手性基本科学问题课件.ppt

1、手性与手性药物手性与手性药物化学所公众开放日化学所公众开放日 化学改善生存环境化学改善生存环境中国科学院化学研究所中国科学院化学研究所分子识别与选择性合成室分子识别与选择性合成室2005年年9月月17日日范青华范青华手性是自然界的基本属性手性是自然界的基本属性宇宙宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像不能和实体重合。不能和实体重合。生命生命由非对称作用所主宰。由非对称作用所主宰。我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部形态上，

2、究其本源都是宇宙非对称性的产物。形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。Louis Pasteur法国化学家巴斯顿法国化学家巴斯顿手性手性(chirality)这个词来这个词来源于希腊字源于希腊字“手手”(cheir)。手是手性的手是手性的 右手与左右手与左手成镜像。手成镜像。手性手性是三维物体的基本是三维物体的基本属性。如果一个物体不属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。体就称为手性物体。手手 性性从从天文学天文学到到地球科学地球科学，从，从化化学学到到生物学生物学，几乎处处都有，几乎处处都有手性显身影。手性显身影。太阳系太阳系的所有天的所有天体（包括

3、小行星）体（包括小行星）都是按照都是按照右旋右旋方方向旋转的，称为向旋转的，称为右手定则右手定则。2000年年8月发生于月发生于大西洋的大西洋的阿尔贝阿尔贝托飓风托飓风，其螺旋，其螺旋具有手性特征。具有手性特征。在在植物植物学中，手性也是一个学中，手性也是一个重要的形态特征。绝大部分重要的形态特征。绝大部分攀缘植物是沿着主干往攀缘植物是沿着主干往右缠右缠绕绕的，但也有少部分是往左的，但也有少部分是往左缠绕的，如香忍冬。缠绕的，如香忍冬。左手性紫藤左手性紫藤右手性多花紫藤右手性多花紫藤长瓣兜兰长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋右侧是左旋

4、，左侧是右旋2002年年6月月13日，英国自然周刊日，英国自然周刊发表加拿大科学家杰森（发表加拿大科学家杰森（L.Jesson）和巴雷特（和巴雷特（S.Barrett）研究某植物花）研究某植物花柱手性的论文，指出柱手性的论文，指出两个等位基因中两个等位基因中的一个控制花柱的左右的一个控制花柱的左右，其中，其中向右是向右是显性的显性的。在平面上，直线运动和旋转运在平面上，直线运动和旋转运动相结合就产生动相结合就产生螺旋线螺旋线，而在，而在空间就产生螺旋面。空间就产生螺旋面。螺旋线和螺旋线和螺旋面螺旋面不存在双侧对称，它们不存在双侧对称，它们旋转的方向不是往左就是向右。旋转的方向不是往左就是向右。

5、在在贝类贝类中较普遍的方向中较普遍的方向是往是往右旋转右旋转，但也有些，但也有些种类的贝壳，如大西洋种类的贝壳，如大西洋海边熠熠发光的海螺一海边熠熠发光的海螺一般是往左旋转。般是往左旋转。有机分子中的碳原子如果连有有机分子中的碳原子如果连有四个不同的原子（或基团），四个不同的原子（或基团），由于具有不同的空间排列形式，由于具有不同的空间排列形式，存在存在 一对立体异构体，称为镜一对立体异构体，称为镜像异构体。就象左手和像异构体。就象左手和 右手一右手一样，看起来相似，但不能重叠，样，看起来相似，但不能重叠，称为称为有机分子的手性有机分子的手性。(-)-乳酸乳酸(R)(+)-乳酸乳酸(S)有机手

6、性分有机手性分子子有机分子手征性的发现有机分子手征性的发现1848年，法国化学家巴斯顿年，法国化学家巴斯顿（L.Pasteur,18221895）发现酒石酸两种不同的存在发现酒石酸两种不同的存在形式：形式：左旋左旋酒石酸酒石酸右旋右旋酒石酸酒石酸图：巴斯顿把酒石酸晶体分图：巴斯顿把酒石酸晶体分 开成两个镜像异构体开成两个镜像异构体 手性与生命现象：手性与生命现象：氨基酸、糖、蛋白质、氨基酸、糖、蛋白质、DNADNA都是手性的；都是手性的；手性与人类健康：手性与人类健康：“反应停反应停”事件与事件与FDAFDA手性药物指导原手性药物指导原则，药物中近则，药物中近50%50%具有手性，开发中的有具

7、有手性，开发中的有2/32/3以上是手性的；以上是手性的；手性与环境：手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则；手性技术与手性产品符合绿色化学原则；手性与材料和信息科学：手性与材料和信息科学：手性液晶显示、手性传感、手性手性液晶显示、手性传感、手性分离等；分离等；手性技术与国民经济：手性技术与国民经济：巨大的手性药物和手性化学品市场，巨大的手性药物和手性化学品市场，20032003年年16001600亿美元，预计亿美元，预计2010200020102000亿美元。国内手性化亿美元。国内手性化学品、手性药物及原料药销售额估计在学品、手性药物及原料药销售额估计在200200亿，仅占医药亿，仅

8、占医药工业销售额工业销售额27512751亿的亿的10%10%左右。左右。手性技术壁垒：手性技术壁垒：手性药物安全规则与加入手性药物安全规则与加入WTOWTO后手性技术后手性技术的知识产权问题。的知识产权问题。手性手性(Chirality)(Chirality)的重要性的重要性DNA在生命的产生、演变、进化这样漫长在生命的产生、演变、进化这样漫长的过程中，自然界造就了许多分子，的过程中，自然界造就了许多分子，手性分子占去了很大的比例。构成蛋手性分子占去了很大的比例。构成蛋白质的白质的氨基酸氨基酸都是都是 L L 型型氨基酸，氨基酸，多糖多糖和核酸的和核酸的单糖单糖是是 D D 型型糖。人们甚至

9、发糖。人们甚至发现，现，19691969年坠落在澳大利亚默奇森的年坠落在澳大利亚默奇森的陨石中的氨基酸也主要是陨石中的氨基酸也主要是L L 型的。型的。生物分子手性同一性生物分子手性同一性 有人将上述现象归之于对称性自发破缺，并比喻为有人将上述现象归之于对称性自发破缺，并比喻为萨萨拉姆拉姆(Abdus Salam,1979(Abdus Salam,1979年诺贝尔物理奖获得者年诺贝尔物理奖获得者)设宴请设宴请客。吃饭前，服务员将餐具布置于圆桌，各碟子间和相邻客。吃饭前，服务员将餐具布置于圆桌，各碟子间和相邻碟子间的筷子都严格等距离。入席时客人坐在碟子后，距碟子间的筷子都严格等距离。入席时客人坐

10、在碟子后，距两边筷子等距。假定所有客人无偏爱某只手拿筷子的习惯，两边筷子等距。假定所有客人无偏爱某只手拿筷子的习惯，因此未开桌前该圆桌体系是左右对称的。突然某人先拿起因此未开桌前该圆桌体系是左右对称的。突然某人先拿起左左(或右或右)边筷子，结果左右对称性打破了。这一过程迅速边筷子，结果左右对称性打破了。这一过程迅速影响全桌，最后人人都拿左影响全桌，最后人人都拿左(或右或右)边筷子，结果左右对称边筷子，结果左右对称性打破了。性打破了。自发对称性破缺自发对称性破缺具有随机性，无法解释地球上各个蛋具有随机性，无法解释地球上各个蛋白质和核酸都具有同一手性的事实。看来必须存在一种不白质和核酸都具有同一手

11、性的事实。看来必须存在一种不对称驱动力，才有可能解决这一难题。对称驱动力，才有可能解决这一难题。在农药使用上，手性农药的使用在农药使用上，手性农药的使用可以达到减少剂量，提高药效的可以达到减少剂量，提高药效的作用；并且减少不良和无效对映作用；并且减少不良和无效对映体的可能造成的环境污染。如除体的可能造成的环境污染。如除草剂草剂MetolachlorMetolachlor以消旋体的形式以消旋体的形式问世以来，每年以问世以来，每年以2 2万多吨的产量万多吨的产量投放市场，投放市场，19971997年后以手性的替年后以手性的替代消旋体，代消旋体，使用量减少了使用量减少了4040，这相当于每年少向环境

12、中排放这相当于每年少向环境中排放8 8千千多吨化学物质。多吨化学物质。NMeOClO(S S)-M M e et to ol l a ac ch hl l o or r手性与环境：手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则手性技术与手性产品符合绿色化学原则反应停反应停:五十年恩怨五十年恩怨(R)-thalidomideNNHOOOONNHOOOO(S)-thalidomide手性与人类健康手性与人类健康:“反应停反应停”悲剧悲剧沙利度胺的沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性异构体可导致严重的致畸性 1957年年1962年，造成数年，造成数万名婴儿严重畸形。万名婴儿严重畸形。进一步研究表明

13、，其致畸进一步研究表明，其致畸作用是由沙利度胺其中的作用是由沙利度胺其中的一个异构体（一个异构体（S-异构体异构体）引起的，而引起的，而R-构型即使大构型即使大剂量使用，也不会引起致剂量使用，也不会引起致畸作用。畸作用。图：沙利度胺的另一个对映体可图：沙利度胺的另一个对映体可 导致导致 严重的致畸性。严重的致畸性。虽然产生这种手性的确切虽然产生这种手性的确切机理、起源和过程仍是科学上机理、起源和过程仍是科学上的未解之谜，但有一点是明确的未解之谜，但有一点是明确的：这些分子的作用以至于生的：这些分子的作用以至于生命过程均与手性有关。命过程均与手性有关。对映体的不同生理性质是对映体的不同生理性质是

14、由于它们的分子的立体结构在由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别生物体内引起不同的分子识别造成的这个现象称为造成的这个现象称为“手性识手性识别别”。这种识别可比喻为手与。这种识别可比喻为手与手套的关系，右手能套进右手手套的关系，右手能套进右手套，而左手就套不进右手套。套，而左手就套不进右手套。PhH2CCOOHH2NH(S)-Phenylalanine Bitter tasteHOOCCH2PhHNH2(R)-Phenylalanine Sweet taste“苦苦”“甜甜”严格地来说严格地来说，手性药物手性药物是指药物的分子是指药物的分子结构中存在手性因素而言。但结构中存在手性

15、因素而言。但通常通常，手，手性药物是指由具有药理活性的手性化合性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或物组成的药物，其中只含有效对映体或者以含有效的对映体为主。者以含有效的对映体为主。手性药物手性药物1.1.一对对映体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的一对对映体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的定性和定量的药理活性；定性和定量的药理活性；2.2.只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体则没有显著的药理作用；映体则没有显著的药理作用；3.3.各种对映体具有定量上不同的活性各种对映体具有定量上不同的活性;4.4

16、.两种对映体具有定量上等同，但定性上不同的活性。两种对映体具有定量上等同，但定性上不同的活性。在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。这就活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。这就可能存在四种不同的情况：可能存在四种不同的情况：HNCHCl2OHOOHO2N氯 霉 素(R)-form,有 效 异 构 体(S)-form,无 效 异 构 体ONHMeClKetamine(S)-form,麻 醉 剂(R)-form,致 幻 剂HSOHNH2OPenicillamine(S)-form,

17、治 疗 关 节 炎(R)-form,突 变 剂NHHNOHOHEthambutol(S)-form,治 疗 结 核 病(R)-form,致 盲*NNHOOOOThalidomide(R)-form,镇 静 剂(S)-form,严 重 致 畸 世界手性药物销售以每年世界手性药物销售以每年15%15%以上的速度增长以上的速度增长6 1 47 2 98 7 99 9 41 1 5 01 2 3 31 4 7 202 0 04 0 06 0 08 0 01 0 0 01 2 0 01 4 0 01 6 0 0销售额 亿美元1 9 9 51 9 9 61 9 9 71 9 9 81 9 9 92 0 0

18、 02 0 0 1年 份手性技术与国民经济：手性技术与国民经济：巨大的手性药物市场巨大的手性药物市场获得手性化合物的不同途径获得手性化合物的不同途径拆分拆分和和或或或或手性池手性池前手性前手性化合物化合物天然手性天然手性化合物化合物消旋消旋化合物化合物催化不对称合成催化不对称合成 2001年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家诺尔斯诺尔斯(W.S.knowles)、日本化学家、日本化学家野依良治野依良治(R.Noyori)和和美国化学家美国化学家夏普雷斯夏普雷斯(K.B.Sharpless)，以表彰他们，以表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面做在手性催

19、化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面做出的卓越贡献。瑞典皇家科学院指出：出的卓越贡献。瑞典皇家科学院指出：“这三位科学这三位科学家的发现对家的发现对科学研究科学研究以及以及新药新药、新材料新材料的发展产生了的发展产生了极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性化合物极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性化合物的商业合成上得到了广泛的应用。的商业合成上得到了广泛的应用。”这三位科学家获这三位科学家获奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在认识和改造奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在认识和改造世界中建立了信心，提供了一种有力的工具，即可以世界中建立了信心，提供了一种有力的工具，即可以通过手性催化反应

20、得到通过手性催化反应得到“手性手性”产物。产物。孟山都公司的孟山都公司的L-L-多巴生产工艺多巴生产工艺第一例工业化成功的催化不对称反应（第一例工业化成功的催化不对称反应（1970S1970S）COOHNHCOCH3OMeAcOCOOHNHCOCH3OMeAcOHCOOHNH2OHHOHH2HClCat.*L-DopaPPMeOMeORhOCH3OCH3HH+治疗帕金森病治疗帕金森病(S)-Metolachlor(Novatis,1996)不对称合成最大的工业化例子（不对称合成最大的工业化例子（10,000 吨吨/年）年）NCH2ClH3COONCH2ClH3COOaR,1SaS,1S2 ac

21、tive stereoisomersNCH2ClH3COONCH2ClH3COOaR,1RaS,1R2 inactive stereoisomersNHH3CO1SNOIr(COD)Cl2/L*ClClONCH2ClH3COONCH2ClH3COOaR,1SaS,1S(S)-MetolachlorFePPPh22Xyl-Josiphosee 79%TON 1 000 000TOF 30 000/s material amount MEA-imine10,000 Kg Ir(COD)Cl22 34 g Ligand 68 g NaI 92 g H2SO4 250 gH.U.Blaser,ASC

22、2002,344,17除草剂除草剂不对称催化在精细化工品生产中的应用不对称催化在精细化工品生产中的应用Transformationproductionpilotbench scaleHydrogenation reactions102920Oxidation reactions336Various231Total153527Production processes:Pharma(generics,NCE)7Agro 2Flavors&fragrances 2Intermediates(PH,other)2Chiral building blocks 2H.U.Blaser,F.Spindler

23、,M.Studer,Applied Catalysis:A General 221(2001)119.成功工业化的不对称催化反应体系屈指可数！成功工业化的不对称催化反应体系屈指可数！手性金属配合物催化不对称反应示意图手性金属配合物催化不对称反应示意图95%ee.九寨风光水相不对称催化反应水相不对称催化反应生物催化反应生物催化反应酶催化酶催化树状分子酶树状分子酶Dendrizyme外层区外层区内层区内层区 核核 心心 在推动人类文明和社会进步方面，化学在在推动人类文明和社会进步方面，化学在历史上功不可没，在今后仍将起作不可替代历史上功不可没，在今后仍将起作不可替代的作用。美国化学会组织了美国著名

24、化学家的作用。美国化学会组织了美国著名化学家组成的专家组，探讨了未来组成的专家组，探讨了未来25年化学新进展，年化学新进展，于于1998年发表了题为年发表了题为“化学的黄金时代化学的黄金时代”的的文章，该文指出文章，该文指出“未来的未来的25年将成为化学的年将成为化学的黄金时代，在这个时代，化学家揭示出更多黄金时代，在这个时代，化学家揭示出更多的生物学秘密，创造出更为奇妙的材料，并的生物学秘密，创造出更为奇妙的材料，并通过与环境友好的食物生产与能源开发，来通过与环境友好的食物生产与能源开发，来满足人类生活的需要和正常的经济运转。满足人类生活的需要和正常的经济运转。”化学创造美好生活化学创造美好生活Thank you!化学改善生存环境化学改善生存环境