COX抑制剂在术后镇痛的临床应用课件.ppt
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- COX 抑制剂 术后 镇痛 临床 应用 课件
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1、COX-2抑制剂在术后镇痛的临床应用广西医科大学第一附属医院麻醉科刘敬臣如何获得理想的术后镇痛治疗和恢复如何获得理想的术后镇痛治疗和恢复术后疼痛对机体的影响肺功能减弱(SpO2)肌肉功能降低(5-7%/周)引起血栓栓塞并发症心肌缺血感染镇痛治疗应促进恢复、提早复原,缓解运动痛是必要条件阿片类药物只能缓解静息痛静息痛应用局麻药物进行的神经或神经丛阻滞技术,可以通过抑制神经传入有效控制疼痛NSAIDs/Coxibs 可以控制运动痛HarperJ Am Geriat Soc 1988;36:1047KehletBr J Anaesth 1997;78:606术后镇痛需要考虑的问题一、手术创伤导致CO
2、X-2表达增加,引发痛觉超敏 EPPGE2NaV1.8TTx-阻断阻断钠离子通道钠离子通道组织损伤组织损伤COX-2表达上调表达上调PBK受体受体TRPV1ATP5-HTH+P痛阈 -痛觉过敏区域超过损伤范围去除疼痛刺激后疼痛持续存在抑制中间神经元抑制中间神经元活动依赖性过程活动依赖性过程中间神经元功能中间神经元功能 兴奋性兴奋性 释放神经递质释放神经递质 背角神经元生理改变背角神经元生理改变活动性阈值活动性阈值 反应性反应性 背角神经元背角神经元C纤维纤维AMPANMDACa+SP谷氨酸盐谷氨酸盐GABA甘氨酸甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2()PGE2Na+PPGE2()甘氨酸门控
3、甘氨酸门控氯离子通道氯离子通道C-Fos,NO,诱导诱导COX-2COX-2表达上调表达上调用完全弗氏佐剂(CFA)诱发实验动物后爪炎症:COX-2 mRNA增加呈时间依赖性同侧诱导第6h最强烈对侧在第6h较少,但在12&24h与同侧相近实验动物炎症手爪部位mRNA增加最多腰及颈部脊髓mRNA表达相当丘脑在第6h持续增加(12倍)二、阿片类药物可导致痛觉超敏 可见于:术中阿片类药物如瑞芬太尼用量过多术后短期阿片类药物镇痛阿片类药物治疗慢性疼痛u神经元能鉴别并传导伤害性疼痛,证实了其神经元能鉴别并传导伤害性疼痛,证实了其“可塑性可塑性”改变功能或化学结构改变功能或化学结构 提高对反复疼痛刺激的反
4、应度提高对反复疼痛刺激的反应度 提高对伤害性感受的灵敏度提高对伤害性感受的灵敏度疼痛强度疼痛强度10 8 6 4 2 0正常疼痛感受曲线正常疼痛感受曲线刺激强度刺激强度痛觉过敏痛觉过敏 痛觉过敏:对伤害性痛觉过敏:对伤害性性刺激的敏感性增强性刺激的敏感性增强痛觉异常:非疼痛性痛觉异常:非疼痛性刺激诱发疼痛感受刺激诱发疼痛感受痛觉异常痛觉异常损伤损伤四、神经阻滞镇痛可能带来的神经损伤五、非选择性NSAIDs的副作用COX-2抑制剂如何发挥镇痛作用?有何特点?超前镇痛的定义超前镇痛的定义为阻止外周损伤冲动向中枢的传递及传导的为阻止外周损伤冲动向中枢的传递及传导的一种镇痛治疗方法。一种镇痛治疗方法。
5、并不特指在并不特指在“切皮前切皮前”所给予的镇痛,而应所给予的镇痛,而应指在围术期通过减少有害刺激传入所导致的外周指在围术期通过减少有害刺激传入所导致的外周和中枢敏感化,以抑制神经可塑性变化和中枢敏感化,以抑制神经可塑性变化,从而达到从而达到创伤后镇痛和减少镇痛药用量的目的。创伤后镇痛和减少镇痛药用量的目的。普通意义上的镇痛与超前镇痛的效应不同表普通意义上的镇痛与超前镇痛的效应不同表现在现在镇痛持续时间上有差异镇痛持续时间上有差异,一般认为一般认为镇痛持续时镇痛持续时间须明显超过其药理作用时间间须明显超过其药理作用时间,才能说明其超前镇才能说明其超前镇痛的效果。痛的效果。生理刺激生理刺激结构型
6、结构型COX-1TXA2PGI2PGE2内环境稳定内环境稳定炎症刺激炎症刺激诱导型诱导型COX-2PGI2 PGE2炎症炎症 小肠小肠血小板血小板胃胃肾肾巨噬细胞巨噬细胞白细胞白细胞成纤维细胞成纤维细胞内皮细胞内皮细胞COX-1与与COX-2的生理与病理作用的生理与病理作用血凝块血凝块胃保护胃保护肾功能肾功能疼痛、发热、肿胀疼痛、发热、肿胀EPPGE2NaV1.8TTx-阻断阻断钠离子通道钠离子通道组织损伤组织损伤COX-2表达上调表达上调PBK受体受体TRPV1ATP5-HTH+P痛阈 -痛觉过敏区域超过损伤范围去除疼痛刺激后疼痛持续存在COX-2抑制剂阻断/削弱外周痛觉超敏抑制中间神经元抑
7、制中间神经元活动依赖性过程活动依赖性过程中间神经元功能中间神经元功能 兴奋性兴奋性 释放神经递质释放神经递质 背角神经元生理改变背角神经元生理改变活动性阈值活动性阈值 反应性反应性 背角神经元背角神经元C纤维纤维AMPANMDACa+SP谷氨酸盐谷氨酸盐GABA甘氨酸甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2()PGE2Na+PPGE2()甘氨酸门控甘氨酸门控氯离子通道氯离子通道C-Fos,NO,诱导诱导COX-2COX-2抑制剂抑制剂COX-2抑制剂在围手术期的镇痛效应 选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂塞来昔布 COX-2选择性-375 Cmax-2.8h T-11.8h 无活性代谢产物 2
8、00mg持续镇痛时间(3-4h)镇痛疗效与阿司匹林650mg相当,弱于布洛芬400mg (口腔外科)200mg tid优于氢可酮10mg/对乙酰氨基酚1000mg(骨科手术)帕瑞昔布钠 生物利用度100%活性代谢产物伐地昔布 起效迅速:7-13分钟 T 帕瑞昔布=2-3h T 伐地昔布=9-11h 持续有效时间12-24h帕瑞昔布钠,注射用伐地昔布前体帕瑞昔布钠,注射用伐地昔布前体ONSO2NCH 3COCH 2 C H 3Na+ONSO2NH2CH3活性羟基化代谢产物伐地昔布伐地昔布(活性成份活性成份)磺胺葡萄糖醇水解水解帕瑞昔布帕瑞昔布(前体药物前体药物)磺胺葡萄糖醛酸肝脏酶肝脏酶磺胺葡萄
9、糖醛酸化CYP 3A4 CYP 2C9COX-2抑制药的超前镇痛效应 早期研究:口服塞来昔布和罗非昔布作为术前用药早期研究:口服塞来昔布和罗非昔布作为术前用药的超前镇痛效应进行了评估的超前镇痛效应进行了评估 。膝关节镜半月板切除术病人:膝关节镜半月板切除术病人:术前术前1h1h口服罗非昔布口服罗非昔布50mg50mg的术后镇痛持续时间的术后镇痛持续时间(8 0 38 0 3 5 3 6 m i n5 3 6 m i n),比 术 毕 给 予 同 样 剂 量),比 术 毕 给 予 同 样 剂 量(461461344min344min)或安慰剂()或安慰剂(318318108min108min)者
10、明显)者明显较长,术前组在整个术后期间的较长,术前组在整个术后期间的运动疼痛评分运动疼痛评分比较比较低,减少了术后低,减少了术后24h24h阿片类药的使用阿片类药的使用 COX-2COX-2抑制剂的中枢镇痛作用抑制剂的中枢镇痛作用3333例接受下肢血管成形术的患者:例接受下肢血管成形术的患者:帕瑞昔布帕瑞昔布40 mg40 mg或酮咯酸或酮咯酸30 mg 30 mg 或生理盐水或生理盐水,所有患者术后所有患者术后均可应用芬太尼进行补充镇痛均可应用芬太尼进行补充镇痛,测定患者给药后脑脊液中测定患者给药后脑脊液中PGEPGE2 2的浓度变化的浓度变化,并评估其镇痛疗效。并评估其镇痛疗效。结果:与非
11、选择性结果:与非选择性NSAIDNSAID酮咯酸相比酮咯酸相比,帕瑞昔布可显著降低脑帕瑞昔布可显著降低脑脊液脊液PGEPGE2 2 浓度浓度,完善术后镇痛。完善术后镇痛。手术开始后时间手术开始后时间(min)脑脊液脑脊液PGE2水平水平(pg/mL)Rueben S.et al,Anesthesiology 2006注射给药注射给药安慰剂安慰剂酮硌酸酮硌酸帕瑞昔布帕瑞昔布术后术后1小时小时Cox-2抑制剂用于术后镇痛的效果口外科术后镇痛效应口外科术后镇痛效应疼痛强度差别平均值疼痛强度差别平均值子宫切除术后镇痛效应子宫切除术后镇痛效应吗啡吗啡4mg IV(n=42)疼痛强度差别平均值024681
12、012141622240123安慰剂安慰剂(n=42)帕瑞昔布帕瑞昔布20 mgIV(n=39)帕瑞昔布帕瑞昔布40 mgIV(n=38)酮咯酸酮咯酸30mg IV(n=41)妇产科剖腹术后镇痛效应妇产科剖腹术后镇痛效应1.Snabes MC et al.ACOG.2005.2.Data on file.Clinical Study 068,January 15,2004.Pfizer Inc.,New York,NY.安慰剂安慰剂+阿片类药物阿片类药物PRN(n=200/194,第第2/3天天)帕瑞昔布帕瑞昔布20mg IV bid+阿片类药物阿片类药物PRN(n=211/204,第第2/3
13、天天)总疼痛强度平均值总疼痛强度平均值01020304050第第2天天第第3天天P0.001P0.001妇科剖腹术后镇痛效应妇科剖腹术后镇痛效应Barton SF,et al.Anesthesiology.2002;97:310*P0.05 vs 吗啡吗啡4mg IV帕瑞昔布帕瑞昔布40mg IV(n=38)酮咯酸酮咯酸30mg IV(n=41)吗啡吗啡4mg IV(n=42)安慰剂安慰剂(n=42)给药后时间给药后时间(hs)-0.4-0.20.00.20.40.60.81.01.21.40.50.7511.52345678101216240*总疼痛强度差别平均值 *P0.05 治疗组治疗组
14、vs安慰剂安慰剂 P0.05 特耐特耐/丙帕他莫丙帕他莫vs单用丙帕他莫单用丙帕他莫 IIP0.05 特耐特耐vs丙帕他莫丙帕他莫手术后时间手术后时间(hs)Camu et al,ESA 2006全髋关节置换术镇痛效应全髋关节置换术镇痛效应(静息痛静息痛)疼痛强度平均值疼痛强度平均值(VAS)(mm)0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48*II*II*II*IIIIIIII*403020100帕瑞昔布帕瑞昔布(n=72)帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫丙帕他莫(n=72)丙帕他莫丙帕他莫(n=71)安慰剂安慰剂(n=38)全髋关节置换术镇痛效应全髋关节置换术镇痛效应(
15、运动痛运动痛)*P=0.02帕瑞昔布帕瑞昔布vs安慰剂安慰剂#P0.001帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫丙帕他莫vs安慰剂安慰剂 P=0.002帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫丙帕他莫vs丙帕他莫丙帕他莫Delvaux et al,2004#*丙帕他莫组丙帕他莫组(n=71)帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫组丙帕他莫组(n=70)安慰剂组安慰剂组(n=38)0510152025303540455055疼痛强度疼痛强度VAS评分评分(mm)帕瑞昔布组帕瑞昔布组(n=71)全髋关节置换术全髋关节置换术48h累计吗啡消耗量累计吗啡消耗量Delvaux et al,2004*P0.001(帕瑞昔布帕瑞昔布vs安慰剂安
16、慰剂,帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫丙帕他莫vs安慰剂安慰剂,帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫丙帕他莫vs丙帕他莫丙帕他莫)*P0.02(丙帕他莫丙帕他莫vs安慰剂安慰剂)0102030405060吗啡消耗量吗啡消耗量(mg)丙帕他莫组丙帕他莫组(n=71)帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫组丙帕他莫组(n=70)安慰剂组安慰剂组(n=38)帕瑞昔布组帕瑞昔布组(n=71)44%*30%*59%*-帕瑞昔布帕瑞昔布(40mg IV bid)减少减少阿片类药物用量阿片类药物用量*与未应用帕瑞昔布组对照与未应用帕瑞昔布组对照降低阿片类药物用量的临床益处降低阿片类药物用量的临床益处v 胃肠道:减少术后恶心/呕吐发生率
17、,尽早恢复胃肠道功能(减少肠梗阻)v 神经系统:降低过度镇静发生率,提高睡眠质量(REM),降低疲劳感v 呼吸系统:缩短低氧饱和度时间(血氧浓度更高),无呼吸抑制选择性COX-2抑制剂安全性 帕瑞昔布上消化道安全性显著优于非选择性帕瑞昔布上消化道安全性显著优于非选择性NSAIDs1Stoltz RR et al.Am J Gastroenterol.2002;97:65-7.2Harris SI et al.J Clin Gastroenterol.2004;38:575580.3Data on file.DYNASTAT Integrated Summary of Safety Inform
18、ation.August 26,2000.Pfizer Inc.,New York,NY.三项三项7天研究荟萃分析数据天研究荟萃分析数据1-3P.05 vs placebo.IIP.05 vs Parecoxib 40 mg bid.P.05 vs Parecoxib 20 mg bid.内镜下溃疡发生率内镜下溃疡发生率(%)40 200安慰剂 帕瑞昔布 帕瑞昔布 酮硌酸 酮硌酸 萘普生 20 mg IV 40 mg IV 15 mg qid 30 mg qid 500 mg PO bid0/1151/427/312%0%23%33%17%27/817/410/700%胶囊内窥镜胶囊内窥镜u
19、应用应用COX-2抑制剂较非选择性抑制剂较非选择性NSAIDs检测到检测到的小肠损伤或溃疡更少的小肠损伤或溃疡更少Given 胶囊胶囊侵蚀侵蚀粘膜中断粘膜中断PPI无法保护无法保护NSAIDs小肠危害小肠危害 *P 0.001萘普生萘普生+奥美拉唑奥美拉唑 vs 安慰剂安慰剂萘普生萘普生500mg bid奥美拉唑奥美拉唑20mg(n=111)*P 0.001塞来昔布塞来昔布vs萘普生萘普生+奥美拉唑奥美拉唑P=0.042塞来昔布塞来昔布 vs 安慰剂安慰剂塞来昔布塞来昔布200mg bid(n=115)安慰剂安慰剂(n=113)0123小肠粘膜损伤患者平均数小肠粘膜损伤患者平均数 0.32*0
20、.112.97*Goldstein J.L.et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2005健康受试者健康受试者,治疗时间治疗时间2周周帕瑞昔布不影响血小板聚集功能1Noveck RJ et al.Clin Drug Invest.2001;21:465-476.2Data on file.Clinical Study 027.February 25,2000.Pfizer Inc.,New York,NY.*P.001 for ketorolac vs placebo.Platelet Aggregation Percentage(Mean)Parecoxib 40
21、 mg bid IV(n=15)ketorolac 30 mg qid IV(n=15)placebo(n=15)020406080100BaselinePredose2 Hr4 Hr6 Hr*Day 8IIIIIIII非心血管手术应用帕瑞昔布非心血管手术应用帕瑞昔布/伐地昔布伐地昔布(2-14天天)心血管不良事件发生率心血管不良事件发生率统计学检验力统计学检验力:双倍于基线水平双倍于基线水平1%的检验力为的检验力为95%;双倍于基线水平双倍于基线水平0.5%的检验力为的检验力为69%Schug et al.A&A 2008,submitted正常血管和粥样硬化斑块组织正常血管和粥样硬化斑块组
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