临床科研设计-随机对照试验课件.ppt

1、临床科研设计临床科研设计(3)(3)随机对照试验随机对照试验1随机对照试验随机对照试验 随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本概念 随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则 随机对照试验三要素的设计随机对照试验三要素的设计 随机对照试验的统计分析随机对照试验的统计分析 随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型2随机对照试验的概念 随机对照试验（随机对照试验（randomized controlled trialrandomized controlled trial，RCTRCT）是在）是在人群中进行的、前瞻性的、用于评估医学干预措施效果的人群中进行的、前瞻性的、用于评估医学干预措施效

2、果的实验性对照研究。实验性对照研究。它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的干预措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间干预措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作用或效果的差别。用或效果的差别。除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随机分组分析等降低偏倚的措施。机分

3、组分析等降低偏倚的措施。随机对照试验是目前评估医学干预措施效果最严谨、最可随机对照试验是目前评估医学干预措施效果最严谨、最可靠的科学方法。靠的科学方法。3处理因素处理因素随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随机分组随机分组 平行组对照示意图平行组对照示意图结局结局结局结局+试验组试验组对照组对照组样本样本目标目标人群人群结局结局+结局结局随机对照临床试验的基本原理随机对照临床试验的基本原理4随机对照试验随机对照试验 随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本概念 随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则 随机对照试验三要素的设计随机

4、对照试验三要素的设计 随机对照试验的统计分析随机对照试验的统计分析 随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型5 临床研究不同于动物实验，它研究的对象是人，临床研究不同于动物实验，它研究的对象是人，人既具有生物性又具有社会性，受试对象的主观人既具有生物性又具有社会性，受试对象的主观因素会导致试验结果产生偏倚。试验中有更多的因素会导致试验结果产生偏倚。试验中有更多的外来因素难以控制，特别是研究对象的同质性、外来因素难以控制，特别是研究对象的同质性、依从性等。依从性等。临床试验也有别于临床治疗，临床治疗是根据每临床试验也有别于临床治疗，临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案一

5、位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某种，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某种新的处理方法是否安全、有效，所以必须有一个新的处理方法是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参及试验的受试对共同遵循的试验方案，对所有参及试验的受试对象均按同一方案进行治疗或处理。象均按同一方案进行治疗或处理。6随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则 伦理性及科学性伦理性及科学性 科学性包括随机、对照、重复、均衡、盲科学性包括随机、对照、重复、均衡、盲法等原则。法等原则。7伦理性伦理性临床试验应优先考虑到人的利益以及相关伦临床试验应优先考虑到人的利

6、益以及相关伦理道德的问题，必须符合赫尔辛基宣言理道德的问题，必须符合赫尔辛基宣言和国际医学科学组织委员会颁布的人和国际医学科学组织委员会颁布的人体生物医学研究国际道德指南的道德原体生物医学研究国际道德指南的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度收益和尽可能避免损害。必须得到大限度收益和尽可能避免损害。必须得到有关药品监督管理部门或所在医疗单位伦有关药品监督管理部门或所在医疗单位伦理委员会的批准，同时得到受试对象或其理委员会的批准，同时得到受试对象或其家属、监护人的知情同意。家属、监护人的知情同意。8科学性科学性 科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施

7、：科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施：随机随机 对照对照 均衡均衡 重复重复 盲法盲法9研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标解释专业问题解释专业问题非处理因素非处理因素10研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标研究对象研究对象A A研究对象研究对象B B处理因素处理因素非处理因素非处理因素非处理因素非处理因素+对照原则对照原则11对照原则对照原则 对照即在研究过程中，确立可供相互比较的对照即在研究过程中，确立可供相互比较的组别，其目的在于控制各种混杂因素、鉴别组别，其目的在于控制各种混杂因素、鉴别处理因素及非处理因素的差异，消除和减小处理因素及非处理因素的差异，消除和减

8、小实验误差，提高研究结果的真实性和可靠性实验误差，提高研究结果的真实性和可靠性。对照的种类有很多，可根据研究目的和内。对照的种类有很多，可根据研究目的和内容加以选择。容加以选择。12 1.1.空白对照空白对照 即对照组不施加任何处理因素。多用于动即对照组不施加任何处理因素。多用于动物实验，不宜用于临床疗效研究。物实验，不宜用于临床疗效研究。2.2.实验对照实验对照 指对照组不施加处理因素，但施加某种及指对照组不施加处理因素，但施加某种及处理因素相同的实验条件。凡实验因素夹处理因素相同的实验条件。凡实验因素夹杂重要的非处理因素，对实验效应产生影杂重要的非处理因素，对实验效应产生影响时宜采用此法。

9、响时宜采用此法。13 3.3.安慰剂对照安慰剂对照 安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大小、颜色、重量、气味和口味等都及研究小、颜色、重量、气味和口味等都及研究药尽可能相同或相似，但不含有任何药理药尽可能相同或相似，但不含有任何药理活性物质的制剂。活性物质的制剂。4.4.标准对照标准对照 即采用目前标准的、公认的、通用的方法即采用目前标准的、公认的、通用的方法作对照。在评价某新药的疗效时，为不延作对照。在评价某新药的疗效时，为不延误患者的治疗，对于急性病、危重病和有误患者的治疗，对于急性病、危重病和有特殊治疗办法的疾病，往往应用已知的被特殊治疗办法的疾病，往

10、往应用已知的被公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药物作标准对照。物作标准对照。14 5.5.历史对照历史对照 又称文献对照、潜在对照或回顾对照。是又称文献对照、潜在对照或回顾对照。是以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为试验组。试验组。6.6.自身对照自身对照 自身对照是在同一受试对象的不同时间、不自身对照是在同一受试对象的不同时间、不同部位或对称部位、不同器官采取不同处理同部位或对称部位、不同器官采取不同处理措施的对照，对其效果进行观察和对比分析措施的对照，对其效果进行观察和对比分析。自身对照的特点是既节省病例数，又易控。

11、自身对照的特点是既节省病例数，又易控制实验条件，因此很适合有些不便于另设对制实验条件，因此很适合有些不便于另设对照组的中医临床研究。一般用于慢性疾病，照组的中医临床研究。一般用于慢性疾病，如高血压、神经系统性疾病。如高血压、神经系统性疾病。15 7.7.相互对照相互对照 是一种不另设对照，而是将几种处理因素互是一种不另设对照，而是将几种处理因素互为对照或几个试验组相互比较的方法。例如为对照或几个试验组相互比较的方法。例如，中药组、西药组、中西医结合组治疗某病，中药组、西药组、中西医结合组治疗某病的对照。这种对照只能在已知几种治疗方案的对照。这种对照只能在已知几种治疗方案均有效、需要比较哪种更好

12、时应用。均有效、需要比较哪种更好时应用。8.8.复合处理对照复合处理对照 是在对试验组及对照组均给予一种基础处是在对试验组及对照组均给予一种基础处理因素之外，试验组再加上新处理因素，理因素之外，试验组再加上新处理因素，以观察新处理因素的效应，属于实验对照以观察新处理因素的效应，属于实验对照的范围。的范围。16中医临床研究设计常见的对照形式对照试验组对照组对照1中医药治疗手段A西医治疗手段对照2中医药治疗手段A中医药治疗手段B对照3中医药治疗手段A+西医治疗手段中医药治疗手段B+西医治疗手段对照4中医药治疗手段A+西医治疗手段安慰剂+西医治疗手段对照5中医药治疗手段A+西医治疗手段西医治疗手段1

13、7研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标研究对象研究对象A A研究对象研究对象B B=随机、均衡原则随机、均衡原则？非处理因素非处理因素18随机原则随机原则 是指采用随机的方式，使每个受试对象是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同等的机会被抽取或分配到实验组和均有同等的机会被抽取或分配到实验组和对照组。对照组。随机抽样随机抽样 随机分组随机分组 实验顺序随机实验顺序随机19随机分组的作用随机分组的作用1、避免主观因素的参及2、控制系统的误差3、对于实验中意想不到的因素起平衡作用4、随机化是统计推断的基础20随机分组的原则随机分组的原则 医生和患者不能事先知道或决定患者医生和患者不能

14、事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗。将分配到哪一组接受治疗。医生和患者都不能从一个患者已经进医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组。哪一组。每个实验对象分配到不同处理组的机每个实验对象分配到不同处理组的机会相同。会相同。21 随机随机随便随便 病人的选择性：对医院、治疗医生、药物病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 医生的选择性：对病人分组医生的选择性：对病人分组 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等等 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异

15、不符合概率论和统计学原理，使统计学差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效检验结果无效22常用的随机分组方法常用的随机分组方法简单随机法（完全随机法）简单随机法（完全随机法）区组随机法区组随机法分层随机法分层随机法动态最小随机法动态最小随机法23简单随机法简单随机法u又称完全随机，是不考虑其他因素情况又称完全随机，是不考虑其他因素情况的最基本的一种随机方法。的最基本的一种随机方法。u通过随机数字表、计算机软件生成等方通过随机数字表、计算机软件生成等方法产生随机数，然后根据随机数的奇偶法产生随机数，然后根据随机数的奇偶、秩次大小等，决定分组组别。、秩次大小等，决定分组组别。2425 排

16、序法步骤：编号、取随机数、排序、分组排序法步骤：编号、取随机数、排序、分组25区组随机法区组随机法区组：将受试对象进行划分，由若干特征相似的对象组成，如同一段时间入院的患者，体重相近的患者。区组随机：每个区组内的受试对象进行随机分组。区组的长度：一个区组中的对象数目，一般是组数的倍数。区组大小可变：过小-容易预测；过大-中期分析时造成区组断裂。26区组随机法的优缺点：区组随机法的优缺点：优点：保证组间的病例数相等，而且条件相似，缩小了组间差别，实验效率提高了。缺点：每个区组内的人数不宜过多；如果随机方法实施不当，则前几个病例分配后，最后一个病人的分配方法可被泄漏。2728以三种处理为例：对每个

17、区组内的随机数排序，规定由小到大分别对应ABC组28分层随机法分层随机法分层：将总体按某种特征划分为若干个组别、类型或区域等次级。分层目的：使某些对结果影响较大的因素在各组分布尽可能相同（均衡）。基本思想：对各层分别制作随机分配表一般用于各层样本量比较大分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、中心等。2930分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难。分层随机化方法：各层分别随机，可用简单随机或区组随机。分层随机化安排：病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。分层随机法分层随机法30data hhh;input strata;do hosp=1 to str

18、ata;input n b;do i=1 to n/b;do j=1 to b;r=uniform(20120408);output;end;end;end;cards;2 150 6 150 6;run;data iii;set hhh;number=_n_;proc rank out=jjj;ranks r_rank;var r;by hosp i;data kkk;set jjj;if r_rank=b/2 then group=A;else group=B;proc print noobs;VAR hosp r r_rank number group;run;一段分层区组随机的SAS代

19、码31一段分层区组随机的SPSS代码input program.Loop#i=0 to 71.Compute x=rnd(#i/8+0.5).end case.End loop.End file.End input pute ii=uniform(1).rank variables=II by x.execute.Recode rii(1=1)(2=1)(3=1)(4=1)(5=2)(6=2)(7=2)(8=2)into group.Execute.32随机分配方案的隐藏随机分配方案的隐藏l 有研究发现未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常常夸大治疗效果30%41%。l在开放性研究中，应

20、先签署知情同意、确定参加研究后，再获知分组方案。33中医临床研究的随机分组策略中医临床研究的随机分组策略 随机化是保证试验组和对照组之间非处理因素均衡一致的主要手段。中医临床研究往往会出现同一疾病多种证型的情况，给随机化分组带来一定的复杂性。在多证型中医临床研究中，需要考虑病人入组时先分型还是先分组的问题，根据研究目的和处理因素情况的不同，可有2种随机化的策略：先分型后分组、先分组后分型。34先分型后分组先分型后分组 其实质是同时开展了K个随机对照试验，需要的样本量相对较大。这种方法的主要适用条件是：各分型的分布大致均衡，每一分型都能观察到足够多的病例。各分型的处理因素（治疗措施）差别较大，一

21、般不能用一套统一的诊疗方案加以概括。35先分组后分型先分组后分型 其实质是仅仅进行了1个随机对照试验，分型的处理只是叠加了一个证型分布调查。这种方法的主要适用条件是：各分型的分布不均衡，有些证型不能观察到足够多的病例。各型的处理因素（治疗措施）差别不大，一般能用一套统一的诊疗方案加以概括。36均衡原则均衡原则均衡指试验组及对照组均衡指试验组及对照组(或相互比较的组或相互比较的组)之间非之间非处理因素的相同或相近。处理因素的相同或相近。均衡的意义在于使非处理因素在组间达到均衡性均衡的意义在于使非处理因素在组间达到均衡性或可比性，提高结论的真实性。或可比性，提高结论的真实性。临床研究的主要非处理因

22、素为：年龄、性别、病临床研究的主要非处理因素为：年龄、性别、病情、病程、疾病分期、体重、疾病史、家族史、情、病程、疾病分期、体重、疾病史、家族史、经济条件、初始病情等；经济条件、初始病情等；随机原则可以部分解决均衡问题，在小样本情况随机原则可以部分解决均衡问题，在小样本情况下还需结合配对、分层、区组等措施来实现。下还需结合配对、分层、区组等措施来实现。在贯彻均衡原则的时候，除了做好随机以外，很在贯彻均衡原则的时候，除了做好随机以外，很重要的一点是对基线资料的收集及评价。重要的一点是对基线资料的收集及评价。37基线基线 基线是指研究对象在接受处理措施之前的基本情基线是指研究对象在接受处理措施之前

23、的基本情况，包括各组的人口学资料和临床特征指标。基况，包括各组的人口学资料和临床特征指标。基线资料包括病人一般资料、病史询问、体格检查线资料包括病人一般资料、病史询问、体格检查和实验室检查数据。按照研究性质及病种的不同和实验室检查数据。按照研究性质及病种的不同要求，所测定的基线资料数据不仅限于具体数值要求，所测定的基线资料数据不仅限于具体数值，也可按不同因素分类后的等级：如病情的轻、，也可按不同因素分类后的等级：如病情的轻、中、重，或按经济收入分成的经济等级，或是否中、重，或按经济收入分成的经济等级，或是否暴露于非研究因素的危险因素等级等。暴露于非研究因素的危险因素等级等。38基线均衡性基线均

24、衡性 基线资料的均衡性原则是指除了处理因素不同外基线资料的均衡性原则是指除了处理因素不同外，其他对观察结果有影响的因素应尽量一致。组，其他对观察结果有影响的因素应尽量一致。组间基线资料的均衡性目的是保证反应变量观察结间基线资料的均衡性目的是保证反应变量观察结果的组间可比性，以便在相似的基线条件下考察果的组间可比性，以便在相似的基线条件下考察处理因素对观察结果的真实影响。处理因素对观察结果的真实影响。39基线均衡性的保证措施基线均衡性的保证措施（1）制定研究对象的选择标准）制定研究对象的选择标准（2）制定统一的检测标准）制定统一的检测标准（3）制定统一的基线测量及开始试验的时间间隔）制定统一的基

25、线测量及开始试验的时间间隔（4）防止向均数回归现象的影响）防止向均数回归现象的影响（5）将重要的影响预后的因素进行配对、配伍、）将重要的影响预后的因素进行配对、配伍、分层随机等处理分层随机等处理40基线资料在统计学处理中的作用基线资料在统计学处理中的作用（1 1）基线资料的比较）基线资料的比较 基线资料的组间比较，主要根据资料的数据类型和实验设计基线资料的组间比较，主要根据资料的数据类型和实验设计类型（如配对、配伍、独立），采用相应的统计方法。计数类型（如配对、配伍、独立），采用相应的统计方法。计数资料的组间比较采用卡方检验；计量资料如服从正态分布，资料的组间比较采用卡方检验；计量资料如服从正

26、态分布，采用采用t t 检验和方差分析（方差齐或者转换后方差齐），如不服检验和方差分析（方差齐或者转换后方差齐），如不服从正态分布，则采用秩和检验；有序等级资料的组间比较采从正态分布，则采用秩和检验；有序等级资料的组间比较采用秩和检验。用秩和检验。（2 2）协方差分析）协方差分析 对于效应指标为计量资料的研究，如果有重要的基线资料不对于效应指标为计量资料的研究，如果有重要的基线资料不均衡需要调整，可采用协方差分析。均衡需要调整，可采用协方差分析。（3 3）多维分类资料的卡方检验（）多维分类资料的卡方检验（CMHCMH）对于效应指标为计数资料的研究，如果有重要的基线资料不对于效应指标为计数资料的

27、研究，如果有重要的基线资料不均衡需要调整，可采用多维分类资料的卡方检验（均衡需要调整，可采用多维分类资料的卡方检验（CMHCMH）。）。41 有条件收集效应指标的基线时，一定要收有条件收集效应指标的基线时，一定要收集。集。没条件收集基线时（如获取组织标本），没条件收集基线时（如获取组织标本），则要有其他的相关资料、作为基线均衡的则要有其他的相关资料、作为基线均衡的判断。判断。若在规范严格的设计下，仍出现基线不均若在规范严格的设计下，仍出现基线不均衡，则可以进行协方差分析，作为补救措衡，则可以进行协方差分析，作为补救措施。施。基线的临床研究重要性：评价均基线的临床研究重要性：评价均衡性、实现均衡

28、性、校正均衡性衡性、实现均衡性、校正均衡性42重复原则重复原则 重复包括足够的样本含量和重复试验(或平行试验)结果的可重现性两个方面。重复的主要作用在于控制和估计实验(试验)中的随机误差，使样本的统计量更好地代表总体的参数。43软件下载地址：软件下载地址：样本量估算软件样本量估算软件44两样本均数比较45【例【例1 1】某医院欲研究中药治疗某病的临床疗效，】某医院欲研究中药治疗某病的临床疗效，以血沉作为疗效指标，临床预试验该中药可使病以血沉作为疗效指标，临床预试验该中药可使病人血沉平均下降人血沉平均下降3.4 mm/h3.4 mm/h，标准差为，标准差为1.2mm/h1.2mm/h，西药可使病

29、人血沉平均下降西药可使病人血沉平均下降4.8mm/h4.8mm/h，标准差为，标准差为2.5mm/h2.5mm/h，为了进一步观察该中药的疗效，问：，为了进一步观察该中药的疗效，问：需要观察多少病例数需要观察多少病例数?46两样本率比较两样本率比较47【例【例2 2】某医院用中医治疗、中西医结合治疗两种】某医院用中医治疗、中西医结合治疗两种方法治疗慢性气管炎患者，经初步观察，用中医方法治疗慢性气管炎患者，经初步观察，用中医治疗组的近控率甲药为治疗组的近控率甲药为 35%35%，中西医结合治疗为，中西医结合治疗为 45%45%。现拟进一步试验。现拟进一步试验,间每组需观察多少例，间每组需观察多少

30、例，才可能在才可能在=0.05 =0.05 的水准上发现两种疗法近控率的水准上发现两种疗法近控率有相差有相差?48盲盲 法原则法原则盲法指在临床试验中研究者或受试盲法指在临床试验中研究者或受试者不知道试验对象分配所在组接受者不知道试验对象分配所在组接受的是试验措施还是对照措施的试验的是试验措施还是对照措施的试验方法。方法。盲法的目的是克服可能来自研究者盲法的目的是克服可能来自研究者或受试对象的主观因素所导致的偏或受试对象的主观因素所导致的偏倚，但是在实施中通常存在一定程倚，但是在实施中通常存在一定程度的伦理问题，应注意其可行性。度的伦理问题，应注意其可行性。49 1.1.单盲单盲 是指受试对象

31、处于盲态。在实施一个试验是指受试对象处于盲态。在实施一个试验时，对于受试对象的分组或所施加的研究时，对于受试对象的分组或所施加的研究因素因素(如选用药物如选用药物)，只有研究者知道，而受，只有研究者知道，而受试对象不知道，这样可以避免来自受试者试对象不知道，这样可以避免来自受试者主观因素所致的偏倚。主观因素所致的偏倚。2.2.双盲双盲 指研究者和受试对象均处于盲态，目的指研究者和受试对象均处于盲态，目的在于减小来自两者主观因素所致的偏倚。在于减小来自两者主观因素所致的偏倚。50 3.3.双盲双模拟双盲双模拟 是在临床试验中，当两种处理是在临床试验中，当两种处理(如药物的剂型、给如药物的剂型、给

32、药方法等药方法等)不能做到相同时，使试验保持双盲的一不能做到相同时，使试验保持双盲的一种技术。种技术。试验药及对照药各准备一种安慰剂，试验药的安慰试验药及对照药各准备一种安慰剂，试验药的安慰剂及试验药外观相同，对照药的安慰剂及对照药外剂及试验药外观相同，对照药的安慰剂及对照药外观相同。观相同。试验组的受试者服用试验药加对照组的安慰剂；对试验组的受试者服用试验药加对照组的安慰剂；对照组的受试者则服用对照药加试验药的安慰剂。各照组的受试者则服用对照药加试验药的安慰剂。各药和其安慰剂服用方法相同。因此从整个用药情况药和其安慰剂服用方法相同。因此从整个用药情况来看，每个受试者所服用的药物、每日次数、每

33、次来看，每个受试者所服用的药物、每日次数、每次片数在外观上或形式上都是一样的，这就保证了双片数在外观上或形式上都是一样的，这就保证了双盲法的实施。盲法的实施。51双盲法和双盲双模拟技术示意图双盲法和双盲双模拟技术示意图双盲法双盲法双盲双模拟技巧双盲双模拟技巧A药药B药药A药试验药药试验药 1B药对照药药对照药 2A药安慰剂药安慰剂3B药安慰剂药安慰剂4服服A药组：药组：(A试验药，试验药，B安慰剂安慰剂 14)服服B药组：药组：(B试验药，试验药，A安慰剂安慰剂 23)52盲法实施编制随机分组表根据不同组别将药物编号分成两部分贴药物标签混合53中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩

34、次分组符号分组符号药物编号药物编号10.12431A110.68753B210.32452A330.76873B23830.88634B23930.42132A240编制随机分组表编制随机分组表54中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.12431A110.32452A330.42132A240中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.68753B230.76873B23830.88634B239根据不同组别将药物编号分成两部分根据不同组别将药物编号分成两部分55贴药物标签（贴药物标签（A A）中

35、心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.12431A110.32452A330.42132A24056中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.68753B230.76873B23830.88634B239贴药物标签（贴药物标签（B B）57将A、B组的两种药分别放置于不同房间。将A组的药分别贴上A组的药物编号，将B组的药分别贴上B组的药物编号。完成后，将两个不同的房间的药物混合起来，就形成了具有连续编号的药物系列。58第一次揭盲59第二次揭盲60紧急破盲61随机对照试验随机对照试验 随机对照试验的

36、基本概念随机对照试验的基本概念 随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则 随机对照试验三要素的设计随机对照试验三要素的设计 随机对照试验的统计分析随机对照试验的统计分析 随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型62随机对照试验设计的基本要素随机对照试验设计的基本要素研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标解释专业问题解释专业问题63 作为研究对象必须满足以下条件：作为研究对象必须满足以下条件：对处理因素敏感。对处理因素敏感。对处理因素有比较稳定的反应性。对处理因素有比较稳定的反应性。可行性等。可行性等。受试对象的选择应有一定的标准

37、：受试对象的选择应有一定的标准：受试对象为患者时，应包括诊断标准受试对象为患者时，应包括诊断标准(西医诊断标西医诊断标准、中医疾病诊断标准、中医证候诊断标准准、中医疾病诊断标准、中医证候诊断标准)、纳、纳人及排除的标准；人及排除的标准；1.1.研究对象的设计研究对象的设计64研究对象的三大标准研究对象的三大标准诊断标准：是指能够正确诊断一个疾病或证候的诊断标准：是指能够正确诊断一个疾病或证候的现行公认标准，是研究对象纳入的基本前提，又现行公认标准，是研究对象纳入的基本前提，又是保证研究质量及真实性的基础。分为西医诊断是保证研究质量及真实性的基础。分为西医诊断标准、中医病名诊断标准、中医证候诊断

38、标准。标准、中医病名诊断标准、中医证候诊断标准。纳入标准：是指研究者根据研究目的制定符合其纳入标准：是指研究者根据研究目的制定符合其临床研究的对象的标准。临床研究的对象的标准。排除标准：是指不应该被纳入研究的受试者条件排除标准：是指不应该被纳入研究的受试者条件。其目的在于排除对治疗方案（干预措施）的疗。其目的在于排除对治疗方案（干预措施）的疗效和安全性评估等研究结论有影响的因素。效和安全性评估等研究结论有影响的因素。三大标准的目的是保证研究对象具有同质性。三大标准的目的是保证研究对象具有同质性。652.2.处理因素（干预措施）的设计处理因素（干预措施）的设计亦称实验因素或研究因素，是根据不同的

39、研亦称实验因素或研究因素，是根据不同的研究目的欲施加给受试对象的某种或某些因究目的欲施加给受试对象的某种或某些因素，是研究者希望通过研究能够科学地考素，是研究者希望通过研究能够科学地考察其作用大小的因素。察其作用大小的因素。处理因素的强度称为水平，如以药物、毒物处理因素的强度称为水平，如以药物、毒物作为处理因素，剂量、浓度、作用时间等作为处理因素，剂量、浓度、作用时间等就是水平。就是水平。在临床研究的全过程中，要抓住主要处理因在临床研究的全过程中，要抓住主要处理因素，区分处理及非处理因素。素，区分处理及非处理因素。66 处理因素必须标准化。处理因素要始终保持不变处理因素必须标准化。处理因素要始

40、终保持不变，按一个标准进行实验。，按一个标准进行实验。如果实验的处理因素是药物，那么药物的成分、如果实验的处理因素是药物，那么药物的成分、剂型、含量、出厂批号、给药时间、给药途径等剂型、含量、出厂批号、给药时间、给药途径等必须保持不变，按一个标准进行实验。必须保持不变，按一个标准进行实验。如果实验的处理因素是手术，那么就不能开始时如果实验的处理因素是手术，那么就不能开始时不熟练，而应该在实验之前使熟练程度稳定一致不熟练，而应该在实验之前使熟练程度稳定一致。673.3.效应指标的设计效应指标的设计是处理因素作用于受试对象所引起的反是处理因素作用于受试对象所引起的反应强弱，它通过具体的效应指标来表

41、应强弱，它通过具体的效应指标来表达。效应指标的选择应根据研究目的达。效应指标的选择应根据研究目的，结合专业知识，在仪器和试剂允许，结合专业知识，在仪器和试剂允许的条件下，选择对说明实验结论最有的条件下，选择对说明实验结论最有意义的客观指标。意义的客观指标。68 效应指标选择应注意以下几点效应指标选择应注意以下几点:关联性：效应指标及研究目的有本质联系。关联性：效应指标及研究目的有本质联系。客观性：尽量选用客观性强的指标。客观性：尽量选用客观性强的指标。灵敏性：尽量选用灵敏度高的指标。灵敏性：尽量选用灵敏度高的指标。精确性：包括准确度及精密度。精确性：包括准确度及精密度。69研究效应指标的分类研

42、究效应指标的分类主要指标和次要指标主要指标和次要指标结局指标和替代指标结局指标和替代指标安全性指标安全性指标卫生经济学评价指标卫生经济学评价指标软指标软指标70主要指标和次要指标主要指标和次要指标主要指标是能够为临床研究目的提供可信主要指标是能够为临床研究目的提供可信证据的指标，应选择易于量化、客观性强证据的指标，应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准的指标，并在相关研究领域已有公认的准则或标准。临床研究如果能够用结局指标则或标准。临床研究如果能够用结局指标作为判断疗效的标准，具有更高的论证强作为判断疗效的标准，具有更高的论证强度。主要指标是样本量估算的依据。度。主要指标

43、是样本量估算的依据。次要指标是指及研究主要目的有关的附加次要指标是指及研究主要目的有关的附加支持指标，也可以是及研究次要目的有关支持指标，也可以是及研究次要目的有关的指标。的指标。71结局指标和替代指标结局指标和替代指标 结局指标是指对病人影响最大、最直接、病人最关心、最想结局指标是指对病人影响最大、最直接、病人最关心、最想避免的临床事件，包括疾病终点（如死亡、残疾、功能丧失避免的临床事件，包括疾病终点（如死亡、残疾、功能丧失）和某些重要的临床事件（如糖尿病并发视网膜病变引起失）和某些重要的临床事件（如糖尿病并发视网膜病变引起失明等）。结局的测量指标往往可以用率来表示，如病死率、明等）。结局的

44、测量指标往往可以用率来表示，如病死率、治愈率、缓解率、复发率和生存率等。治愈率、缓解率、复发率和生存率等。替代指标是指一种能够代替重要的临床结局的实验室测量指替代指标是指一种能够代替重要的临床结局的实验室测量指标、临床症状或体征，经过干预可使其变化。在结局指标不标、临床症状或体征，经过干预可使其变化。在结局指标不可行（如需要很长时间）的情况下，就需要采用替代指标来可行（如需要很长时间）的情况下，就需要采用替代指标来评估干预措施的效果。评估干预措施的效果。一个合格的替代指标必须满足两个条件：一个合格的替代指标必须满足两个条件：可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应；可以完全解释由治疗引起的

45、临床结局变化的净效应；该指标及真正的结局指标有因果关系，可以预测疾病结局该指标及真正的结局指标有因果关系，可以预测疾病结局。72安全性指标安全性指标往往容易忽视安全性指标的观察及报往往容易忽视安全性指标的观察及报告。告。安全性指标包括：研究过程中出现的安全性指标包括：研究过程中出现的不良事件、及安全性相关的实验室数不良事件、及安全性相关的实验室数据和理化检查、及预期不良反应相关据和理化检查、及预期不良反应相关的检测指标。的检测指标。73卫生经济学评价指标卫生经济学评价指标卫生经济学评价是建立在肯定诊疗方案或方法有卫生经济学评价是建立在肯定诊疗方案或方法有效性和安全性的基础上的。如果疗效不好，卫

46、生效性和安全性的基础上的。如果疗效不好，卫生经济学评价再好也没有临床意义。经济学评价再好也没有临床意义。卫生经济学评价包括最小成本分析（卫生经济学评价包括最小成本分析（CMACMA）、成）、成本效果分析（本效果分析（CEACEA）、成本效用分析（）、成本效用分析（CUACUA）、）、成本效益分析（成本效益分析（CBACBA）。其中成本效果分析在临）。其中成本效果分析在临床研究中应用最多。床研究中应用最多。成本效果分析是评价临床治疗方案或方法经济效成本效果分析是评价临床治疗方案或方法经济效果的一种方法，是分析成本消耗后得到的成果。果的一种方法，是分析成本消耗后得到的成果。效果为某种治疗措施产生的

47、具体结果，如避免发效果为某种治疗措施产生的具体结果，如避免发病、伤残或死亡的具体数字，也可以是中间结果病、伤残或死亡的具体数字，也可以是中间结果（如血小板的上升值、血糖的下降值等）。（如血小板的上升值、血糖的下降值等）。74软指标软指标软指标是指基于患者主观感觉的指标，如焦虑、疲软指标是指基于患者主观感觉的指标，如焦虑、疲乏、食欲不振、记忆减退等难以量化，而需由经过乏、食欲不振、记忆减退等难以量化，而需由经过系统训练的医护人员根据一定的法则，运用一定的系统训练的医护人员根据一定的法则，运用一定的方法和技术所构建的特定工具，诸如问卷、量表等方法和技术所构建的特定工具，诸如问卷、量表等进行测量，并

48、根据测量结果推测患者或被访者的健进行测量，并根据测量结果推测患者或被访者的健康相关状况。康相关状况。软指标的测量方法主要有观察法、访谈法、量表法软指标的测量方法主要有观察法、访谈法、量表法和问卷法。观察法和访谈法属于定性研究范畴。和问卷法。观察法和访谈法属于定性研究范畴。量表法在中医学中的应用广泛，中医计量诊断、中量表法在中医学中的应用广泛，中医计量诊断、中医证候规范化研究都使用量表进行中医软指标的测医证候规范化研究都使用量表进行中医软指标的测量。量。75随机对照试验随机对照试验 随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本概念 随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则 随机对照试验三要素的设

49、计随机对照试验三要素的设计 随机对照试验的统计分析随机对照试验的统计分析 随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型76 RCT RCT均为前瞻性研究，存在失访是必均为前瞻性研究，存在失访是必然的。不同的失访率对研究结果的影然的。不同的失访率对研究结果的影响不同，目前被广泛应用的估计失访响不同，目前被广泛应用的估计失访影响大小的方法是治疗意愿性分析。影响大小的方法是治疗意愿性分析。全分析集（全分析集（FASFAS）符合方案集（符合方案集（PPSPPS）安全分析集（安全分析集（SASSAS）1 1、统计分析数据集、统计分析数据集77 全分析集全分析集(full analysis set(ful

50、l analysis set，FAS)FAS)是指尽可能接近是指尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集，该数据符合意向性分析原则的理想的受试者集，该数据集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。法剔除后得出的。意向性分析原则是指将所有随机化的受试病人作意向性分析原则是指将所有随机化的受试病人作为所分到处理组的病人进行随访、评价和分析，为所分到处理组的病人进行随访、评价和分析，而不管其是否依从计划的治疗过程。这种保持初而不管其是否依从计划的治疗过程。这种保持初始随机化的做法对于防止偏性是有益的，并且它始随机化的做法对于防止偏性是有益