临床用药中的药效学问题培训课件.ppt

1、临床用药中的药效学临床用药中的药效学问题问题 临床用药的目的临床用药的目的是利用药物作用以消除致病原因，帮助机体调整因患病而致异常的功能，促进病损组织修复，使机体恢复健康或接近正常。要求选用药物的作用在性质、强度以及性质、强度以及起效和维持时间起效和维持时间各方面都恰好符合该病人的特定需要。对症下药对症下药临床用药中的药效学问题2n 研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药物作用的“量”的规律的科学。n 药物作用的性质可分为 特异性作用和非特异性作用。特异性作用和非特异性作用。药效学药效学临床用药中的药效学问题3n一部分药物可以通过改变体表或体内细胞内外环境的理化性质而发挥非特异性作用，如腐蚀

2、、抗酸、脱水等。n大多数药物则是通过不同机制参与或干扰靶器官(细胞)的特定生物化学过程而发挥特异性作用。临床用药中的药效学问题4靶点靶点结合结合 药物药物机体生理、机体生理、生化功能或生化功能或形态的变化形态的变化效应效应药理作用药理作用(action)作用机制作用机制(action mechanism)兴奋兴奋exicitation抑制抑制inhibition临床用药中的药效学问题5n 受体学说受体学说的建立和发展是这一领域研究成果的突出代表。n它不仅有重大理论价值，而且对指导临床用药也有极大的实践意义。临床用药中的药效学问题6 药物作用的药物作用的“量量”的概念的概念:作用强度作用强度：作

3、用有强弱，其幅度有宽窄；作用时间作用时间：起效时间有早迟，维持时间有 长短临床用药中的药效学问题7n要使药物作用的要使药物作用的“量量”恰好符合治病的需恰好符合治病的需要，就必须熟悉药物作用的要，就必须熟悉药物作用的“量量”的规律的规律特别重要的是特别重要的是n许多药物的作用可能受到药物制作工艺、药物制作工艺、病人机体状态、以及环境条件病人机体状态、以及环境条件等方面的多种因素的影响而发生一定的量的、甚至质的变化。临床用药中的药效学问题8合理用药合理用药n要求医生充分熟悉药物的药效学知识n结合药物代谢动力学知识和病人的实际情况，采用适当的用药方案来调控药物作用的性质、强度和时间n尽量符合所治病

4、人的特定需要，以增强其治疗作用，防止或减轻其副作用和毒性。临床用药中的药效学问题9第一节第一节 药物作用的药物作用的“量量”的概念的概念一、量效关系和量效曲线n多数药物在一定范围内当药物剂量增大时其作用强度也增强。n以药物的剂量(或对数剂量)为横坐标，以药物效应(实际数值或百分率)为纵坐标作图可得量效曲线图。临床用药中的药效学问题10PharmacodynamicsDose response curve.临床用药中的药效学问题11MorphineAspirinFrom Nierenberg W and Melmon KL.Introduction to Clinical Pharmacolog

5、y in Clinical Pharmacology:Basic Principles in Therapeutics,Third edition,1992,Melmon KL et al.,editors,p 1-51,McGraw Hill.Dose Response Curve临床用药中的药效学问题12临床用药中的药效学问题13临床用药中的药效学问题14任何量效曲线都能提供以下四种信息：n最大作用强度(maxinum efficacy)n效价强度(potency)n曲线的斜率n曲线数值变异程度临床用药中的药效学问题15二、药物的安全性二、药物的安全性n药物药物LD50KD50之比值叫作该

6、药的治疗指数之比值叫作该药的治疗指数(therapeutic index,TI)。n通常以TI的大小来衡量药物的安全性。临床用药中的药效学问题16n考虑到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者的位置关系nTI数值较大并不总能反映其安全性较大数值较大并不总能反映其安全性较大n必须参考LDl(或LD5)和ED99(或ED95)之间的距离来综合考虑临床用药中的药效学问题17100500ED50LD50效应曲线效应曲线毒性曲线毒性曲线100500ED50LD50A药药B药药ED95LD5ED95LD5A药与药与B药治疗指数药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？相等，问哪药更安全？安全范围安

7、全范围安全范围安全范围临床用药中的药效学问题18三、时效关系与时效曲线三、时效关系与时效曲线n用药之后随着时间的推移，药物作用有一动态变化的过程。n一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、药物效应强度为以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图纵座标作图，即得到时效曲线时效曲线。临床用药中的药效学问题19n在治疗有效的效应强度处以及在出现毒性反应的效应强度处分别各作一条与横轴平行的横线(可称为有效效应线和中毒效应线有效效应线和中毒效应线)，则在时效曲线图上可以得到下列信息：1.1.起效时间起效时间 2.2.最大效应时间最大效应时间 3.3.疗效维持时间疗效维持时间 4.4.作用残留

8、时间作用残留时间临床用药中的药效学问题20临床用药中的药效学问题21四、时效曲线与血药浓度曲线的关系四、时效曲线与血药浓度曲线的关系n在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化n但有些药物必须通过在体内产生新的活性物新的活性物质质才起作用，或者是通过其它中间步骤其它中间步骤以间接方式起作用n这些过程都需要时间，故血药浓度曲线和时血药浓度曲线和时效曲线的变化效曲线的变化在时间上就可能不一致。临床用药中的药效学问题22另一方面n由于药物作用的性质和机制不同，有的药物的作用强度往往有自限性(为受体饱和)，并不能随着血药浓度升高而一直增大n有的药物在体内生成的活性物质半衰期长，作用时间也长，往往在

9、原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用。n因此这两条曲线在形状上也可能有所不同。临床用药中的药效学问题23 总之，这两种曲线可以互相参考而不总之，这两种曲线可以互相参考而不能互相取代。在分析资料时必须注意能互相取代。在分析资料时必须注意临床用药中的药效学问题24五、药物蓄积、作用蓄积和中毒n在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药，就会产生药物蓄积。n同样，在前次给药的“作用残留时间”内即作第二次给药则可产生药物作用蓄积。临床用药中的药效学问题25n药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时药物作用“量”的规则发生改变。蓄积过多可产生蓄积中毒。n因此，在制订连续用药方案时必须同时同时考虑连续用药

10、时的药代动力学资料和量考虑连续用药时的药代动力学资料和量效、时效关系效、时效关系，以防发生蓄积中毒。临床用药中的药效学问题26第二节 药物特异作用的机制受体学说 n早在1878年Langley即提出有关受体的假说，用以解释药物作用的特异性质及其机制。n现在，受体的存在已得到多方证实，对受体的功能、信息的转导等过程也有了相当深入的了解。n受体学说已被公认是阐明生命现象和药物作用机制的基本理论，对指导合理用药和发展新药都有实际意义。临床用药中的药效学问题27一、受体的基本概念 受体（receptor）是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质。受体可由一个或数个亚单位(subunit)组成，形成分子上的

11、特殊立体构型，称为结合位点或受点(receptor site)。临床用药中的药效学问题28n受体是糖蛋白或脂蛋白构成的实体，存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。n各种不同的受体各有特异的结构和构型。n受体上有多种功能部位。临床用药中的药效学问题29n受体的识别部位受体的识别部位(recognition domain)(recognition domain)能识别结构构型与受体互补的特异物质，并与之相结合而形成复合物。n能与受体结构互补并能与受体结合的物质称为该受体的配体配体(1igand)(1igand)。临床用药中的药效学问题30n药物就是一种配体，只能和与之相应的受体相结合，这是药物作用特异性的

12、根本原因。n受体与配体之间多以氢键、离子键、范德华引力等相互作用，其结合是可逆的。n多数药物的作用也是可逆的。只有少数药物以共价键与其受体牢固结合。这类药物的作用是不可逆的。临床用药中的药效学问题31n有的受体可有催化部位催化部位(catalytic domain)(catalytic domain)，即受体本身包含有某种酶，当受体与配体结合成配体-受体复合物时，此酶被激活而直接催化相应的生化反应。n有的受体本身不包含催化部位，而在配体与受体结合之后，配体受体复合物偶联某种中介物质配体受体复合物偶联某种中介物质(如如G G蛋白蛋白)而激活受体附近的酶而激活受体附近的酶(如腺苷酸环化如腺苷酸环化

13、酶酶)，进而催化相应的生化反应。临床用药中的药效学问题32n有的受体可有抗原部位抗原部位(antigenicdomain)(antigenicdomain)，体内生成的相应抗体可与此部位结合，从而影响受体功能。n有的受体还可有非特异结合部位非特异结合部位(non-(non-specific binding domain)specific binding domain)，能与并非其配体的物质结合。临床用药中的药效学问题33n配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做内在活性内在活性(intrinsic activity)(intrinsic activity)。n有内在活性的配体叫做受体

14、激动药受体激动药(agonist)(agonist)。通常受体即以其主要激动药或内源性激动药来命名，如乙酰胆碱受体、多巴胺受体等。n没有内在活性的配体与受体结合后不能激发生理效应，反会妨碍受体激动药的作用，这类配体叫做受体拮抗药受体拮抗药(antiagonist)(antiagonist)。临床用药中的药效学问题34n有些配体的内在活性很小，当没有别的、强大的受体激动药存在时，这种配体与受体结合可激发弱的生理效应，起激动药作用；但在有别的强激动药存在时，这种配体与受体的结合妨碍了强激动药的作用，因而起了受体拮抗药的作用，这类配体叫做部分激动药部分激动药(partial(partial agon

15、ist)agonist)。临床用药中的药效学问题35n有少数受体还存在第四种类型的配体第四种类型的配体，这类配体与受体结合之后可引起受体的构型向不能与其原来激动药结合而发生生理效应的非激活状态方向转变n因而激起与原来激动药相反的生理效应。这类配体则叫做反向激动药反向激动药(inverse(inverse agonist)agonist)。临床用药中的药效学问题36G蛋白偶联蛋白偶联CN激动药结合区域激动药结合区域膜外膜外膜内膜内 G-protein coupled recptors临床用药中的药效学问题37激动药结合区域激动药结合区域膜外膜外膜内膜内激动药结合区域激动药结合区域 Ligand-

16、gated ion channel receptors临床用药中的药效学问题38激动药结合区域激动药结合区域膜外膜外膜内膜内催化结构区域催化结构区域Tyrosine-protein kinase receptor临床用药中的药效学问题39激动药结合区域激动药结合区域膜外膜外膜内膜内DNA结合区域结合区域转录激活区域转录激活区域载体载体+药物药物载体载体-药物复合物药物复合物载体载体+药物药物载体载体 Intracellular receptors临床用药中的药效学问题40临床用药中的药效学问题41两个方面的因素：药物与受体结合的与受体结合的“量量”的大的大小小 药物的内在活性的大小内在活性的大

17、小药物作用的强弱临床用药中的药效学问题42二、受体激动药激活受体的基本过程 A.有的是影响细胞膜上的离子通道，使胞内相应离子的浓度发生改变；B.有的是通过与G蛋白偶联而激活膜上的某些酶(如腺苷酸环化酶、磷脂酶C等)，由此生成或释出新的活性物质(即第二信使、第三信使)，进而影响胞内多种活性蛋白质(如蛋白激酶)的活性，继续传导信息；C.有的受体本身包含某种酶，受体激动后可直接激活这些酶而转导信息；D.还有的是通过调节基因转录，影响特异活性蛋白质的生成；等等。临床用药中的药效学问题43 n在这些过程中，激动药的原始生物信息经过逐级放大，药物或体内的天然激动药(激素、神经递质等)在很低浓度(10-91

18、0-12mol/L)即可产生明显的作用。总之，受体通过不同机制将信息转导到效应细胞，改变效应细胞的功能而发生生理效应。临床用药中的药效学问题44 受体在与激动药结合而产生生理效应的过程中，本身也可发生一定改变。其中最重要的一点就是：受体对激动药的敏感 性 降 低，这 一 现 象 叫 做减 敏减 敏(desensitization)(desensitization)。减敏现象可以视为机体为了精确调节受体作用、进行自我保护的一种负反馈措施，其详细机制尚未完全阐明。临床用药中的药效学问题45 受体发生可逆性的修饰或构象变化受体发生可逆性的修饰或构象变化，最常见的是受体被磷酸化，由此产生与G蛋白脱偶联

19、等现象；膜受体与激动药结合后的复合物被聚膜受体与激动药结合后的复合物被聚集和内吞集和内吞(intemalization)(intemalization)，进入胞浆，膜上受体数目减少；减敏现象可能与下述各点有关：临床用药中的药效学问题46 受体数目下调受体数目下调(down regulation)(down regulation)，这可能由于受体降解加速，也可能由于受体生成减少所致；在在G G蛋白偶联型受体还可能由于蛋白偶联型受体还可能由于G G蛋白蛋白降解增多、表达减少或降解增多、表达减少或mRNAmRNA稳定性降低稳定性降低等原因而致等原因而致G G蛋白减少，而使受体减敏。蛋白减少，而使受体

20、减敏。受体减敏是受体调节(见下)中的重要现象对药物作用的影响值得重视。临床用药中的药效学问题47 1.1.受体拮抗药受体拮抗药 可根据其作用方式不同而分为两类：(1)(1)竞争性拮抗药竞争性拮抗药 (2)(2)非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药三、受体拮抗药和部分激动药临床用药中的药效学问题48临床用药中的药效学问题49临床用药中的药效学问题50 2 2受体部分激动药受体部分激动药临床用药中的药效学问题51 临床用药时如将作用于同一机制或同一受体的二药同用，则可能发生与此相类似的拮抗现象，这就是临床上不应将作用机制相同的多种药物同用的原理。临床用药中的药效学问题52四、受体的反向激动药n在有些受体，

21、如-肾上腺受体和苯二氮草受体等，在一般情况下存在两种状态的构型：n小部分处于易激活状态(R*)n大部分处于非激活状态(R)临床用药中的药效学问题53这类受体的三类配体物质n激动药激动药能与R*结合，除能激发生理效应外，还使R*的稳定性增强，从而使动态平衡向R*方向移动；n反向激动药反向激动药对R的亲和力很高，与R结合后促使动态平衡向R方向移动，使R数目增多，而R*数目减少；实际起了拮抗药的作用；n拮抗药拮抗药则对R和R*的亲和力相同，能同等拮抗激动药和反向激动药的作用。临床用药中的药效学问题54 在现有的受体阻断药中有一部分实际上是完全的反向激动药，有的则表现出部分反向激动药的特性。近年有人认

22、为，苯二氮草类的耐药性、依赖性与停药反应可能与苯二氮蕈受体向R方向移动有关。反向激动药的发现，既有理论意义，也有临床实践方面的重要性。临床用药中的药效学问题55五、储备受体与沉默受体n经典的占领学说，激动药占领的受体数目与其效应强度成正比。n但后来发现，有时情况较此为复杂。已证明，有的激动药结合受体后激发的生理效应(称为受体后效应)的某一步骤是有最大限速的。在到达此最大限速值时所占领的受体数目往往不是受体总数的全部，而占领更多的受体并不能导致更强的效应。这表明受体总数是超过最大效应时需被占领的受体数的。多余的受体称为储备受体储备受体(spare(spare receptors)receptor

23、s)。临床用药中的药效学问题56n因此，在因发生非可逆性结合或其它原因而丧失一部分受体时，并不总会立即影响最大效应。n进一步研究发现，内在活性不同的内在活性不同的同类药物产生同等强度效应时所占同类药物产生同等强度效应时所占领的受体的数目是并不相等的领的受体的数目是并不相等的。临床用药中的药效学问题57n激动药占领的受体数必须达到阈值之后，才开始出现效应(作用)，也只有达到阈值之后被占领的受体数目增多时激动药效应(作用)随之增强的现象才能成立。n阈 值 以 下 的 被 占 领 受 体 被 称 为 沉 默 受 体沉 默 受 体(silent receptor)(silent receptor)。上

24、述资料进一步完善了占领学说，也使药物的量效关系等“量”的规律更为复杂。临床用药中的药效学问题58六、受体特异性的相对性n如各种酶与其底物之间的反应的特异性并不特别严格一样，受体和其配体的结构互受体和其配体的结构互补性关系也并不十分严格补性关系也并不十分严格。n受体特异性是相对的受体特异性是相对的临床用药中的药效学问题59n有些受体各有不同的亚型(如肾上腺素受体)，除去有针对该受体各亚型的选择性激动药和(或)拮抗药之外，也有一些能同时作用于该受体各亚型的无选择性的药物。n有时同一种药物能和几种不同的受体结合而引起效应。n有时同一种受体可以为几种不同的药物所结合。临床用药中的药效学问题60 受体特

25、异性的相对性使得许多药物除有治疗所受体特异性的相对性使得许多药物除有治疗所需的作用外，同时可能出现副作用甚至毒性。需的作用外，同时可能出现副作用甚至毒性。n为了防止或减轻临床用药时的副作用，除开发作用选择性更强的药物外，可以在副作用的机制水平或症状水平采用有针对性的联合用药，也可以在用药剂量上巧作安排。临床用药中的药效学问题61七、受体的调节n历史上曾用来说明受体与配体的特异性的锁与钥匙的概念已为科学的发展所修正。n受体的数目(或密度)可因其配体的存在与否或其它因素的影响而发生调节变化。临床用药中的药效学问题62n向下调节向下调节(下调，下调，down regulation)down regu

26、lation)：受体激动药的浓度增高时，受体的数目会适度减少n向上调节向上调节(上调，上调，up regulation)up regulation)：激动药的浓度低于正常，或者受体被拮抗药阻断或因其它原因被抑制时，受体的数目会适度增多临床用药中的药效学问题63n受体与激动药结合的亲和力及激发反应的能力也可因受体分子结构、构型的修饰(如被磷酸化或脱磷酸化)、细胞膜流动性改变或G蛋白的变化等因素的影响而发生调节性改变。n当受体对激动药的敏感性增高(增敏)时，也能引起受体下调，而敏感性减低(减敏)时也能引起受体上调。足以引发受体调节变化的因素当不在少数。必须随时关注科学在这些方面的发展，并在实际用药

27、过程中注意观察和考虑。临床用药中的药效学问题64n上述受体调节可以是该受体本身的配体所引发(叫做同种调节)，也可能是其它受体的配体所引发(叫做异种调节)。n临床用药过程中病人病情千差万别，同时应用的其它药物也各不相同，足以引起受体调节变化的因素当不在少数。必须注意随时关注科学在这方面发展，并在实际用药过程中注意观察和考虑。临床用药中的药效学问题65 受体学说不仅理论性强，在临床用药中也有重要实用价值。以下只就几个问题加以讨论。1.1.受体的调节变化对药效学的影响受体的调节变化对药效学的影响 2.2.内源性配体对药效学的影响内源性配体对药效学的影响 3.3.协同和拮抗的新概念协同和拮抗的新概念

28、4.4.病人整体功能状态的重要性病人整体功能状态的重要性八、受体学说与临床用药临床用药中的药效学问题66第三节 影响药物作用的因素 n文献中所载各种药物的作用及其强度、时间等资料都是根据实验室或临床研究结果的数据统计所得的均数或其它综合值。n众所周知，医学研究中许多事物现象都呈正态分布。药物作用也不例外，在个体上的表现必然会有差异。n其次，任何实验研究或临床研究都是在某种一定的条件(药物制剂，用药方案，机体状态和环境等)下进行的，如果这些条件有了改变，则个体差异就会更为明显。临床用药中的药效学问题67n在临床用药时必须考虑可能影响药物作用的各种因素，研究用药的个体化用药的个体化(individ

29、ualization)(individualization)，才能得到良好效果。n本节将能影响药物作用的主要因素分为药物、机体状态和环境条件药物、机体状态和环境条件等三个方面略加讨论。临床用药中的药效学问题68一、药物方面的因素 1.剂量问题 2.药物剂型问题 3.制药工艺问题 4.复方制剂(成药)问题临床用药中的药效学问题69（一）药物的剂量（一）药物的剂量n同一药物在不同剂量或浓度时作用强度有量的同一药物在不同剂量或浓度时作用强度有量的差别差别，如苯巴比妥抑制中枢神经系统和如苯巴比妥抑制中枢神经系统和乙醇乙醇涂涂搽皮肤（搽皮肤（30%降温、降温、4050%防止褥疮、防止褥疮、70%杀菌）。

30、杀菌）。n同一药物的不同剂量由于对不同器官的相对选同一药物的不同剂量由于对不同器官的相对选择性不同择性不同，也先后表现出不同的药理作用，也先后表现出不同的药理作用，如如阿托品阿托品，小剂量时表现口干、少汗；剂量加大，小剂量时表现口干、少汗；剂量加大时出现心悸、散瞳、面红；再加大剂量则可导时出现心悸、散瞳、面红；再加大剂量则可导致兴奋不安、神经错乱等中枢症状。致兴奋不安、神经错乱等中枢症状。临床用药中的药效学问题70（二）药物的剂型（二）药物的剂型n同一药物的不同剂型同一药物的不同剂型，或同一剂型不同厂家的或同一剂型不同厂家的产品，或同一厂家同一剂型的不同批号制剂，产品，或同一厂家同一剂型的不同

31、批号制剂，都可能引起疗效上的差异，如都可能引起疗效上的差异，如消炎痛胶囊消炎痛胶囊；安安体舒通微晶胶囊体舒通微晶胶囊为为20mg，其作用与过去，其作用与过去100mg胶囊大致相同。胶囊大致相同。n这种同一药物的不同制剂在不同剂量时能发挥这种同一药物的不同制剂在不同剂量时能发挥同等疗效的现象常用同等疗效的现象常用生物利用度生物利用度来表示，制剂来表示，制剂的生物利用度不同，药理作用就会产生差别，的生物利用度不同，药理作用就会产生差别，而生物利用度则与药物颗粒大小、晶型、填充而生物利用度则与药物颗粒大小、晶型、填充剂的紧密度、赋形剂的差异等有关。剂的紧密度、赋形剂的差异等有关。临床用药中的药效学问

32、题71（三）（三）制药工艺问题（四）（四）复方制剂(成药)问题临床用药中的药效学问题72二、机体方面的因素n1.1.年龄年龄 不同年龄的病人对药物的作用的反应可能有较大的差异。因为在机体生长发育以及衰老等过程的不同阶段，各项生理功能和对药物的处置能力都可能有所不同，从而影响药物的作用。老年人及儿童期尤其值得注意。临床用药中的药效学问题73(1)(1)老年人老年人：老年人的主要器官功能有所减退。例如，肝代谢某些药物的能力可能降低，肾小球滤过率和肾小管分泌功能均有所下降，故应用相同剂量的药物时老人的血药浓度要比青年人高，半衰期则延长，有的药物可相差数倍。临床用药中的药效学问题74(2)(2)儿童儿

33、童：儿童，特别是幼儿，身高体重均较成人为小，不能按成人剂量用药，这是不言而喻的。但儿童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都与成人有所不同，而且正处于生长发育阶段，多种功能参数存在着年龄依赖性的发展变化，因此，儿童用药不能将成人剂量简儿童用药不能将成人剂量简单地按体重比例递减单地按体重比例递减。临床用药中的药效学问题75 2.2.性别性别 n女性一般体重较男性为轻，肌肉较男性为少，用药量相同时作用可能有强弱之别。女性体内脂肪所占比例较男性为大，脂溶性药物的分布也会有所不同。n女性有妊娠、分娩、哺乳等特殊问题，有一些特殊的用药注意事项。临床用药中的药效学问题76n影响性器官的药物如脑垂体后叶制

34、剂催产素等在女性可收缩子宫；峻泻药和其它对肠道有刺激性的药物可能引起骨盆充血和增强子宫收缩，可导致月经增多，孕妇可能导致流产；性激素类药物对两性的作用也当然有区别临床用药中的药效学问题77许多育龄女性经常应用口服避孕药避孕药。n必须考虑这些口服避孕药与拟用药物是否发生相互作用。某些口服避孕药有药酶抑制作用或诱导作用，可以影响诸如安定、强的松龙、茶碱、丙咪嗪等的代谢清除过程。n有药酶抑制作用或药酶诱导作用的药物也能影响避孕药的代谢消除过程，从而影响口服避孕药的效果或引起不良反应。强调：临床用药中的药效学问题78n营养不良者体重轻，脂肪组织少，血浆蛋白含量低，会影响药物的分布和与血浆蛋白的结合量，

35、可使药物血浓度及血中游离药物浓度较高。n严重营养不良者药酶含量较少，肝代谢药物的功能欠佳，药物灭活慢，因而药物可能显示更强的作用。3.营养状态临床用药中的药效学问题79n严重营养不良者全身状况不佳，应激功能、免疫功能、代偿调节功能均可降低，又可能影响药物疗效的发挥，而不良反应则较多。n因此，对营养不良的病人用药时，除应考虑剂量适当外，还应注意补充营养，改善全身状况，以求提高疗效。临床用药中的药效学问题80n精神因素对药物作用确实可有明显影响，精神因素对药物作用确实可有明显影响，例如，安慰剂(placebo)有时也能产生疗效，其机制未阐明。病人对医护人员的信任和本人的乐观情绪可对疗效产生良好的正

36、面影响。假如医患关系和本人情绪的情况与此相反，则可能降低疗效，甚至带来不良后果，成为医源性疾病的原因之一。医护人员应该重视这一因素的影响，恰当地发挥其积极作用。4.精神因素 临床用药中的药效学问题81n在评价药物的疗效时，又应尽量排除精神因素的干扰。例如，必须设置对照组和采用单盲法或双盲法等，以便得出确切的结论。临床用药中的药效学问题82 5疾病因素 在不同疾病情况下药物作用可以有量上，甚至质上的不同。(1)疾病对药物体内过程的影响震颤麻痹、胃溃疡病、偏头痛、抑郁症、创伤或手术后胃排空时间往往延长，因而延缓口服药的吸收，而甲状腺功能亢进，焦虑不安及疱疹性皮炎时则胃排空时间缩短，但同时伴有肠蠕动

37、加速，这就可从两个方面影响药物的吸收。临床用药中的药效学问题83n各种原因引起的低白蛋白血症时血中游离药物增多，能影响药物作的强度，也影响药物的分布和消除；慢性肾功能衰竭时能产生“结合抑制因子”，也能减少药物与血浆蛋白的结合，产生类似影响。在此类情况均应适当减少药物用量。n血浆或体液pH的改变可能影响药物的解离程度，从而影响药物的分布。临床用药中的药效学问题84n肝实质细胞受损的疾病可致某些肝药酶减少，主要由肝灭活的药物作用会加强n一些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血症可以代偿性地增强肝药酶活性，所产生的影响与上述相反。临床用药中的药效学问题85n能使肾血流减少或损伤肾小球功能的疾病可使药物的滤

38、过减少，也能影响肾小管的重吸收和主动排泌功能。临床用药中的药效学问题86(2)疾病对机体对药物反应性的影响n某些病可以影响某些受体的数目(密度)和亲和力的改变，从而影响药物的作用。例如，哮喘病人支气管平滑肌上的受体数目减少，而且与腺苷酸环化酶的偶联有缺陷，而受体的功能相对明显，因而导致支气管收缩。应用受体激动药往往效果不佳，加用受体拮抗药则可有良效。n疾病时机体整体调节功能状态与正常人有一定差异，也能影响药物的作用。临床用药中的药效学问题87n药物在体内发挥作用时，与药效和药物代谢动力学有关的许多大分子物质，包括药物作用的受体，药物体内转运过程中涉及的多种蛋白质，以及药物代谢酶等，都与遗传密切

39、相关。众所周知，药物作用有个体差异。更应注意药物作用的种族差异和种属差异：动物实验的结果不能简单地推论到人体；西方人身上总结的资料特别是药物剂量等，也不能简单地搬用。6.遗传因素、种族差异与种属差异 临床用药中的药效学问题88（二）给药时间和次数（二）给药时间和次数n给药时间有时是决定药物能否发挥作用的给药时间有时是决定药物能否发挥作用的重要因素重要因素。在一般情况下在一般情况下，饭前服药吸收，饭前服药吸收较好，显效也较快，有刺激性药物宜饭后较好，显效也较快，有刺激性药物宜饭后服用，可减少对胃肠道的刺激作用；服用，可减少对胃肠道的刺激作用；催眠催眠药药宜在临睡前服用，宜在临睡前服用，驱虫药驱虫

40、药应该空腹或半应该空腹或半空腹时服用，空腹时服用，泻药泻药在早晨服用方便。在早晨服用方便。临床用药中的药效学问题90n在昼夜间的不同时间，机体对药物的敏感性不在昼夜间的不同时间，机体对药物的敏感性不同同，现在已建立，现在已建立时辰药理学时辰药理学（chronopharmacology）专门研究生物活）专门研究生物活动的时间节律周期。动的时间节律周期。糖皮质激素糖皮质激素清晨分泌最多，清晨分泌最多，午夜最低，具有明显的昼夜节律；午夜最低，具有明显的昼夜节律；茶碱茶碱对小鼠对小鼠的毒性，在夜间的毒性，在夜间04点时最小，在白天点时最小，在白天1216时最大；同样给大鼠腹腔注射时最大；同样给大鼠腹腔

41、注射戊巴比妥戊巴比妥190mg/Kg，14点给药大鼠全部死亡，点给药大鼠全部死亡，23凌晨凌晨1点给药则全部存活。点给药则全部存活。临床用药中的药效学问题91n用药次数需根据药物在体内的半衰期而定用药次数需根据药物在体内的半衰期而定，对，对半衰期短的药物，给药次数要相应增加，对半半衰期短的药物，给药次数要相应增加，对半衰期长的药物，给药次数要相应减少；若病人衰期长的药物，给药次数要相应减少；若病人肝、肾功能受损肝、肾功能受损，药物的半衰期延长，给药的，药物的半衰期延长，给药的时间间隔应该适当调整，以免发生蓄积中毒。时间间隔应该适当调整，以免发生蓄积中毒。临床用药中的药效学问题92（三）反复用药

42、（三）反复用药n在连续用药一段时间后，药效逐渐减弱，需加在连续用药一段时间后，药效逐渐减弱，需加大药物剂量才能出现药效，这称为大药物剂量才能出现药效，这称为耐受性耐受性（tolerance）。这种耐受性在停药一段时间）。这种耐受性在停药一段时间后，机体又可恢复原有的敏感性。如亚硝酸异后，机体又可恢复原有的敏感性。如亚硝酸异戊酯。戊酯。n如在短期内连续用药数次后，立即产生耐受性，如在短期内连续用药数次后，立即产生耐受性，称为称为快速耐受性快速耐受性（tachyphylaxis），如麻黄），如麻黄碱和加压素极易产生快速耐受性。碱和加压素极易产生快速耐受性。临床用药中的药效学问题93n少数药物连续应

43、用一段时间后，病人会对药物少数药物连续应用一段时间后，病人会对药物产生病态的产生病态的依赖性依赖性，可分为，可分为习惯性和成瘾性习惯性和成瘾性。习惯性（习惯性（habituation）是指精神上对药物是指精神上对药物产生依赖性，中断给药时会出现主观不适感觉，产生依赖性，中断给药时会出现主观不适感觉，如喝酒和吸烟可产生习惯性。如喝酒和吸烟可产生习惯性。成瘾性（成瘾性（addiction）是指精神上和机体是指精神上和机体上都对药物产生依赖性，中断给药时会出现上都对药物产生依赖性，中断给药时会出现戒戒断症状（断症状（abstinance syndrome）。临床用药中的药效学问题94（四）（四）联合

44、用药和药物的相互作用 联合用药的目的有二：利用几种药物的协同作用以增强治疗效果，有时也可因数药协同而可以适当减少各药的用量以减轻各自的不良反应；利用各药间某些作用的相互拮抗以纠正某些副作用。但是，如果联合用药不当，也可能因联用各药在药效学和药动学两方面的相互作用而产生不良后果。临床用药中的药效学问题951协同作用协同作用（synergism）n（1）相加作用（相加作用（summation）：当两药合用时）：当两药合用时它们的效应是两药分别作用的代数和，如三磺合剂。它们的效应是两药分别作用的代数和，如三磺合剂。n（2）增强作用（增强作用（potentiation）：两药合用的效）：两药合用的效应

45、呀于它们个别效应的代数和。如丙磺舒增强青霉应呀于它们个别效应的代数和。如丙磺舒增强青霉素的抗均作用。素的抗均作用。n（3）增敏作用（增敏作用（sensitization）：是指一药可使）：是指一药可使组织或受体对另一药的敏感性增强。如可卡因可抑组织或受体对另一药的敏感性增强。如可卡因可抑制交感神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取，因而可制交感神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取，因而可使使Ad或或NA作用增强。作用增强。临床用药中的药效学问题962拮抗作用拮抗作用（antagonism）n（1）药理性拮抗：当一药物与特异性受体结合，阻止药理性拮抗：当一药物与特异性受体结合，阻止激动剂与受体结合。如心得胺拮

46、抗异丙肾上腺素。激动剂与受体结合。如心得胺拮抗异丙肾上腺素。n（2）生理性拮抗：两个激动剂分别作用于生理作用相生理性拮抗：两个激动剂分别作用于生理作用相反的二个特异性受体，如组胺作用于反的二个特异性受体，如组胺作用于H1受体引起过敏受体引起过敏性休克，而肾上腺素作用于性休克，而肾上腺素作用于受体，使支气管平滑肌松受体，使支气管平滑肌松弛，收缩小动脉及毛细血管前括约肌，可迅速环节休弛，收缩小动脉及毛细血管前括约肌，可迅速环节休克。克。n（3）生化性拮抗：如肝药酶诱导剂使一些经药酶代谢生化性拮抗：如肝药酶诱导剂使一些经药酶代谢的药物效应降低。的药物效应降低。n（4）化学性拮抗：如鱼精蛋白对抗肝素过

47、量引起的出化学性拮抗：如鱼精蛋白对抗肝素过量引起的出血等。血等。临床用药中的药效学问题97（五）（五）吸烟、嗜酒与环境污染问题 吸烟能诱导药物代谢酶，加速某些药物的代谢消除，因而吸烟者对这些药物有较高的耐受能力，所以在新药临床试验或药代动力学研究时须挑选不吸烟者作受试者。嗜酒者用药时也须考虑乙醇本身的药理作用和乙醇对药代动力学的影响。乙醇还可因影响药酶(急性大量饮酒时抑制，慢性嗜酒者诱导)而干扰药物作用。此外，环境空气污染中的含铅微粒、有机溶剂等也能影响药物作用。临床用药中的药效学问题98第4节 合理用药的原则 临床用药千变万化。但是，要做到合理用药还是有共同的原则可以遵循。一般说来，合理用药

48、应考虑如下几点：1.确定诊断，明确用药目的 2.制订详细的用药方案 3.及时完善用药方案 4.少而精和个体化临床用药中的药效学问题99 药物的相互作用更为复杂，既可能提高疗效，对病人有利，也可能增加药物的不良反应，对病人造成损害。不同病人可因其病情不同对药物作用的敏感性也不同，这就使情况更为复杂。因此，用药方案要强调个体化用药方案要强调个体化。临床用药中的药效学问题100n除去经过深思熟虑认为必要的联合用药外，原则上应抱“可用可不用的药物尽量不用可用可不用的药物尽量不用”的态度，争取能用最少的药物达到预期的目的。n这里所说的“少用药少用药”并非考虑节约或经济问题，主要的是要尽量减少药物对机体功能的不必要的干预和影响。临床用药中的药效学问题101 TMUH PharmacyMaximum Benefit!Minimum Risk!102103