临床试验的数据和安全监察培训课件.ppt

1、临床试验的数据和安临床试验的数据和安全监察全监察 前言 数据和安全监察是临床试验质量控制的关键环节之一 在临床试验开始前就应策划安排数据和安全监察 所有的临床试验都应制定数据和安全监察计划；必要时需要建立数据和安全监察委员会 数据和安全监察是基于临床试验数据的规范管理，如及时的记录、监查与报告 参照一些国际组织对临床试验数据和安全监察的通行做法进行介绍2临床试验的数据和安全监察 目的 保证受试者的安全 数据的有效性 当明显的受益或风险被证实时，适时中止试验 试验不可能成功获得结论时，适时中止试验3临床试验的数据和安全监察 监察范围 1 临床试验的数据 审查数据质量，如数据记录的完整性和及时性

2、审查试验相关不良事件的证据 根据预先确定的统计指南审查有效性的证据 如果审查提示试验干预措施是有害的，或证明干预措施有明确的受益，可能需要中止试验4临床试验的数据和安全监察 监察范围 2 临床试验的质量 审查各中心的试验实施情况 审查受试者的招募和知情同意过程，弱势群体参加试验的情况 审查研究者和受试者对试验方案的依从性，是否存在可能影响试验结果的因素，如违反方案、破盲等，以及符合质量要求的病例报告表所占的比例 审查是否需要增加观察指标以阐明试验的结局 审查是否存在试验设计问题，如样本量的估算 审查医学治疗的进展，是否影响试验的受益/风险比 如果审查提示试验是无益的或无效的，可能需要中止试验5

3、临床试验的数据和安全监察 监察类型 非正式监察 亦称为连续累积性监察 即对试验主要结局指标等监察项目进行连续地累积性评估 正式监察 亦称为定期监察 即对试验主要结局指标等监察项目按预先确定的时点（如每3个月或每招募入组50名受试者）进行中期分析6临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划 原则所有的临床试验都应制定数据和安全监察计划，并作为临床试验方案的重要组成部分数据和安全监察的方法和强度应该与临床试验的风险以及试验规模和复杂程度相当7临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划 试验风险级别的评估1最小风险 试验预期伤害或不适的可能性和程度不大于日常生活或者进行常规体格检查和心理测试时所

4、遇到的风险 此类试验风险如不涉及危险性程序的非干预措施试验，如抽血，营养评估，行为调查，不使用镇静剂的影像学检查，试验标本的二次利用，心电图，步态评估，调查/问卷表等8临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划 试验风险级别的评估2低风险 试验风险稍大于最小风险。发生可逆性的、轻度不良事件（如活动引起的肌肉/关节疼痛或扭伤）的可能性增加 此类试验风险如低风险干预措施试验，其风险与临床实践中预期产生的风险相当，如内窥镜检查，口服糖耐量试验，痰液诱导，皮肤或肌肉活检，鼻腔清洗，腰穿，骨髓活检，要求镇静的影像学检查等非治疗性干预措施试验，如行为学研究，精神病学调查，营养性治疗等涉及已知的可能有安全

5、性问题的制剂，但获准在本适应症和人群使用的治疗性试验9临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划 试验风险级别的评估3中等度风险 试验风险大于低风险，但概率不是非常高。发生可逆性的、中度不良事件（如低血糖发作，支气管痉挛或感染）的可能性增加，但有充分的监督和保护措施使得其后果最小；严重伤害的可能性非常小到几乎没有 此类试验风险如既往有明确的人体安全性数据，提示为适度的可接受的治疗或干预相关风险的期或期试验，如胰岛素钳夹试验，静脉糖耐量试验，器官活检等涉及弱势群体的低风险试验有较小的不可逆改变可能性的、涉及健康志愿者的试验10临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划 试验风险级别的评估4高

6、风险 试验风险大于中等度风险。发生严重而持续的、试验相关不良事件的可能性增加；或者关于不良事件的性质或者可能性有很大的不确定性 此类试验风险如涉及新的化学药品、药物或装置，但是在人体几乎没有或完全没有毒性数据的试验有已知潜在风险的涉及干预或侵入性措施的试验与试验性治疗相关的严重不良事件也同时可能由于病人潜在的疾病所引起涉及集成电路设备的植入基因治疗期试验，期多中心对照试验11临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划 影响试验风险的因素1与干预措施有关的潜在风险和毒性问题 试验药物的制剂工艺或制备方法，是否为非GMP认证企业生产的制剂 干预措施的既往经验，如是否曾经针对试验目标人群、试验目标

7、疾病进行过试验 干预措施的已知风险，是否有安全性问题的记录 研究者发起的研究与申办者发起的研究，后者的干预措施是否获得药品监督管理部门批准12临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划 影响试验风险的因素2试验设计 多中心研究与单中心研究 盲态试验与非盲态试验 安慰剂的使用 试验持续时间，如较长时间接受试验干预可能增加非预期不良事件的发生率 以死亡率和疾病结局指标作为主要或次要效应指标的试验 是否有为减少风险或增加受益而制定的中期分析计划或早期中止试验的规定13临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划 影响试验风险的因素3试验人群 试验是否涉及弱势人群，如儿童、孕妇、老年人、精神病人或神

8、经系统损伤的病人、健康志愿者、囚犯等 研究人群的潜在健康问题，如受试者的健康知识；没有试验干预情况下，临床不良事件的数量/频率等14临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划 影响试验风险的因素4社会敏感领域的研究 涉及少数民族的研究，基因治疗研究研究者 主要研究者的经验和专业知识，执行方案的依从性其他因素 试验所处的阶段。试验数据的保密问题，是否侵犯隐私。达到试验目标的预期困难，如招募困难，知情同意难以落实，不依从试验方案，试验的退出率等15临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划 安全监察 1临床试验的风险级别是决定安全监察强度的主要因素对于处于二者之间的风险级别，应该就高一级的风险

9、级别进行监察下述监察行为是保证受试者安全的最基本的监察需要，还可以根据试验风险的不同，规定更为频繁的监察次数或增加监察行为16临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划 安全监察 2最小强度监察 主要研究者负责监察试验，与试验干预有关的所有不良事件将被详细记录在病人的医疗文件和病例报告表中，并且进入试验机构数据库 研究者应及时向伦理委员会、申办者和药品监督管理部门报告非预期的不良事件或严重不良事件 主要研究者定期对所有不良事件进行累积性审查；负责提交临床试验年度报告，其内容应包括：预期与非预期的不良事件发生率；不良事件等级和归因比例；不良事件处理的说明；受试者退出试验数及其原因的说明；违背方

10、案数及其处理的说明 临床试验机构进行年度审查或回顾性监察 双盲临床试验的监察处于盲态，有可疑病例的揭盲程序17临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划 安全监察 3低强度监察 除上述最小强度的监察行为，还包括 监查员额外的监察 主要研究者定期召开研究会议，如果试验的风险/受益比出现改变，应及时通知伦理委员会18临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划 安全监察 4中等强度监察 除上述低强度的监察行为外，还要求 主要研究者密切监察试验，如主要研究者对不良事件进行实时监察；研究护士在试验干预后的规定时间内访问病人，评估干预后出现的任何身体或临床情况的变化，包括新症状的出现以及已有状况的恶化

11、；在受试者出院时给予其自身监察指南，并要求他们有任何相关症状体征时立即与研究者电话联系 方案应规定增加试验药物剂量的明确标准，最大耐受剂量的限定标准，以及中止试验或者终止受试者继续试验的标准 有外部监察者的介入，如必须由安全监察员或者数据安全监察委员会审查不良事件 事先规定审查的频率，确定多少比例的严重不良事件或非预期的不良事件是可以接受的19临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划 安全监察 5高强度监察 除上述中等强度的监察行为外，还要求 所有试验数据将实时进入试验数据监察系统，如按观察的随访时点进入电子CRF系统或寄送书面CRF；建立紧急情况下受试者的呼救系统，以及与研究者的有效联系

12、方式；主要研究者或指定的安全监察员将实时跟踪所有试验受试者以发现不良事件和试验终点，并保证按事先规定的SOP报告所有不良事件 大多数高风险临床试验还需要有数据和安全监察委员会。高危、双盲临床试验，大于最小风险的多中心期临床试验，涉及基因转移或基因治疗的临床试验都必须有独立的数据和安全监察委员会 数据和安全监察委员会应制定监察计划，确定安全审查的频率20临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划 监察的组织监察责任者涉及临床试验机构主要研究者，项目负责人或管理人员，申办者委派的监查员，数据和安全监察委员会等应明确监察责任者各自的职责当研究项目主要由临床试验机构主要研究者和管理人员进行监察时，应

13、将其关于监察和报告程序的规定及其可接受性作为其获取资助的条件之一，并在合同中备有证明文件若研究项目由数据和安全监察委员会进行监察，应对其组成、监察的内容与频率做好计划安排21临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划 主要监察项目试验执行情况需要监察的关键变量和监察频率不良事件：等级和归因比例；不良事件年度报告计划；可能要求计划外审查的触发事件，以及非预期不良事件报告计划中期分析报告的内容与频率，统计方法，可接触中期分析报告者的管理程序提前中止试验的标准试验数据的管理22临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划模板 一般信息试验方案的名称与摘要审查方案的伦理委员会委员名称主要研究者、监查

14、员、安全监察员的姓名，工作单位及部门，职务或职称，联系电话或传呼机，E-mail如果有数据和安全监察委员会的参加，还需说明委员会的组成，职责分工23临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划模板 试验风险评估影响试验风险的因素试验风险的级别24临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划模板 安全监察强度安全监察强度监察的责任者监察的方式25临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划模板 不良事件的处理与报告描述试验干预措施预期风险和不良事件不良事件风险最小化的措施，包括不良事件的医疗治疗计划，揭盲程序，中止试验的规定等不良事件分级标准和归因标准26临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察

15、计划模板 安全审查计划由谁审查和审查的频率最小风险到低风险研究，一般只需要年度审查中等度风险到高危干预措施试验，可能需要季审、月审或甚至更频繁的审查28临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划模板 监督试验执行谁将审查 纳入/排除标准 是否遵循招募受试者方案，包括弱势群体招募情况 查证数据采集和安全性报告的准确性、完整性和及时性 可能影响试验结果或危及试验数据机密性的因素（如违背方案，非盲态等）可能影响受试者安全或试验伦理学的重要新资料如果有数据和安全监察委员会的参加，需要监察各中心的执行情况，审查试验中期分析报告29临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察计划模板 数据管理原则负责数据采

16、集和保存的人员数据保存的场所描述在整个试验过程中防止数据丢失、数据修改或不当使用而采取的任何安全性措施30临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察委员会 名称 Data and Safety Monitoring Boards（DSMB）Independent Data Monitoring Committee（IDMC）Data Monitoring Committee（DMC）Data Review Board（DRB）31临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察委员会 职责 审查和评价累积的安全性数据 审查和评价试验执行情况和进程 仅在预先制定了有效性数据的中期分析计划、或具有明确评估有

17、效性证据的统计学标准的情况下，审查和评价试验的有效性数据 向新药申办者或临床研究课题的项目组织管理者提供关于继续试验、修改方案或中止试验的建议32临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察委员会 建立条件 所有的期临床试验，以及多中心、盲法、高风险（如试验目标疾病的死亡或伤残率较高、试验干预措施毒副作用较大）、或涉及弱势群体的、期临床试验，建立数据和安全监察委员会可能是合适的，或都应该得到它的支持 许多期和期临床试验的干预是低风险的，没有必要任命一个数据和安全监察委员会；研究者或监查员连续的密切监察，及时向伦理委员会和药品监督管理部门报告不良事件，可能是充分的、合适的监察形式 在有些情况下，为了

18、保证研究受到密切监察，以早期发现不良事件，新药临床试验的申办者或临床研究课题的项目组织管理者可能指定一个独立的个人进行监察，负责对不良事件的监测系统或知情同意过程、乃至对中止研究提出建议33临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察委员会 成员资格必须具备解释临床试验数据、评价受试者安全性的专业知识成员数取决于试验的复杂性以及可能的风险级别，通常包括所研究疾病的临床专家，生物统计学家，临床试验方法学专家，生物伦理学家，试验管理人员等可根据审查项目的专业，聘请或委任特邀专家提供咨询意见任何成员必须独立于研究者和申办者，不应该直接参与试验的实施；不应该拥有任何可能影响其公正性和独立决策的利益冲突接受

19、任命的成员应签署一项有关会议审议内容和相关事宜的保密承诺隶属于试验机构的成员应该将自己看作代表病人的利益，而不是试验机构的利益34临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察委员会 会议会议频率取决于受试者纳入速度，安全性问题或非预期不良反应，数据的有效性，以及预定的中期分析试验开始后，只要有必要，数据和安全监察委员会就应召集会议，至少每年一次，以监察累积安全性数据和纳入数据，审查研究进程，讨论可能影响研究按原计划继续进行的因素首次会议：审查数据和安全监察计划，工作程序公开会议：（完全盲态下）审查试验质量，全部不良事件非公开会议：（保持试验组别盲态的形式下）审查安全性和有效性数据的中期分析执行会议

20、：讨论公开会议和非公开会议审查的结果，形成建议 35临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察委员会 建议 1按照当前方案设计继续进行试验根据委员会列举的意见修改试验方案后，继续进行试验因为安全性问题，建议中止全部或某个试验组的临床试验，制订跟踪审查计划以使受试者的伤害最小化因为有效性原因，如研究性治疗显示有效的概率很小，或研究干预措施比预期所需样本量更早地证明其具有明确的疗效，为避免受试者不必要地长时间接受疗效较差的治疗，建议中止全部或某个试验组的临床试验36临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察委员会 建议 2由于安全性或有效性原因，对临床试验采取控制措施，包括暂停进一步纳入新的受试者，已

21、纳入试验的受试者可以继续他们的治疗，直到委员会要求回答的问题得以解决由于试验进度问题，建议增加试验中心的数量，或延长招募期限对试验实施情况不满意、数据令人怀疑的研究中心提出的改进、纠正或中止其参加临床试验的建议由于发现妨碍试验完成的新信息，或试验实施中难以纠正的系统问题，建议中止试验37临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察委员会 机密性提交数据和安全监察委员会审查的数据都应保持试验组别盲态，除非委员会认为各组的特征对于他们的决定是必要的提交委员会的盲态数据应备有各组编码的解密码以备随时破盲应该严格保持中期分析结果的机密，以避免可能的偏倚介入。通常，只有具有投票权的数据和安全监察委员会成员才有权接触中期分析的数据数据和安全监察委员会的非公开会议必须一直保持机密性委员会的每一位成员都必须签署保密声明，对仅向他们提供的中期分析结果严格保守机密38临床试验的数据和安全监察 数据与安全监察委员会 与伦理委员会关系数据和安全监察委员会与伦理委员会之间的交流是非常必要的，应该常规或定期向伦理委员会提供信息反馈要求研究者向临床试验机构伦理委员会报告数据和安全监察委员会关于继续进行试验、修改方案或中止试验的监察建议39临床试验的数据和安全监察40临床试验的数据和安全监察