临床疗效与疾病预后研究课件.ppt

1、实验流行病学研究实验流行病学研究()第六章第六章流行病学方法流行病学方法观察法观察法描述性研究描述性研究横断面调查横断面调查监测监测生态学研究生态学研究分析性研究分析性研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究实验法实验法实验性研究实验性研究临床试验临床试验现场试验现场试验社区试验社区试验理论法理论法理论流行病学研究理论流行病学研究产生假设产生假设检验假设检验假设验证假设验证假设p 观察：观察：对自然现象或过程的对自然现象或过程的“袖手旁观袖手旁观”。p 实验：实验：对研究对象有所对研究对象有所“介入介入”或或“安排安排”p 在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前在一定的条件下，

2、研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。瞻性地观察其效应的研究。实验流行病学（实验流行病学（）亦称流行病学实验（）亦称流行病学实验（），是通过比），是通过比较给予干预措施后的试验组人群与对照组人群的结局，较给予干预措施后的试验组人群与对照组人群的结局，判断干预措施效果的一种前瞻性研究方法，所以又称干判断干预措施效果的一种前瞻性研究方法，所以又称干预研究。实验流行病学常用的研究方法包括临床试验、预研究。实验流行病学常用的研究方法包括临床试验、现场试验和社区试验。现场试验和社区试验。第一节第一节 概概 述述一一 概念概念二二 基本特点基本特点三三 主要类型主要类型四四 主要用途主

3、要用途q实验流行病学研究又称干预研究，是指研究者根据研究实验流行病学研究又称干预研究，是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组；验组和对照组；q实验组人为地施加或减少某种因素；实验组人为地施加或减少某种因素；q对照组不给予所研究的因子或措施；对照组不给予所研究的因子或措施；q追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断干预措施的效果。群的结局，从而判断干预措施的效果。概念概念q实验流行病学研究又称干预研究，是指研究者根据研究实验流行病学

4、研究又称干预研究，是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组；验组和对照组；q实验组人为地施加或减少某种因素；实验组人为地施加或减少某种因素；q对照组不给予所研究的因子或措施；对照组不给予所研究的因子或措施；q追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断干预措施的效果。群的结局，从而判断干预措施的效果。概念概念随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随机分组随机分组 实验流行病学研究

5、原理示意图实验流行病学研究原理示意图结局结局结局结局+实验组实验组（干预措施）（干预措施）对照组对照组（对照措施）（对照措施）样本样本目标目标人群人群结局结局+结局结局p具备这四个基本特征的实验称为真实验，以下四个特具备这四个基本特征的实验称为真实验，以下四个特点也是实验性研究的基本特征点也是实验性研究的基本特征 1 1前瞻性研究前瞻性研究 2 2必须遵循随机化原则必须遵循随机化原则 3 3具有均衡可比的对照组具有均衡可比的对照组 4 4必须有干预措施必须有干预措施治疗某病的药物治疗某病的药物预防某病的疫苗预防某病的疫苗人群干预的方法人群干预的方法基基 本本 特特 点点某药物、治疗方法病人个体

6、临临床床试试验验某预防措施健康个体现现场场试试验验某预防措施人群整体社社区区干干预预试试验验某预防措施个体或群体类实验流行病学实验主要类型主要类型 验证假设验证假设 通过干预试验减少危险因素的暴露水平通过干预试验减少危险因素的暴露水平，验证危险因素或疾病流行因素的致病作用，验证危险因素或疾病流行因素的致病作用，或用于鉴定暴露因素，如粉尘、化学物质、放或用于鉴定暴露因素，如粉尘、化学物质、放射线等的有害作用。射线等的有害作用。主要用途主要用途 评价疾病防治效果评价疾病防治效果 用于评价预防性措施。如疫苗接种预防用于评价预防性措施。如疫苗接种预防传染病，饮食调节、适当运动等综合措施预防传染病，饮食

7、调节、适当运动等综合措施预防心血管疾病的效果；也可用于评价治疗措施的心血管疾病的效果；也可用于评价治疗措施的效果。此外，在外伤或慢性病康复过程中可以效果。此外，在外伤或慢性病康复过程中可以评价某种康复措施或综合康复措施的效果。评价某种康复措施或综合康复措施的效果。主要用途主要用途一、概念一、概念二、分期二、分期三、特点三、特点四、研究实例四、研究实例五、设计与实施五、设计与实施六、偏倚及其控制六、偏倚及其控制第二节第二节 临床试验临床试验一、概念一、概念 z 临床试验主要用途临床试验主要用途z新药临床试验新药临床试验z临床上不同药物或治疗方案的效果评临床上不同药物或治疗方案的效果评价价二、分二

8、、分 期期 新药的临床试验可分为新药的临床试验可分为4期：期：期临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验三、分三、分 期期 新药的临床试验可分为新药的临床试验可分为4期：期：期临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验在在10-30名志愿者身上进行初步名志愿者身上进行初步的临床药理学及人体安全性评的临床药理学及人体安全性评价试验。价试验。观察人体对于新药的耐受程度观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，确定安全剂量和药代动力学，确定安全剂量范围，观察药物的副作用等为范围，观察药物的副作用等为制定给药方案提供依

9、据。制定给药方案提供依据。三、分三、分 期期 新药的临床试验可分为新药的临床试验可分为4期：期：期临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验以以100-300100-300例病人为研究对象，例病人为研究对象，对治疗作用进行初步评价。对治疗作用进行初步评价。初步评价药物对目标适应症初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，患者的治疗作用和安全性，也包括为也包括为期临床试验研究期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定设计和给药剂量方案的确定提供依据。提供依据。三、分三、分 期期 新药的临床试验可分为新药的临床试验可分为4期：期：期临床试验期临床试验 期

10、临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验通常研究对象为通常研究对象为1000-3000人。人。目的是进一步验证药物对目目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。审查提供充分的依据。三、分三、分 期期 新药的临床试验可分为新药的临床试验可分为4期：期：期临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验新药上市后的应用研究阶新药上市后的应用研究阶段。段。目的是考察在广泛使用条目的是考察在广泛使用条

11、件下的药物疗效和不良反件下的药物疗效和不良反应，评价在普通或者特殊应，评价在普通或者特殊人群中药物使用的利益与人群中药物使用的利益与风险关系，以及改进给药风险关系，以及改进给药剂量等。剂量等。具有实验性研究的特性具有实验性研究的特性 研究对象具有特殊性研究对象具有特殊性 要考虑医学伦理学问题要考虑医学伦理学问题 要科学评价临床疗效要科学评价临床疗效三、特点三、特点 对照对照 随机化随机化 盲法盲法 重复重复 具有实验性研究的特性具有实验性研究的特性 研究对象具有特殊性研究对象具有特殊性 要考虑医学伦理学问题要考虑医学伦理学问题 要科学评价临床疗效要科学评价临床疗效三、特点三、特点为保证研究结果

12、的真实性，为保证研究结果的真实性，应注意：应注意：随机化选择研究对随机化选择研究对象象 随机化分组随机化分组 使用盲法观察结果使用盲法观察结果 保证研究对象依从保证研究对象依从性性 具有实验性研究的特性具有实验性研究的特性 研究对象具有特殊性研究对象具有特殊性 要考虑医学伦理学问题要考虑医学伦理学问题 要科学评价临床疗效要科学评价临床疗效三、特点三、特点四、研究实例四、研究实例 公认的第一个随机对照试验是公认的第一个随机对照试验是1948年英国年英国医学总会进行的链霉素治疗肺结核的试验，医学总会进行的链霉素治疗肺结核的试验，其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的

13、效果。果。试验对象：对试验对象：对107107例急性进展性双侧肺结核新发病例进行研究。例急性进展性双侧肺结核新发病例进行研究。分组：分组：5555人被随机分入治疗组，人被随机分入治疗组，5252人分入对照组。治疗组病人人分入对照组。治疗组病人接受链霉素治疗和卧床休息，对照组只卧床休息。接受链霉素治疗和卧床休息，对照组只卧床休息。l 随机分组方法：基于随机数字表产生随机分组方法：基于随机数字表产生随机分组序列，并通过密闭信封的应用，随机分组序列，并通过密闭信封的应用，使得医生和病人无法预先得知随机分组使得医生和病人无法预先得知随机分组方案。信封上只有医院名称和一个编号。方案。信封上只有医院名称和

14、一个编号。当病人符合入选标准时，随机分组中心当病人符合入选标准时，随机分组中心将通过医生随机拿给病人一个信封，打将通过医生随机拿给病人一个信封，打开信箱，信封中的卡片将决定病人分配开信箱，信封中的卡片将决定病人分配的组别，这一信息同时反馈到随机分组的组别，这一信息同时反馈到随机分组中心登记备案。中心登记备案。实验开始前，链霉素组病人不知道将接受的是特殊的治疗，卧床实验开始前，链霉素组病人不知道将接受的是特殊的治疗，卧床休息组病例也不知道他们在住院期间将会是一个特殊研究的对照休息组病例也不知道他们在住院期间将会是一个特殊研究的对照组病人。通常他们和链霉素组病例不住同一个房间。组病人。通常他们和链

15、霉素组病例不住同一个房间。治疗组治疗措施：链霉素组病例每天接受一日治疗组治疗措施：链霉素组病例每天接受一日4 4次（每隔次（每隔6 6小时一小时一次）共计次）共计2g2g的链霉素注射治疗。未发现由于毒副作用需要中止的的链霉素注射治疗。未发现由于毒副作用需要中止的病例。病例。结果：结果：6 6个月后，对照组的病死率为个月后，对照组的病死率为27%27%（13/5013/50），而链霉素组的），而链霉素组的病死率为病死率为7%7%（4/554/55），证明了链霉素对肺结核的治疗效果。），证明了链霉素对肺结核的治疗效果。五、设计与实施五、设计与实施 制订试验计划制订试验计划 研究对象的确定研究对象的

16、确定 结局的确定和测量结局的确定和测量 确定样本量确定样本量 设立严格的对照设立严格的对照 随机分组随机分组 应用盲法应用盲法 收集、整理与分析资料收集、整理与分析资料 质量控制质量控制制订试验计划制订试验计划l 明确试验的目的明确试验的目的l 明确试验对象的具体要求和来源明确试验对象的具体要求和来源l 明确规定研究因素明确规定研究因素l 确定观察指标确定观察指标l 确定随访观察时间及如何进行资料的收集确定随访观察时间及如何进行资料的收集l 资料的整理和分析资料的整理和分析 研究对象通常是无目标结局的人群。研究对象通常是无目标结局的人群。研究对象具有待研究的疾病，并且该疾病有明确、严研究对象具

17、有待研究的疾病，并且该疾病有明确、严格的定义和可靠的诊断标准和方法。格的定义和可靠的诊断标准和方法。必须使用统一的入选和排除标准，以确保试验组和对必须使用统一的入选和排除标准，以确保试验组和对照组的可比性。照组的可比性。入选的研究对象应能从试验中受益。入选的研究对象应能从试验中受益。尽可能不用孕妇作为研究对象。尽可能不用孕妇作为研究对象。尽量选择依从者作研究对象。尽量选择依从者作研究对象。研究对象的确定研究对象的确定结局的确定和测量结局的确定和测量p结局（结局（)或终点（或终点（):):预期观察的结果事件预期观察的结果事件p如：发病或死亡，分子标志的变化，知识和行为的改变。如：发病或死亡，分子

18、标志的变化，知识和行为的改变。p影响结局变量选择的主要因素：影响结局变量选择的主要因素：p相关性：与研究目的的联系相关性：与研究目的的联系p可行性：结局变量的测量必须是可以做到的可行性：结局变量的测量必须是可以做到的p客观性：指标本身的客观性和测量方法的客观性客观性：指标本身的客观性和测量方法的客观性p可接受性：受试者生理和心理上均可接受可接受性：受试者生理和心理上均可接受 样本含量的估计决定因素样本含量的估计决定因素 计数资料的频率指标（计数资料的频率指标（P），如治愈率、有效率等），如治愈率、有效率等 频率指标越低，所需的样本量越大频率指标越低，所需的样本量越大 试验组和对照组要比较的数值

19、差异的大小（试验组和对照组要比较的数值差异的大小（d）差异越小，所需的样本量越大差异越小，所需的样本量越大 检验的显著水平检验的显著水平（第一类错误）和检验效力（第一类错误）和检验效力1-、越小，所需的样本量越大越小，所需的样本量越大 单侧检验还是双测检验单侧检验还是双测检验 单侧检验所需样本量小，双侧检测所需的单侧检验所需样本量小，双侧检测所需的样本量大样本量大确定样本量确定样本量水平相应水平相应的标准正态的标准正态差差2e2ee)()1()1()1(2zPPPPPPzPPNccc（）（）/2;N/2;N：为计算所得一个组的样本大小：为计算所得一个组的样本大小p对照组发对照组发生率生率试验组

20、发生率试验组发生率为为1-水平相应的标水平相应的标准正态差准正态差计数资料计数资料 确定样本量确定样本量222)(2dzzNa公式适用于公式适用于N30N30时时 估计的标估计的标准差准差两组连续变量两组连续变量均值之差均值之差水平相应的标水平相应的标准正态差准正态差为为水平相应的标水平相应的标准正态差准正态差 计量资料计量资料确定样本量确定样本量不能预知的结局不能预知的结局疾病的自然转归疾病的自然转归霍桑效应霍桑效应 安慰剂效应安慰剂效应 潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响 可能影响实验效应的主要因素：可能影响实验效应的主要因素：设立严格的对照设立严格的对照 19241924年，以哈佛

21、大学心理专家梅奥为首的研究小组在西屋电气公年，以哈佛大学心理专家梅奥为首的研究小组在西屋电气公司的霍桑工厂搞了一项试验。他们试图通过改善工作条件与环境等司的霍桑工厂搞了一项试验。他们试图通过改善工作条件与环境等外在因素，找到提高劳动生产率的途径。研究小组选定了继电器车外在因素，找到提高劳动生产率的途径。研究小组选定了继电器车间的间的6 6名女工作为观察对象。然而，令他们遗憾的是，不管外在因名女工作为观察对象。然而，令他们遗憾的是，不管外在因素怎么改变，试验组的生产效率一直在上升。之所以会出现这样的素怎么改变，试验组的生产效率一直在上升。之所以会出现这样的结果，是因为当这结果，是因为当这6 6个

22、女工被抽出来时，她们就意识到了自己是特个女工被抽出来时，她们就意识到了自己是特殊的群体，是这些专家一直关注的对象，这种受注意的感觉使得她殊的群体，是这些专家一直关注的对象，这种受注意的感觉使得她们加倍努力工作，以证明自己是优秀的，是值得关注的。们加倍努力工作，以证明自己是优秀的，是值得关注的。所谓安慰剂，是指既无药效，又无毒副作所谓安慰剂，是指既无药效，又无毒副作用的中性物质构成的、外形似药的制剂。用的中性物质构成的、外形似药的制剂。安慰剂多由葡萄糖、淀粉等无药理作用的安慰剂多由葡萄糖、淀粉等无药理作用的惰性物质构成惰性物质构成;安慰剂对于那些渴求治疗、对医务人员充安慰剂对于那些渴求治疗、对医

23、务人员充分信任或崇拜的病人，能在心理上产生良分信任或崇拜的病人，能在心理上产生良好的积极反应，出现希望达到的药效。这好的积极反应，出现希望达到的药效。这种反应就称为安慰剂效应种反应就称为安慰剂效应设立严格的对照设立严格的对照 设立对照设立对照 目的目的 消除非实验因素干扰而产生的混杂和偏倚，以便消除非实验因素干扰而产生的混杂和偏倚，以便得出正确的结论；得出正确的结论；通过对照组可取得研究指标的数据差异，即为研通过对照组可取得研究指标的数据差异，即为研究的实验组提供一个可以比较的基础；究的实验组提供一个可以比较的基础；有助于确定治疗的副作用或疾病本身产生的并发有助于确定治疗的副作用或疾病本身产生

24、的并发症。症。设立对照设立对照 方式方式设立对照设立对照标标 准准 对对 照照自自 身身 对对 照照安慰剂对照安慰剂对照交交 叉叉 对对 照照互互 相相 对对 照照空空 白白 对对 照照非均衡性对照非均衡性对照历历 史史 对对 照照设立严格的对照设立严格的对照标准对照标准对照 又称又称“阳性对照阳性对照”与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较；较；旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物。于已经为临床所采用的有效药物。安慰剂对照安慰剂对照 安慰剂：不含活性成分的制剂安慰剂：不

25、含活性成分的制剂 确定受试药物的确定受试药物的“真实真实”或或”绝对绝对”疗效与疗效与不良反应不良反应 适用于目前尚无有效药物治疗的疾病适用于目前尚无有效药物治疗的疾病 适用于较轻病情适用于较轻病情 对是否采用药物治疗尚有争议对是否采用药物治疗尚有争议 研究周期较短、在规定的观察期内病情不致研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化恶化 采用安慰剂不会带来不良后果的病人采用安慰剂不会带来不良后果的病人 病情较重的可采用病情较重的可采用（试验药常规治疗）与（安慰剂常规治（试验药常规治疗）与（安慰剂常规治疗）疗）交叉对照交叉对照 两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。两组受试者使

26、用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。注意：随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施；注意：随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施；两阶段之间应有一个洗脱期。两阶段之间应有一个洗脱期。可以研究顺序对疗效可能产生的影响可以研究顺序对疗效可能产生的影响 可以研究药物最佳配伍方案可以研究药物最佳配伍方案 如果同时研究几种药物或治疗方法时，可以不如果同时研究几种药物或治疗方法时，可以不设专门的对照，分析结果时，各组之间互为对设专门的对照，分析结果时，各组之间互为对照，从中选出疗效最好的药物或疗法。照，从中选出疗效最好的药物或疗法。互相对照互相对照自身对照自身对照 试验中研究对象不分组，在同一研究对

27、象中进行试验中研究对象不分组，在同一研究对象中进行试验和对照。试验和对照。如比较用药前、后体内某些指标的变化情况，以如比较用药前、后体内某些指标的变化情况，以判断药物的疗效；判断药物的疗效；研究皮肤科用药时使用左、右肢体最为试验和对研究皮肤科用药时使用左、右肢体最为试验和对照，分析药物疗效。照，分析药物疗效。随机分组原则随机分组原则 所有对象都有相等的机会被分配到实验组或对照所有对象都有相等的机会被分配到实验组或对照组中，而不受研究者或受试者主观愿望或无意识组中，而不受研究者或受试者主观愿望或无意识的客观原因所影响。的客观原因所影响。随机分组方法随机分组方法 简单随机化简单随机化 区组随机化区

28、组随机化 分层随机化分层随机化 随机分组随机分组简单随机化简单随机化 研究对象直接进行随机化分组；研究对象直接进行随机化分组；实施过程中不作任何限制或调整；实施过程中不作任何限制或调整；随机数字表、抽签或掷硬币等；随机数字表、抽签或掷硬币等；缺点：如果受试病例数较少缺点：如果受试病例数较少,则各则各组病人数会出现不平衡现象，各组病人数会出现不平衡现象，各组也可能不均衡；多中心试验研组也可能不均衡；多中心试验研究时，该方法不适合。究时，该方法不适合。例如：将例如：将1010名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，

29、然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：列如下：研究对象编号研究对象编号1 12 23 34 45 56 67 78 89 91010随机数字随机数字6 61 15 54 40 07 78 83 39 92 2所属组别所属组别甲甲乙乙乙乙甲甲甲甲乙乙甲甲乙乙乙乙甲甲简单随机化简单随机化区组随机化区组随机化 事先规定一定大小的区组，区组内各组病例数相等；事先规定一定大小的区组，区组内各组病例数相等；在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保持相对平衡，两组相差人数不会

30、超过每一区组人数的持相对平衡，两组相差人数不会超过每一区组人数的一半一半。p根据受试者某些特征，将其分成内含相等例数的若干区根据受试者某些特征，将其分成内含相等例数的若干区组，而后，区组内的受试者被随机分配至不同组别。组，而后，区组内的受试者被随机分配至不同组别。分层随机化分层随机化 根据已知对研究结果有影响的因素，事先设立若干根据已知对研究结果有影响的因素，事先设立若干个层次，然后在各层内进行随机化分组。个层次，然后在各层内进行随机化分组。目的：减少这些因素在各研究组中分布的不平衡，目的：减少这些因素在各研究组中分布的不平衡，从而识别出治疗的真实作用。从而识别出治疗的真实作用。分层随机分组（

31、分层随机分组（）层层层层层层总体总体可按年龄、性别、可按年龄、性别、种族、教育水平种族、教育水平等分层等分层在各层内再进行简单随机分组可能产生混杂作可能产生混杂作用的因素用的因素例如：根据实验研究要求，例如：根据实验研究要求，将年龄分成将年龄分成3 3层，即层，即0 04 4岁、岁、5 59 9岁、岁、10101414岁；岁；性别分成性别分成2 2层，即男性、女性；层，即男性、女性；种族分成种族分成3 3层，即汉族、壮族、其他族。层，即汉族、壮族、其他族。共计分成共计分成1818层，每层研究对象随机分成层，每层研究对象随机分成4 4组，组，即甲乙乙甲、即甲乙乙甲、乙甲乙甲、乙甲乙甲、甲乙甲乙、

32、甲乙甲乙、乙甲甲乙等组。乙甲甲乙等组。分层随机化分层随机化优点：所用样本量小，效率高优点：所用样本量小，效率高缺点：分层不可太多，分层越多，缺点：分层不可太多，分层越多，选择可比性的研究对象越难，需要选择可比性的研究对象越难，需要的样本量越大。的样本量越大。盲法的分类盲法的分类 单盲法单盲法 双盲法双盲法 三盲法三盲法 盲法分类的依据盲法分类的依据 研究对象研究对象 医师医师/观察者观察者 资料整理分析者资料整理分析者 实验设计者实验设计者盲法（或）是指使研究对象或研究者不知道研究的盲法（或）是指使研究对象或研究者不知道研究的分组情况。分组情况。应用盲法应用盲法单盲单盲 研究对象（病人）被盲研

33、究对象（病人）被盲 优点优点 避免来自研究对象的偏倚避免来自研究对象的偏倚 有利于试验的安全性有利于试验的安全性 缺点缺点 不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。致的偏倚。注意事项注意事项 疗效考核尽可能采用客观指标。疗效考核尽可能采用客观指标。单盲单盲()双盲双盲 研究对象和医师被盲研究对象和医师被盲 优点优点 减少观察性偏倚。减少观察性偏倚。缺点缺点 设计复杂，执行较困难。设计复杂，执行较困难。注意事项注意事项 试验药的制剂应防止破密试验药的制剂应防止破密；保证研究对象的安全保证研究对象的安全；不适用于危重病人不适用于危重病人。双盲双

34、盲()三盲三盲 研究对象、医师和资料整理分析者被盲；研究对象、医师和资料整理分析者被盲；优点优点 减少资料分析时产生的偏倚，使研究结果更符减少资料分析时产生的偏倚，使研究结果更符合客观情况。合客观情况。缺点缺点 减弱了对整个科研工作的监督作用，使科研的减弱了对整个科研工作的监督作用，使科研的安全性得不到保证。安全性得不到保证。三盲三盲()博君一笑：双盲实验非盲非盲(开放开放)临床试验临床试验 研究对象、临床医师和研究者都知道病人接受研究对象、临床医师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容治疗的具体内容;多用于外科手术、评定某些生活方式的改变多用于外科手术、评定某些生活方式的改变 缺点缺点 容易产

35、生观察性偏倚；容易产生观察性偏倚；分配在对照组的患者依从性不佳。分配在对照组的患者依从性不佳。开放试验开放试验()不可能实现盲法不可能实现盲法外科手术外科手术锻炼锻炼饮食饮食教育教育我猜我猜我猜猜猜我猜我猜我猜猜猜 即使是药物也很难完全做到盲法即使是药物也很难完全做到盲法 药物的气味、味觉、感觉药物的气味、味觉、感觉 副作用副作用 检验结果检验结果 对药物进行化验对药物进行化验%100同期治疗的总例数数观察期内治疗后有效例有效率盲法盲法设盲对象设盲对象受试者受试者观察者观察者结局评估或结局评估或数据分析者数据分析者不盲不盲单盲单盲双盲双盲三盲三盲 资料的收集与分析资料的收集与分析 资料的收集资

36、料的收集设计调查表；设计调查表；采用访问法、信访法或电话访问法等。采用访问法、信访法或电话访问法等。资料的整理资料的整理资料的分析资料的分析收集、整理与分析资料收集、整理与分析资料资料的整理资料的整理整理资料是依据研究目的和设计对研究资料的完整性、整理资料是依据研究目的和设计对研究资料的完整性、规范性和真实性进行核实，并进一步录入、归类，使其系规范性和真实性进行核实，并进一步录入、归类，使其系统化、条理化，便于进一步分析统化、条理化，便于进一步分析注意：注意：不能受主观因素影响人为取舍资料不能受主观因素影响人为取舍资料注意以下对象的资料分析注意以下对象的资料分析不合格不合格不依从不依从失访失访

37、意向性（）分析意向性（）分析遵循研究方案（）分析遵循研究方案（）分析接受干预措施分析接受干预措施分析A治疗治疗B治疗治疗实际依从情况实际依从情况未完成未完成A治疗或治疗或改为改为B治疗治疗完成完成A治疗治疗完成完成B治疗治疗未完成未完成B治疗或治疗或改为改为A治疗治疗资料整理后分组资料整理后分组l 意向性分析（）：意向性分析（）：l 比较比较+组与组与+组，反映了原来试验意向干预的效果。组，反映了原来试验意向干预的效果。l 遵循研究方案分析（）：遵循研究方案分析（）：l 比较比较 组与组，而不分析组与组，而不分析 组和组，只对试验依从的人进行分析，组和组，只对试验依从的人进行分析，能反映试验药

38、物的生物效应，但剔除了不依从者，可能高估干预的效果。能反映试验药物的生物效应，但剔除了不依从者，可能高估干预的效果。l 接受干预措施分析：接受干预措施分析：l 比较比较+组与组与+组，它是对接受实际干预措施者进行分析。因为组，它是对接受实际干预措施者进行分析。因为比较的研究对象非随机分组，可能存在选择偏倚。比较的研究对象非随机分组，可能存在选择偏倚。资料的收集与分析资料的收集与分析 资料的收集资料的收集设计调查表；设计调查表；采用访问法、信访法或电话访问法等。采用访问法、信访法或电话访问法等。资料的整理资料的整理资料的分析资料的分析仔细核对资料仔细核对资料；确定评价指标；确定评价指标；确定分析

39、方法确定分析方法。收集、整理与分析资料收集、整理与分析资料主要评价指标主要评价指标%100同期治疗人数观察期内治愈人数治愈率（有效例数包括治愈人数和好转人数）（有效例数包括治愈人数和好转人数）%100同期某病患者数数观察期内因某病死亡人病死率主要评价指标主要评价指标%100n年的病人数患病满年的病人数活到年生存率nnl主要的分析方法主要的分析方法 l计量资料计量资料统计时用统计时用t t检验或检验或F F（方差）分析，（方差）分析，大样本正态分布资料还可用大样本正态分布资料还可用U U检验。检验。l计数资料计数资料统计时用卡方检验或非参数检验，统计时用卡方检验或非参数检验，后者适用于计数资料呈

40、等级顺序关系时。后者适用于计数资料呈等级顺序关系时。l资料分析时应注意的问题资料分析时应注意的问题l排除：是指在筛选病人及将他们随机分配到排除：是指在筛选病人及将他们随机分配到试验组或对照组时，有些病人不能被入选而被试验组或对照组时，有些病人不能被入选而被排除。排除。l退出：研究对象因种种原因退出研究。退出：研究对象因种种原因退出研究。l 多因素试验设计多因素试验设计 l 上述的随机对照试验设计是针对单因素的。上述的随机对照试验设计是针对单因素的。但是，在临床实际工作中经常是研究药物不同剂但是，在临床实际工作中经常是研究药物不同剂量、不同给药途径的作用结果，用药不同时间的量、不同给药途径的作用

41、结果，用药不同时间的疗效，在常规治疗的基础上增加实验用药等。这疗效，在常规治疗的基础上增加实验用药等。这种情况下，就需要应用多因素设计方法。种情况下，就需要应用多因素设计方法。质量控制质量控制 选择性偏倚选择性偏倚 控制严格掌握研究对象的入选标准，并使控制严格掌握研究对象的入选标准，并使用随机法用随机法 测量偏倚测量偏倚 控制仪器和试剂的标准化和操作的规范化。控制仪器和试剂的标准化和操作的规范化。偏倚及其控制偏倚及其控制%100)()()(率或死亡对照组发病率或死亡实验组发病率或死亡对照组发病保护率 干扰和沾染干扰和沾染 干扰是指实验组或对照组额外地接受了类似试干扰是指实验组或对照组额外地接受

42、了类似试验药物的某种制剂，从而人为地夸大疗效的假验药物的某种制剂，从而人为地夸大疗效的假象。象。沾染是指对照组的患者额外的接受了试验组的沾染是指对照组的患者额外的接受了试验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的现象。现象。控制使用盲法，并严格掌握药物的使用和控制使用盲法，并严格掌握药物的使用和治疗方案。治疗方案。偏倚及其控制偏倚及其控制 依从性依从性 临床依从性是指患者执行医疗措施的程度。临床依从性是指患者执行医疗措施的程度。的不依从性有三种表现：的不依从性有三种表现：换组换组 进入进入 退出退出偏倚及其控制偏倚及其控制 实验设计阶段提高依从性的措

43、施：实验设计阶段提高依从性的措施：尽可能缩短研究持续的时间；尽可能缩短研究持续的时间；在水平较高的医院开展研究；在水平较高的医院开展研究；选择居住地离医院近的病人。选择居住地离医院近的病人。实验实施阶段提高依从性的措施：实验实施阶段提高依从性的措施：充分做好宣传工作，让患者了解研究的充分做好宣传工作，让患者了解研究的重要性；重要性；与研究对象保持密切联系，联络感情争与研究对象保持密切联系，联络感情争取合作；取合作；在随访时尽量给病人方便；在随访时尽量给病人方便；多提醒研究对象按时服药或定期检查；多提醒研究对象按时服药或定期检查；与病人的家属搞好关系。与病人的家属搞好关系。依从性依从性偏倚及其控

44、制偏倚及其控制某药物、治疗方法病人个体临临床床试试验验某预防措施健康个体现现场场试试验验某预防措施人群整体社社区区干干预预试试验验某预防措施个体或群体类实验流行病学实验第三节第三节 现场试验和社区干预试验现场试验和社区干预试验 主要目的主要目的 评价预防措施的效果评价预防措施的效果 验证病因和危险因素验证病因和危险因素 评价卫生服务措施和公共卫生实践的质评价卫生服务措施和公共卫生实践的质量量 设计类型设计类型随机对照试验随机对照试验 整群随机对照试验整群随机对照试验 类实验类实验 即半实验（）即半实验（）不设对照组不设对照组设对照组设对照组(分组不随机分组不随机)类实验（）类实验（）设计和实施

45、中应注意的问题设计和实施中应注意的问题结局变量的确定结局变量的确定减少失访减少失访避免避免“沾染沾染”控制混杂因素控制混杂因素评价效果的指标评价效果的指标保护率保护率 效果指数效果指数抗体阳转率抗体阳转率抗体几何平均滴度抗体几何平均滴度 评价预防措施效果主要指标：评价预防措施效果主要指标：保护率保护率 （，），）效果指数效果指数(,)(,)抗体阳性率抗体阳性率 主要评价指标主要评价指标率或死亡实验组发病率或死亡对照组发病效果指数)()(%100检查总人数抗体阳性人数抗体阳性率 随机分组，能够较好地控制混杂随机分组，能够较好地控制混杂 为前瞻性研究，因果论证强度高为前瞻性研究，因果论证强度高 有

46、助于了解疾病的自然史有助于了解疾病的自然史 获得一种干预与多种结局的关系获得一种干预与多种结局的关系第四节第四节 优点与局限性优点与局限性 难以保证有好的依从性难以保证有好的依从性 难获得一个随机的无偏样本难获得一个随机的无偏样本 容易失访容易失访 费用常较观察性研究高费用常较观察性研究高 容易涉及伦理道德问题容易涉及伦理道德问题优缺点优缺点l 应注意的问题应注意的问题l 伦理道德（）问题伦理道德（）问题l 可行性问题可行性问题l 随机化分组和均衡性问题随机化分组和均衡性问题l 报告研究结果要注意的问题报告研究结果要注意的问题1.1.实验性研究的基本原理（定义）及特点（特征）实验性研究的基本原理（定义）及特点（特征）2.2.实验性研究设计的三要素？实验性研究设计的三要素？3.3.实验性研究设计的原则？实验性研究设计的原则？4.4.临床疗效评价的常用指标？临床疗效评价的常用指标？思考题思考题