亚胺培南肾保护作用及中枢安全课件2.ppt

1、亚胺培南亚胺培南亚胺培南是硫霉素的脒基衍生物亚胺培南是硫霉素的脒基衍生物硫霉素硫霉素 亚胺培南的稳定性比硫霉素增加亚胺培南的稳定性比硫霉素增加5-10倍倍 亚胺培南对亚胺培南对内酰胺酶稳定，杀菌活性强内酰胺酶稳定，杀菌活性强 但亚胺培南易被肾去氢肽酶水解，因但亚胺培南易被肾去氢肽酶水解，因此，与该酶的抑制剂西司他丁联合形此，与该酶的抑制剂西司他丁联合形成复合制剂成复合制剂 西司他丁不仅降低亚胺培南的水解，西司他丁不仅降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性，而且减少亚胺培南增加药物稳定性，而且减少亚胺培南代谢物所致的肾毒性代谢物所致的肾毒性Rodloff AC et al.Journal of An

2、timicrobial Chemotherapy.2006;58:9169292.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版3.Viaene E et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2002;46(8):23272332碳青霉烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性，碳青霉烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性，而延长输注需考虑药物的稳定性而延长输注需考虑药物的稳定性1h50min2h45min时间时间(h)亚胺培南水溶液在室温下每小时降解亚胺培南水溶液在室温下每小时降解10%，西

3、司他丁可减少亚胺培南水解，西司他丁可减少亚胺培南水解 在室温在室温37的环境下，亚胺培南的环境下，亚胺培南-西司他丁药物西司他丁药物稳定性稳定性90%的时间可维持的时间可维持3h，高于美罗培南高于美罗培南西司他丁能阻止环孢素西司他丁能阻止环孢素A进入肾脏近端小管上皮细胞，降低其毒性作用进入肾脏近端小管上皮细胞，降低其毒性作用 环孢素环孢素A可通过可通过多种机制产生肾多种机制产生肾毒性，改变肾脏毒性，改变肾脏细胞功能细胞功能 环孢素环孢素A主要对主要对近端小管上皮细近端小管上皮细胞胞产生直接毒性产生直接毒性作用，导致细胞作用，导致细胞凋亡凋亡西司他丁西司他丁作用于环孢素作用于环孢素A进入近端小管

4、上皮细进入近端小管上皮细胞的转运酶胞的转运酶，从而阻止，从而阻止环孢素环孢素A进入细胞，减进入细胞，减少毒性作用少毒性作用1.Tejedor A et al.Current Medical Research and Opinion.2007;23(3):505513西司他丁能抑制环孢素西司他丁能抑制环孢素A所致肾毒性，保护肾功能所致肾毒性，保护肾功能 亚胺培南亚胺培南/西司他丁显著减少患者血清肌酐浓度，抑制环孢素西司他丁显著减少患者血清肌酐浓度，抑制环孢素A所致肾毒性所致肾毒性 亚胺培南亚胺培南/西司他丁显著降低患者急性肾功能衰竭风险，减少西司他丁显著降低患者急性肾功能衰竭风险，减少急性肾功能

5、衰竭的发生急性肾功能衰竭的发生西司他丁不影响环孢素西司他丁不影响环孢素A的免疫抑制作用的免疫抑制作用u环孢素环孢素A产生急性肾毒性，影响患者肾功能产生急性肾毒性，影响患者肾功能环孢素环孢素A是一种免疫抑制剂，用于实体器官及造血干细是一种免疫抑制剂，用于实体器官及造血干细胞移植患者的治疗，但在治疗同时产生急性肾毒性胞移植患者的治疗，但在治疗同时产生急性肾毒性 亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南与美罗培南化学结构对比 亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比 亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南安全性对比 亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比亚胺培南与美罗培南徇证医

6、学证据对比l亚胺培南卓越的安全性已在亚胺培南卓越的安全性已在100多个国家得到验证多个国家得到验证l临床应用中极少出现重度不良事件或因不良事件而停药的报道临床应用中极少出现重度不良事件或因不良事件而停药的报道l与药物相关的常见不良事件为：静脉炎与药物相关的常见不良事件为：静脉炎(3.1%)、恶心、恶心(2.0%)、腹泻、腹泻(1.8%)和呕吐和呕吐(1.5%)Rodloff AC et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006;58:91692919.Norrby SR et al.Scand J Infect Dis.1999;31:3102

7、0.Cunha BA.International Journal of Antimicrobial Agents.1999;11:167177亚胺培南与美罗培南的不良事件亚胺培南与美罗培南的不良事件(包括中枢神经系统包括中枢神经系统)发生率相当发生率相当 对对46项临床研究的荟萃分析，评估美罗培南与对照组的安全性项临床研究的荟萃分析，评估美罗培南与对照组的安全性 入选患者感染类型包括下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、败血症入选患者感染类型包括下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、败血症/菌血症、菌血症、粒缺伴发热、妇科感染、皮肤及软组织感染、骨与关节感染等粒缺伴发热、妇科感染、皮肤及软组织感染、骨

8、与关节感染等19.Norrby SR et al.Scand J Infect Dis.1999;31:310不良事件不良事件亚胺培南亚胺培南(n=1802)美罗培南美罗培南(n=5026)腹泻腹泻1.4%2.3%皮疹皮疹1.3%1.4%恶心恶心/呕吐呕吐3.2%1.4%头痛头痛0.6%0.4%注射部位炎症注射部位炎症1.3%1.1%脓毒症脓毒症0.2%0.1%便秘便秘0.1%0.0%腹痛腹痛0.1%0.1%瘙痒瘙痒0.9%0.4%所有药物相关性不良事件所有药物相关性不良事件16.6%17.1%19.Norrby SR et al.Scand J Infect Dis.1999;31:310使

9、用亚胺培南治疗的患者，癫痫发生率在使用亚胺培南治疗的患者，癫痫发生率在0%-1.4%对对1984-1999年年37项研究的荟萃分析显示，项研究的荟萃分析显示，5761例例采用亚胺培南治疗的患者采用亚胺培南治疗的患者81例例(1.4%)出现癫痫出现癫痫 美国药品年度数据显示，亚胺培南癫痫发生率一直美国药品年度数据显示，亚胺培南癫痫发生率一直为为0.4%，而美罗培南癫痫发生率为，而美罗培南癫痫发生率为0.5%-0.7%但部分采用亚胺培南治疗的临床对照研究，患者出但部分采用亚胺培南治疗的临床对照研究，患者出现癫痫的发生率为现癫痫的发生率为0%亚胺培南亚胺培南癫痫发生率癫痫发生率 关注癫痫的易感因素（

10、如肾功能衰竭、癫痫发作史、代谢紊乱、缺氧、关注癫痫的易感因素（如肾功能衰竭、癫痫发作史、代谢紊乱、缺氧、停用抗癫痫药物等）及合理给药可减少碳青霉烯类药物的癫痫发生率停用抗癫痫药物等）及合理给药可减少碳青霉烯类药物的癫痫发生率Rodloff AC et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006;58:916929研究研究不良事件发生率不良事件发生率癫痫发作率癫痫发作率Verwaest C 等等药物相关性不良事件发生率药物相关性不良事件发生率亚胺培南组：亚胺培南组：2.9%(3/105)美罗培南组美罗培南组:3.7%(4/107)亚胺培南组患者有亚

11、胺培南组患者有1例患者报道癫痫发作，例患者报道癫痫发作，可能与药物相关可能与药物相关Colardyn F等等药物相关性不良事件发生率药物相关性不良事件发生率亚胺培南组：亚胺培南组：10%(12例例)美罗培南组美罗培南组:9%(10例例)未出现癫痫发作的报道未出现癫痫发作的报道Garau J等等药物相关性不良事件发生率药物相关性不良事件发生率亚胺培南组：亚胺培南组：15%(11例例)美罗培南组美罗培南组:17%(13例例)亚胺培南组：共亚胺培南组：共2例；例；1例患者癫痫发作例患者癫痫发作与脑出血同时发生，与脑出血同时发生，1例患者在治疗完成例患者在治疗完成后后72h癫痫发作癫痫发作美罗培南组：

12、共美罗培南组：共2例；例；1例患者癫痫发作例患者癫痫发作后心跳鄹停，后心跳鄹停，1例患者癫痫例患者癫痫发作可能与使发作可能与使用氟马西尼相关用氟马西尼相关亚胺培南治疗重症感染患者的安全性好，癫痫发作率低，且亚胺培南治疗重症感染患者的安全性好，癫痫发作率低，且部分癫痫发作与药物无关部分癫痫发作与药物无关Hoffman J et al.Neurocrit Care(2009)10:403407 一项一项III期临床研究，纳入研究的患者均为肾功能损害期临床研究，纳入研究的患者均为肾功能损害(肌酐清除率肌酐清除率65岁岁)癫痫发作率癫痫发作率亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发生率低，仅亚胺培南治

13、疗肾功能不全及老年患者的癫痫发生率低，仅0.7%Hoffman J et al.Neurocrit Care(2009)10:4034072001 PDR 2002PDR 2003PDR 2004PDR 2005PDR 2006PDR美罗培南美罗培南亚胺培南亚胺培南摘自摘自PDR，PDR=Physician Desk Reference全美医生常用手册全美医生常用手册32.Data on file.MSD WPC.33.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicians D

14、esk reference.55th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2001.34.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.55th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2001.35.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicia

15、ns Desk reference.56th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2002.36.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.56th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2002.37.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Phys

16、icians Desk reference.57th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2003.38.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.57th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2003.39.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.

17、Physicians Desk reference.58th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2004.40.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.58th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2004.41.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing informat

18、ion.Physicians Desk reference.59th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2005.42.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.59th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2005.43.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing info

19、rmation.Physicians Desk reference.60th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2006.44.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.60th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2006.癫痫发生率癫痫发生率(%)亚胺培南亚胺培南治疗治疗1,723例患者的癫痫发生率为例患者的癫痫发生率为0.4%The safety pr

20、ofile of Imipenenm/Cilastatin:Worldwide clinical experience based on 3470 patients.J Antimicrob Chemother 18(suppl E):193202,1986l 研究者认为，当患者给药剂量超过推荐剂量时，癫痫发作风险增研究者认为，当患者给药剂量超过推荐剂量时，癫痫发作风险增加，尤其是肾功能不全患者加，尤其是肾功能不全患者l 研究显示，研究显示，50%的癫痫发作是由于未根据患者肾功能状态合理调的癫痫发作是由于未根据患者肾功能状态合理调整给药剂量而导致整给药剂量而导致Hoffman J et al.

21、Neurocrit Care(2009)10:403407感染程度感染程度 亚胺培南给药剂量亚胺培南给药剂量给药间隔时间给药间隔时间每日总剂量每日总剂量轻度轻度#250mg6h1.0g中度中度500mg8h1.5g1000mg12h2.0g严重的敏感细菌感染严重的敏感细菌感染500mg6h2.0g由不太敏感的病原菌所由不太敏感的病原菌所引起的严重和引起的严重和/或威胁生或威胁生命的感染命的感染1000mg8h3.0g1000mg6h4.0g泰能泰能说明书说明书*对体重对体重70kg的患者，给药剂量须进一步按比例降低的患者，给药剂量须进一步按比例降低#常用于免疫力低下的移植病人、肿瘤化疗病人以及

22、年老体衰病人的轻度感染。由于本品有高度的抗菌作用，推荐的每天最常用于免疫力低下的移植病人、肿瘤化疗病人以及年老体衰病人的轻度感染。由于本品有高度的抗菌作用，推荐的每天最高总剂量不超过每天高总剂量不超过每天50毫克毫克/千克体重或每天千克体重或每天4克，并择较低剂量使用。然而，在治疗肾功能正常的囊性纤维化病人情况下，克，并择较低剂量使用。然而，在治疗肾功能正常的囊性纤维化病人情况下，本品的剂量可用至每天本品的剂量可用至每天 90毫克毫克/千克体重，分次给药，但每天不超过千克体重，分次给药，但每天不超过 4克克感染程度感染程度 肾功能正常患肾功能正常患者对用的每日者对用的每日总剂量总剂量肾功能损害

23、患者剂量调整肾功能损害患者剂量调整肌酐清除率肌酐清除率ml/min/1.73m2 41-70 21-40 6-20轻度轻度1.0g250mg 每每8h250mg 每每12h250mg 每每12h中度中度1.5g250mg 每每6h250mg 每每8h250mg 每每12h中度或严重的敏中度或严重的敏感细菌感染感细菌感染2.0g500mg 每每8h250mg 每每6h250mg 每每12h由不太敏感的病由不太敏感的病原菌所引起的严原菌所引起的严重和重和/或威胁生命或威胁生命的感染的感染3.0g500mg 每每6h500mg 每每8h500mg 每每12h4.0g750mg 每每8h500mg 每每6h500mg 每每12h泰能泰能说明书说明书*对体重对体重70kg的患者，给药剂量须进一步按比例降低的患者，给药剂量须进一步按比例降低 泰 能一直被模仿，从未被超越