设计与方案撰写26药品注册管理办法中样本含量的最低要求已获境外上市许可的药品，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。临床试验设计与方案撰写275.4 临床试验中对照组的设置安慰剂对照(placebo control)阳性药物对照(active/positive c

15、ontrol)多剂量对照(dose-response control)空白对照(no-treatment control)外部对照(external/historical control)临床试验设计与方案撰写285.4.1 安慰剂对照安慰剂对照(placebo control)优点优点(advantage)：1.1.能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望 效应和偏倚；效应和偏倚；2.2.能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安 全性全性,从而以较小的样本给予试验药物合适的结从而以较小的样本给予试验药物合

16、适的结论论。缺点缺点(disadvantage)：1.1.伦理方面伦理方面 2.2.延误病情延误病情临床试验设计与方案撰写295.4.2 阳性药物对照阳性药物对照(Active control)优点优点(advantage)：1.符合伦理性，易取得受试者知情同意;2.如果结果表明试验药物优于阳性对照药物，更能肯定试验药物的疗效和安全性。缺点缺点(disadvantage)：需要做等效性检验，故需较大的样本。临床试验设计与方案撰写305.4.3 剂量剂量-反应对照反应对照(Dose-response Control)优点优点(advantage)：1.符合伦理，易被接受；2.盲法比安慰剂对照试验

17、容易实施；3.可以提供最优剂量或适应范围。缺点缺点(disadvantage)：1.在大剂量组可能出现较大的毒性(不良反应)；2.从反映试验药物的疗效来看，剂量-反应对照的效率(Power)不及安慰剂对照(特别是各组剂量均较小时)。临床试验设计与方案撰写315.4.5 外部对照外部对照(external control)优点优点(advantage)：所有的受试者都接受同一个试验药物，所有的受试者都接受同一个试验药物，所以试验设计更趋简单，易行所以试验设计更趋简单，易行。缺点缺点(disadvantage)：可比性差，不是随机入组，也不是盲法观察，可比性差，不是随机入组，也不是盲法观察，仅适用

18、于极个别仅适用于极个别(特殊特殊)情况情况。临床试验设计与方案撰写325.4.6 加载试验加载试验 试验组和对照组均采用常规治疗，试验组再用试验药，对照组再用对照药。临床试验设计与方案撰写336 临床试验的实施随机化盲法多中心临床试验临床试验设计与方案撰写346.1 随机化：避免偏性的常用方法随机：机会均等。三方面的含义：抽样的随机：每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。(代表性)分组的随机：每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。(均衡性)实验顺序的随机：每个研究对象先后接受处理的机会相同。(平衡实验顺序的影响)分层随机化(strat

19、ified randomization)临床试验设计与方案撰写356.2 盲法：避免主观性的有效措施观察者方：研究者 参与试验效应评价的研究人员 数据管理人员 统计分析人员被观察者方：受试对象 亲属或监护人 临床试验设计与方案撰写366.2.1 设盲水平双盲(double blind)观察方与被观察方均处于盲态观察方与被观察方均处于盲态单盲(single blind)被观察方均处于盲态被观察方均处于盲态开放试验(Open label)、非盲 不设盲不设盲临床试验设计与方案撰写376.2.2 必须使用双盲设计 当一个临床试验，反映疗效和安全性的主要变量是一个受主观因素影响较大的变量时，为科学，客

20、观地评价疗效和安全性也应该使用双盲设计。临床试验设计与方案撰写386.2.3 双盲临床试验的盲态保持病人入组 研究者对病人的观察治疗 登录病例报告表 研究人员对病人疗效和安全性的评价 监查员的检查 数据的录入计算机和管理 统计分析 临床试验设计与方案撰写396.2.4 破盲任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲(breaking of blindness)疗效破盲不良反应破盲破盲率超过20时，双盲试验失败。临床试验设计与方案撰写406.2.5 紧急揭盲技术应急信件为每一位患者准备一个应急信件。临床试验设计与方案撰写416.2.6 安慰剂技术安慰剂是指在外观、颜色、气味、口感、溶解度等方面与试验

21、药物完全相同的模拟药品；但不含有药物的有效成分。临床试验设计与方案撰写426.2.7 胶囊技术如果试验药物和对照药物都是胶囊，则用同一种胶囊罐装。注意，对照药物所用胶囊不能改变原来的溶解度。临床试验设计与方案撰写436.2.8 双盲双模拟技术试验药品阳性对照药品临床试验设计与方案撰写446.2.8(续)双盲双模拟例l 试验药品l 阳性对照药品l 试验药品安慰剂l 阳性对照药品安慰剂临床试验设计与方案撰写456.2.8(续)双盲双模拟例l 试验组：a.试验药对照药的安慰剂l 对照组：b.阳性对照药品试验药安慰剂临床试验设计与方案撰写466.3 多中心临床试验多中心试验是由多位研究者按同一试验方案

22、在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。新药的II，III，IV期临床试验都是多中心试验。临床试验设计与方案撰写476.3.1 多中心临床试验的特点1.多中心临床试验由多位研究者合作完成，能集思广益，提高了试验设计、试验的执行和结果的解释水平。2.试验规模大，病例样本更具代表性。3.可以在较短的时间内招募到足够的病例。临床试验设计与方案撰写486.3.2 多中心试验中易发生的问题 1 1 统一步调，绝不能各做各统一步调，绝不能各做各 2 2 保证质量，统一标准保证质量，统一标准 3 3 数据的搜集、保管

23、、与处理数据的搜集、保管、与处理 4 4 中心间差异：中心数不宜过多中心间差异：中心数不宜过多 5 5 小样本偏倚：各中心不能少与小样本偏倚：各中心不能少与2020对对临床试验设计与方案撰写496.3.3 多中心试验的规范要求1.试验方案及其附件由各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申办者同意，伦理委员会批准后执行。2.在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议。3.各中心同期进行临床试验。4.各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求。5.保证在不同中心以相同程序管理试验用药品，包括分发和储藏。临床试验设计与方案撰写506.3.3(续)多中心试验的规范要求6.根据同一试验方案培训参加该试验的

24、研究者。7.建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，或由中心实验室进行。8.数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序。9.保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验。10.加强监查员的职能。11.临床试验结束后，起草总结报告。临床试验设计与方案撰写517 临床试验的数据管理基本要求完全、准确、有效地建立统计分析所要求的数据库。由统计学专业人员与数据管理员负责忠实于原始数据方便统计分析临床试验设计与方案撰写527.1 责任负责临床试验的统计学家及有资格的数据管理员确保资料的完整性和准确性统计学家应该知道：建立数据库的方法 原始C

25、RF资料与数据库文件的一致性临床试验设计与方案撰写537.2 数据管理计划指定一有资格的数据管理员CRF在数据管理前的检查详细的编码表方便记忆的变量名与文件名按需产生的派生变量(合计、平均、中位数等)录入数据的自动控制与逻辑检查CRF中文字信息的处理缺失数据的处理(主要疗效指标和安全性指标)数据质疑方法及日志每个阶段数据管理的报告质量控制的细节，数据管理计划的修改或补充时间表时间管理软件与硬件数据格式的转换数据管理的中期报告临床试验设计与方案撰写547.3 资料传输的轨迹 原始数据及CRF的传交轨迹 质疑数据的处理过程 错误数据的更正、说明 数据库交给统计学家后，发现错误如何处理 不在数据库中

26、的信息说明临床试验设计与方案撰写557.4 软件与程序软件数据录入软件数据文件的结构及格式核查数据的软件及方法程序的检查录入数据程序的检查(包括屏幕设计)核查数据程序的检查数据格式转换程序的检查临床试验设计与方案撰写567.5 技术问题双份录入人工核查(执行人、变量、容许错误率、处置办法)数据编码的检查错误数据的更正方法与说明临床试验设计与方案撰写577.6 数据的安全性问题数据锁定，确保安全，备份数据稽查时间、轨迹的文件说明使用数据库的权限存档临床试验设计与方案撰写587.7 其他相关问题确认病例是否违背方案的临床大夫、数据管理员、统计学专业人员数据列表揭盲时间临床试验设计与方案撰写597.

27、8 关于数据库的报告需提供如下信息：关于数据库结构、域名的详细报告实验室数据的参考值范围用于建立、核查数据库的软件清单及简单说明各阶段数据核查的错误率的详细报告未解决的质疑数据清单未在数据库更正的质疑数据或错误的说明电子版本数据库的存放位置说明临床试验设计与方案撰写607.9 统计学家与数据管理员数据管理计划必须得到统计学家的认可；数据管理计划及后继的任何修改均需交统计学家；统计学家须在数据锁定前对数据进行检查；统计学家在数据分析阶段发现任何数据库的问题 应及时告知数据管理员；统计学家有责任在统计分析报告中说明数据库管 理中遇到的问题。临床试验设计与方案撰写618 临床试验的统计分析统计学人员

28、必须自始至终参与整个临床试验；参与临床试验的统计学人员必须是有资格的；必须使用成熟的、国际公认的统计分析方法；必须使用合法的、国际通用的统计分析软件；临床试验设计与方案撰写628.1 统计分析计划必须在揭盲之前先制定统计分析计划，然后按照计划对数据进行分析。统计分析计划在揭盲后一般不得更改。例 注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的 多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照II期临床试验 统计分析计划临床试验设计与方案撰写63统计分析计划例 注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的 多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照 II期临床试验统计分析计划1.病例数及脱落情况病例数及脱落情况2.人口统

29、计学人口统计学3.基线情况基线情况4.有效性分析有效性分析5.安全性分析安全性分析(安全性数据集安全性数据集)6.根据根据II期临床试验结果估计期临床试验结果估计 III期临床试验的样本含量期临床试验的样本含量2.1 性别分布的比较(确切概率)2.2 年龄的比较(t检验)2.3 体重的比较(分性别)(t检验)2.3 身高的比较(分性别)(t检验)3.1 既往史积分的比较(t检验)3.2 开始用药距发病时间的比较(t检验)3.3 梗塞面积的比较(t检验)3.4 疗前ESS评分的比较(t检验)3.5 疗前ADL评分的比较(t检验)临床试验设计与方案撰写64临床试验设计方案的撰写临床试验设计方案的撰

30、写临床试验设计与方案撰写65临床试验方案设计的重要性确保受试者的权益和确保临床试验的科学性试验能否顺利进行结果是否正确、结论是否可靠获得知情同意临床试验设计与方案撰写66临床试验方案（Protocol）详细说明研究目的及如何进行试验科学设计部分:背景、目的、假设、所选设计等操作部分：实验步骤的详细说明遵守赫尔辛基宣言原则，符合GCP要求和我国药品监督管理当局有关法规符合专业与统计学理论符合伦理道德临床试验设计与方案撰写67三要素实验设计的三要素受试对象处理因素实验效应受试对象实验效应处理因素临床试验设计与方案撰写68临床试验方案（Protocol）由申办者（Sponsor）和主要研究者（PI）

31、共同讨论制定编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期GCP 规定了临床试验方案应包括的内容临床试验设计与方案撰写69临床试验研究方案的内容（I）1.临床试验的题目(首页）2.方案内容摘要3.研究背景4.试验的目的5.试验的总体设计6.受试者的入选标准、排除标准、退出试验的标准临床试验设计与方案撰写70临床试验研究方案的内容（II）7.治疗方案8.临床试验的实施步骤9.临床试验疗效评价10.临床试验安全性评价11.统计分析12.质量控制和保证临床试验设计与方案撰写71临床试验研究方案的内容

32、（III）13.伦理学要求14.数据管理、资料的保存15.临床试验预期的进度和完成日期16.各方承担的职责和论文发表等规定17.主要研究者签名和日期18.附录19.参考文献临床试验设计与方案撰写721.首页题目:简明扼要准确地概括试验药物、疾病方法：随机、对照、盲法，多中心目标：疗效评价、安全性评价如：以安慰剂为对照评价不同剂量注射用参麦皂苷治疗厥脱（休克）气阴两亏证安全性和有效性的随机、双盲、平行、多中心临床试验方案号、版本号、日期PI（研究单位）、申办者、CRO临床试验设计与方案撰写732.方案摘要题目试验分期研究目的研究对象、样本数、中心数 研究设计试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照

33、组疗程临床试验设计与方案撰写743.背景试验的意义疾病负担、发生率、发病因素、对病人的影响目前主要治疗方法，优缺点该药物的作用机理、已有的临床研究结果可能的副作用和疗效临床试验设计与方案撰写754.试验目的试验目的决定了：试验设计数据收集分析方法结论、解释所以必需十分明确临床试验设计与方案撰写764.试验目的目的：评价、估计、比较.试验用药的名称、剂量、方法、给药途径疾病名称病人类型：病情、分型总体目标：安全性、有效性临床试验设计与方案撰写775.试验设计随机、对照、盲法研究期间：冲洗期、安慰剂导入期、治疗期样本量、中心数临床试验设计与方案撰写786.研究对象的选择（受试对象的确定）诊断正确：

34、诊断方法、诊断标准病情、病理类型等要有明确的规定1.纳入标准2.排除标准3.退出试验的标准临床试验设计与方案撰写796.1 纳入标准年龄、性别诊断分型、严重程度知情同意临床试验设计与方案撰写80病例入选标准（例）年龄1865岁；确诊为类风湿性关节炎；入选前1周未用影响本试验观察的药物，如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等；无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病；病人已签署知情同意书；临床试验设计与方案撰写816.2 排除标准疾病类型、严重程度、诊断严重心、肝、肾疾病患者妊娠或哺乳病人严重的合并症、并发症试验药物禁忌症、过敏 最近3个月参加过其他临床试验 不具有法律能力或法律能力

35、受到限制研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况 临床试验设计与方案撰写82排除标准（例）患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症性肠病等；患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者；患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者 对本品过敏或不耐受者 妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；最近3个月参加过其他临床试验任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险；研究者判断依从性不好，不能严格执行方案临床试验设计与方案撰写836.3 退出试验的标准病情恶化病人坚持退出试验严重不良事件发生其他可能影响病人治疗结果的疾病服用了该研究禁止的药物主要研究者认为有理由退出临床试验设计

36、与方案撰写84退出试验的标准（例）服药过程中出现其他疾病影响药效观察；患者未能按规定剂量、次数、疗程服药超过3天；试验期间合并使用非甾体抗炎药、甾体类抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等可能影响本试验观察的药物；严重不良事件或意外妊娠 依从性差失随访 研究对象要求退出 研究者认为研究对象有必要终止本项研究 临床试验设计与方案撰写857 试验用药品以及治疗方法（处理因素）药物治疗试验用药随机编盲、分配方法治疗方法药品的管理 合并用药的规定非药物治疗的处理：手术、护理、饮食治疗等临床试验设计与方案撰写867.1 试验用药品名称:试验药、对照药对照药选择的理由剂量规格包装：双盲的包装标签临床试验设计与方案

37、撰写877.2 试验药品的分配随机表的制作编盲和揭盲的规定盲底底保存药品分配的方法未进行盲法试验的理由临床试验设计与方案撰写887.3 治疗方法安慰剂导入期（筛选期、清洗期）治疗期基础治疗、辅助治疗的规定禁忌药应明确规定剂量调整的规定临床试验设计与方案撰写897.3.1 剂量、给药方法与疗程以药代动力学研究作为理论基础由I、II期试验确定申办者应提供科学实验数据，并应经过充分讨论 临床试验设计与方案撰写907.3.2 剂量调整对长期用药的试验，要考虑不良反应、修改剂量甚至终止用药：疗效不明显的病人应考虑调整剂量高血压病人：根据血压调整剂量化疗试验：根据白细胞和血小板等计数修改剂量，包括终止用药

38、应预先规定标准和剂量临床试验设计与方案撰写917.3.3 辅助治疗基础治疗如果是必须的应规定：（伦理）如心衰、糖尿病治疗某抗癫痫药：在原有治疗基础上的添加治疗合并用药：在治疗过程中，由于病人的其他一些疾病和不良反应，有必要应用一些不属于研究的药物，为合并用药。可能对研究疗效有干扰应事先确定哪些可以用，哪些不可用对疗效有明显影响的辅助治疗应明确规定如：睑腺炎 切开引流？临床试验设计与方案撰写927.4 药品的管理发放清点保存回收临床试验设计与方案撰写938.临床试验的实施步骤流程图：随访安排观察指标随访时间和检查项目表每项检查的具体内容、观察指标每个受试者的试验程序依从性提前退出病人的处理临床试

39、验设计与方案撰写94病人反应的评定基线评定：排除不合格的病例、比较病人的均衡性、作为分析的协变量反应的主要和次要疗效指标辅助指标病人监控的其他方面资料事实资料测定资料临床评定病人主诉9 临床试验疗效评价（效应指标）临床试验设计与方案撰写95主要和次要评定指标：I 安全性II、III 有效性疗效评价项目、指标：客观、灵敏、特异临床指标实验室检查指标测定方法：如细菌培养、心电图评分方法疗效评定9 临床试验疗效评价（效应指标）临床试验设计与方案撰写9610.安全性评价定义评价内容：临床、实验室指标、生命体征等严重程度与试验药物的关系严重不良事件的定义和报告制度处理和随访临床试验设计与方案撰写9711

40、.统计分析样本量估计：方法统计分析数据集ITT 人群：经过随机化，至少服用一次研究药物，且至少有一次服药后疗效记录PP人群：按方案完成全部随访观察，无违背方案的情况的病例（有效病例）Safty人群：经过随机化，至少服用一次研究药物，不论有无疗效记录统计分析计划临床试验设计与方案撰写9812.试验质量控制和保证监查和稽查文件的管理和保存试验方案的同意程序、变更程序CRF的完成、修改、记录等规定临床试验设计与方案撰写9913.伦理学要求伦理委员会的批准 获取知情同意书的时间、程序受试者权益保护、个人资料保密伤害赔偿临床试验设计与方案撰写10014.数据收集和管理填写、修改和收集CRF的规定数据安全保管临床试验设计与方案撰写101Duan Junguo,ProfessorDuan Junguo,ProfessorChengdu University of TCMChengdu University of TCM临床试验设计与方案撰写102