EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展课件.ppt

1、基因突变指导的治疗策略进展 江苏省人民医院呼吸科江苏省人民医院呼吸科 查王健查王健表皮生长因子受体(，)一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是 家族成员之一。该家族包括（）、和。家族成员表皮生长因子受体()结构图,配体活化图 通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活图 配体与受体结合 受体二聚体化 内在的蛋白激酶活化，磷酸化 激活其下游的 条主要信号通路：通路 磷脂酰三磷酸肌醇()和丝苏氨酸蛋白激酶()通路、和通路。条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。在肿瘤恶性生长中发挥重要作用 作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂作用于受体胞内区的

2、小分子酪氨酸激酶抑制剂()吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、。吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、。酪氨酸激酶（）抑制剂能竞争性地与结合位点结合酪氨酸激酶（）抑制剂能竞争性地与结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（）。从而阻断配体激活表皮生长因子受体（）。小分子结构使其能轻松地进入细胞内。小分子结构使其能轻松地进入细胞内。三种具有相同的喹唑啉母环吉非替尼分子式:厄洛替尼分子式:凯美纳分子式:厄洛替尼和凯美纳具有更相似的结构，但凯美纳的分子量更小，分子结构更小，这有助于它更有效地渗透，进入细胞膜，到达肿瘤组织和细胞，起到抗肿瘤作用。闭环的结构可能是副作用更小的主要原因。凯美纳第个由中国研制的基因基

3、因位于：人第号染色体短臂区长度:(碱基对)组成：个外显子 的结构阈由外显子编码，其中外显子是最常见的基因突变位点，也是易瑞沙与 的结合部位通过抑制与的结合，抑制的活化及自动磷酸化.肿瘤生物免疫靶向治疗.上海科学技术出版社 年第一版.;.肿瘤生物免疫靶向治疗.上海科学技术出版社 年第一版.易瑞沙对基因敏感突变的肿瘤细胞疗效增强的可能机制,.;().外显子点突变导致酪氨酸激酶空间构象改变外显子点突变导致酪氨酸激酶空间构象改变,使结合更牢固使结合更牢固基因敏感突变的意义：小结 外显子缺失和外显子的突变是最常见的与疗效相关的敏感突变 基因敏感突变是疗效强有力的预测因素的治疗已经进入了个体化时代的治疗已

4、经进入了个体化时代个体化治疗确保了患者获得最佳的治疗方案个体化治疗确保了患者获得最佳的治疗方案诊断测试的伙伴诊断测试的伙伴突变患者指南推荐使用 阳性阳性 患者服用患者服用克唑替尼获得更长的克唑替尼获得更长的 ;.,.组织学或分子学的组织学或分子学的标记标记 指南推荐更新指南推荐更新检测更为重要检测更为重要指南与既往不同在：腺癌大细胞癌患者均需要做检测（类证据）推荐不吸烟鳞癌和小样本病理活检混合组织学鳞癌也可以检测突变 ;,;,.,.;,.,.,.;月月含铂单药含铂单药 月月含铂双药含铂双药 月月EGFR TKI对对 EGFR 基因突变的患者基因突变的患者18 月月12 总生存总生存(月月)对突

5、变患者的疗效卓越对突变患者的疗效卓越研究治疗是突变患者不容错过的选择10002040608001224364860EGFR-TKI+含铂两药化疗(n=130)：中位OS 35.9个月EGFR-TKI+无含铂两药化疗(n=34)：中位OS 45.4个月仅含铂两药化疗(n=8)：中位 OS 13.5个月P=0.223时间(月)OS(%),.对于突变阳性患者，是否使用会直接影响患者总生存:只有都接受化疗和，突变患者最长研究,.00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI和化疗(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月仅化疗(

6、n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗 vs.仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKI vs.仅化疗：P=0.057Log-rank P值0.0001吉非替尼上市后突变患者的吉非替尼上市后突变患者的总生存延长至个月，较上市前显著延长倍总生存延长至个月，较上市前显著延长倍1.00.80.60.40.2001224364860时间(月)生存概率1999-2001(n=58)2002-2004(n=78)HR=0.48P0.00113.627.2,.;.突变检测涉及了多个不同学科的合作突变检测涉及了多个不同学科的合作多学科团队的沟通和协作是必不可少肿瘤内科胸外科 呼吸科 放疗科分子病

7、理医生影像科医生病理科医生影像学诊断肺癌可能 组织学诊断样品审查以确定是否适合检测组织样品处理 突变检测 突变检测申请确定治疗方案组织样本的采集目前常用检测方法目前常用检测方法目前临床上最常用的基因突变检测技术主要为两类：目前临床上最常用的基因突变检测技术主要为两类：基于基于 的技术：目前认为最适宜于临床常规使用的石蜡标本。的技术：目前认为最适宜于临床常规使用的石蜡标本。临床试验已经证实临床试验已经证实例如例如基于测序的技术：分子生物学或遗传学研究常用方法基于测序的技术：分子生物学或遗传学研究常用方法包括传统测序法、焦磷酸测序法等第二代测序技术等包括传统测序法、焦磷酸测序法等第二代测序技术等,

8、.,():.,.,().测序测序测序法测序法敏感度敏感度石蜡组织标本成功石蜡组织标本成功率率低低高高商用试剂盒商用试剂盒无无有有流程与速度流程与速度复杂天复杂天简单天简单天数据分析要求数据分析要求高高低低试剂成本试剂成本相对低相对低相对高相对高仪器成本仪器成本高高低低.;().中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家组.中华病理学杂志;().：蝎型探针扩增阻滞突变系统法：蝎型探针扩增阻滞突变系统法用于突变检测的标本用于突变检测的标本 肿瘤组织肿瘤组织目前最可靠的标本目前最可靠的标本 其它样本：其它样本：外周血（血浆、血清）外周血（血浆、血清）细胞学细胞学 （胸水、痰液细（胸水、痰液

9、细胞学）胞学）支气管刷检物支气管刷检物 仍需进一步研究确定这些样本在临床实践及诊断中的应用组织取样 获取肿瘤样本的三种方法获取肿瘤样本的三种方法开胸切除开胸切除支纤镜活检支纤镜活检(中央型中央型)针刺活检针刺活检(外周型外周型)l石蜡包埋组织石蜡包埋组织 组织块组织块*（），组织包于蜡块正中央（），组织包于蜡块正中央l石蜡组织切片石蜡组织切片l石蜡组织白片，张，石蜡组织白片，张，*，厚度，厚度突变类型与疗效突变突变突变突变作用作用占比占比（亚洲人）（亚洲人）其他突变敏感性 缺失或 敏感性 其他突变耐药性()重复缺失或 敏感性突变主要发生人群：亚洲人（）、女性、腺癌（特别是非粘液性）、不抽烟者江

10、苏省人民医院检测标准收费：￥（个位点）报告解读报告解读肿瘤学中常见的各种概念肿瘤学中常见的各种概念总生存期（）的定义是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。该指标常常被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点。如果在生存期上有小幅度的提高，可以认为是有意义的临床受益证据。作为一个终点，生存期应每天进行评价，可通过在住院就诊时，通过与患者直接接触或者通过电话与患者交谈，这些相对比较容易记录。确认死亡的日期通常几乎没有困难，并且死亡的时间有其独立的因果关系。当记录至死亡之前的失访患者，通常截止到最后一次有记录的、与患者接触的时间。与的定义（):定义为由随机至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。(

11、):定义是指从随机化开始至出现疾病进展或死亡的时间。临床意义 一定程度上代表缓解持续时间 肿瘤持续缓解通常意味着临床获益 改善症状 从化疗反应恢复彻底 预示二线化疗耐受与疗效好 预示总体生存延长 进展后常更换治疗方案，使最终的生存期受到后续治疗方案的影响 使研究可以较早得到结果与长期以来的设想：一线治疗缓解期的延长能带来总生存期的相应延长但这种概念需要研究数据支持药物药物一一 线治疗线治疗二线治疗二线治疗三线治疗三线治疗 疾病进展疾病进展 疾病进展疾病进展 疾病进展疾病进展 疾病进展疾病进展 一一一线治疗一线治疗二线治疗二线治疗三线治疗三线治疗总生存期总生存期药物药物 总生存期总生存期主要内容

12、 突变患者一线治疗策略：与化疗的博弈 化疗靶向交替治疗策略：化疗交替模式能否惠及更多患者？二线治疗策略：野生型患者能否从二线获益？突变患者一线治疗策略与化疗的博弈：吉非替尼对照卡铂紫杉醇一线治疗：吉非替尼对照卡铂紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不少吸烟晚期患者的期研究泛亚洲腺癌不少吸烟晚期患者的期研究 IIIB/IV期NSCLC 既往未接受化疗 腺癌 不吸烟或少吸烟*生存预期12周 PS 0-2吉非替尼 250mg qd卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案*主要终点PFS（非劣效性）次要终点缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物R1:1新英格兰医学杂志 年全

13、文发表*不吸烟指支烟；少吸烟指戒烟年和吸烟包年*最大个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂紫杉醇治疗,.;().突变阳性突变阴性治疗治疗交互检验 ()(,)吉非替尼()：中位个月卡铂紫杉醇()：中位个月()(,)无进展生存率吉非替尼()：中位个月卡铂紫杉醇()：中位个月月月：突变阳性与阴性患者的突变阳性与阴性患者的,.;().无进展生存率：吉非替尼一线治疗突变阳性患者较化疗：吉非替尼一线治疗突变阳性患者较化疗快速显著改善肺癌相关症状快速显著改善肺癌相关症状肺癌相关症状改善率(%)P0.00140%n=131n=128 吉非替尼组中位症状改善仅需天,.;().：吉非替尼一线治疗突变阳性患者：吉非替尼

14、一线治疗突变阳性患者生活质量改善率显著高于化疗生活质量改善率显著高于化疗FACT-L改善的患者(%)n=131n=128P0.000158%,.;().：癌症治疗功能评估肺量表，评分从分，分值越高代表生活质量越好：吉非替尼一线治疗突变阳性患者：吉非替尼一线治疗突变阳性患者较化疗显著延长生活质量维持时间较化疗显著延长生活质量维持时间时间(月)吉非替尼(n=131)卡铂/紫杉醇(n=128)1.00.80.60.40.20.004812162420无恶化率15.63.0P0.0512.6个月,.;().研究结果得到了另外两项研究的印证研究结果得到了另外两项研究的印证NEJ002研究WJTOG340

15、5研究男性：36吸烟：38腺癌：93男性：31吸烟：41腺癌：97,.;.,.;.晚期NSCLCEGFR突变既往未化疗ECOG PS 0-1吉非替尼卡铂+紫杉醇主要终点PFSR晚期或术后复发NSCLCEGFR突变既往未化疗ECOG PS 0-1吉非替尼顺铂+多西他赛主要终点PFSR两项研究均证实，对于突变阳性患者两项研究均证实，对于突变阳性患者一线吉非替尼较化疗显著延长一线吉非替尼较化疗显著延长研究研究1.00.80.60.40.20.00时间(月)9无进展生存概率1827HR=0.30 95%CI=0.22-0.41P0.001时间(月)0102030401.00.80.60.40.20.0

16、HR=0.5295%CI=0.378-0.715P0.0001,.;.,.;.,.;吉非替尼()：中位个月卡铂紫杉醇()：中位个月吉非替尼()：中位个月卡铂紫杉醇()：中位个月：阿法替尼对照顺铂吉西他滨一线治疗亚洲突变晚期肺腺癌：阿法替尼对照顺铂吉西他滨一线治疗亚洲突变晚期肺腺癌患者的期研究患者的期研究l迄今最大规模的针对突变患者一线治疗的前瞻性临床研究 EGFR突变阳性的亚裔晚期肺腺癌患者(N=364)IIIB/IV期 PS 0-1 既往未化疗A:阿法替尼 40mg/d(n=242)GC:吉西他滨 1000mg/m2 d1,8+顺铂75mg/m2 q3w 最多6周期(n=122)主要终点PF

17、S（独立评估）R2:1患者特征女性不吸烟外显子缺失,.：主要终点（独立评估）：主要终点（独立评估）l个月：阿法替尼组 化疗组 0.00.20.40.60.81.0036912151821242747%2%阿法替尼(n=242)：中位11.0个月吉西他滨/顺铂(n=122)：中位5.6个月HR=0.2895%CI=0.20-0.39P0.0001时间(月)PFS,.：（研究者评估）：（研究者评估）l个月：阿法替尼组 化疗组 0.00.20.40.60.8036912151821242756%4%301.0阿法替尼(n=242)：中位13.7个月吉西他滨/顺铂(n=122)：中位5.6个月HR=0

18、.2695%CI=0.19-0.36P0.0001时间(月)PFS,.：亚组分析亚组分析160.36(0.21-0.35)0.46(0.22-1.00)0.39(0.07-2.41)0.24(0.16-0.34)0.29(0.20-0.43)0.22(0.12-0.41)0.55(0.22-1.43)0.32(0.19-0.52)0.20(0.13-0.33)0.25(0.18-0.35)0.16(0.07-0.40)0.30(0.21-0.43)0.24(0.16-0.35)0.28(0.20-0.63)(95%CI)HR12672122802756940138186324862782383

19、64患者数基线年龄性别男性其他：正/曾吸烟1年不吸烟史10基线ECOG PS其他(罕见)L858RDel 19Del 19/L858R/罕见EGFR突变类型=65岁65岁女性全组因素1/161/414阿法替尼更好化疗更好,.：其他研究结果：其他研究结果疗效终点组组值(独立评估)(独立评估)）级发生率()常见（发生率）级发生率()皮疹痤疮中性粒细胞减少症腹泻呕吐口炎黏膜炎白细胞减少症,.患者报告结局()：阿法替尼组对癌症相关呼吸困难、咳嗽、疼痛的控制均优于化疗组突变阳性患者一线与化疗的缓解率突变阳性患者一线与化疗的缓解率 ,对于EGFR突变阳性患者，一线使用TKI能够显著提高缓解率，达到约70%

20、ORR(%)突变阳性患者一线与化疗的 ,对于突变阳性患者，一线使用能够显著提高中位，达到约个月中位PFS(月)突变阳性患者一线与化疗的突变阳性患者一线与化疗的由于后线治疗高度交叉，突变患者一线使用或标准化疗，无显著差异 ,中位OS(月)研究研究()突变类型突变类型()(月月)()()()八项随机研究奠定了在八项随机研究奠定了在突变阳性患者中的一线治疗地位突变阳性患者中的一线治疗地位 ,.!化疗靶向交替治疗化疗交替模式能否惠及更多患者？：研究设计安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个

21、周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案治疗治疗后筛查研究后l主要终点：(独立审查委员会评估)l次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的、缓解持续时间、周未进展、安全性、,.：主要终点：主要终点00246810 12 14 16 18 20 2224 26 28 3032 34 36 380.20.40.60.81.0时间(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P0.0001,.：突变亚组的与：突变亚组的与081624320.20.40.60.81.00中位PFS：16.8 vs.6.9个月时间(月)GC-

22、安慰剂(n=48)GC-厄洛替尼(n=49)HR=0.2595%CI=0.16-0.39P年（达到主要研究终点）初治晚期NSCLCEGFR敏感突变(N=33)吉非替尼250mg/dd1-56休疗2周顺铂80mg/m2多西他赛60mg/m2q3w,d71,92,113吉非替尼250mg/dd134PD,.研究结果,.疗效首次吉非替尼年()()年()()年()()中位(月)年()()年()()年()()中位(月)未达到100755025001224364860PFS(%)100755025001224364860时间(月)OS(%)与突变患者一线单药研究的对比与突变患者一线单药研究的对比研究研究对

23、照组对照组(月月)(月月)试验组试验组(月月)(月月)()吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼含铂双药厄洛替尼(组织)铂铂厄洛替尼单臂研究吉非替尼单臂研究吉非替尼,.,.,.比较交替与治疗吸烟或野生型晚期的随机期研究主要终点：次要终点：，,.紫杉醇卡铂；吉非替尼 既往未经治疗的晚期NSCLC，除外：不吸烟腺癌 EGFR敏感突变 PS 0-1 紫杉醇/卡铂 q3w4+吉非替尼d2-15(n=44)紫杉醇/卡铂 q3w4(n=46)R基线特征：中位年龄59岁，男85.6%，腺癌63.3%，吸烟90.0%，EGFR野生型/未知24.4%/75.6%交替组标准组()(月);(月);野生型或“非人群”不能从

24、化疗交替模式获益！研究方案仅包括一线化疗交替用药，不包含维持治疗，使结果解读更加清晰关于化疗交替治疗的思考关于化疗交替治疗的思考 研究显示，交替治疗.单纯化疗可为非选择性晚期患者带来更大临床获益，但该获益仅来源于突变阳性亚组；对于敏感突变患者，尚无对比研究证实模式优于一线单药二线化疗模式；近期两项日本期单臂研究均提示，吉非替尼与不同化疗方案的不同交替模式用于敏感突变患者，与历史数据对照，获益大于吉非替尼一线单药，可进一步开展与吉非替尼单药比较的期研究；突变状态不明的晚期患者可以考虑一线化疗交替治疗模式。二线治疗策略野生型患者能否从二线获益？野生型患者：野生型患者：研究研究 ,INTEREST研

25、究TITAN研究*PFS1.00.80.60.40.20.00481216202428323640时间(月)吉非替尼(n=106)：中位1.7个月多西他赛(n=123)：中位2.6个月HR=1.2495%CI：0.94-1.64P=0.1402040608010001836547290108126时间(周)厄洛替尼(n=75)：中位1.4个月化疗(n=74)：中位2.0个月 HR=1.2595%CI：0.88-1.78PFS*中位、根据已发表全文的曲线估算局限性：回顾性亚组分析检测技术（直接测序）敏感性较低：假阴性可能野生型患者：野生型患者：研究研究 081624324000.61.00.80

26、.40.2061218243006010080402036424854TITAN研究*INTEREST研究吉非替尼(n=119)：中位6.4个月多西他赛(n=134)：中位6.0个月HR=1.02;95%CI=0.78-1.33P=0.91厄洛替尼(n=75)：中位6.4个月化疗(n=74)：中位4.5个月HR=0.85;95%CI=0.59-1.22;P=0.37OS时间(月)时间(月),*中位、根据已发表全文的曲线估算 研究.,.主要终点（统计假设：多西他赛优于厄洛替尼)晚期NSCLC 接受过1-2次化疗，至少一次含铂方案 ECOG PS 0-2厄洛替尼 150mg qdN=150（EGF

27、R阴性109例）多西他赛 60mg/m2,q3wN=151（EGFR阴性89例）R主要终点（统计假设：厄洛替尼优于多西他赛）次要终点，安全性阴性亚组分析 晚期NSCLC 含铂方案化疗后进展 EGFR野生型 ECOG PS 0-2多西他赛 60mg/m2,q3wN=110厄洛替尼 150mg qdN=108R后续不允许交叉治疗野生型患者（野生型患者（）.,.DELTA厄洛替尼(n=109)：中位1.3个月多西他赛(n=90)：中位2.9个月04 8 12 16 20 24 28 32 36 400.00.20.40.60.81.0HR=1.45295%CI:1.090-1.939P=0.010时

28、间(月)01234567时间(月)00.20.40.60.81.0PFSHR=0.6995%CI:0.52-0.93P=0.014多西他赛(n=110)：中位3.4个月厄洛替尼(n=109)：中位2.4个月TAILOR野生型患者（野生型患者（）.,.最佳总体疗最佳总体疗效效厄洛替尼()()多西他赛()()()()()()()()()()()值值()值值最佳总体疗最佳总体疗效效厄洛替尼()()多西他赛()()()值值()值值比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗野生型比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗野生型非鳞的期研究：非鳞的期研究：多中心、随机、对照、开放、期研究主要终点：无进展生存期()次要终点个月率总

29、生存期()客观缓解率()生活质量(问卷)安全性评估和突变状态并评估与治疗结果的相关性培美曲塞500mg/m2,d1,q3wN=76 局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC 既往接受含铂化疗 外显子18-21无EGFR突变PDPD吉非替尼 250mg qdN=81R,.：研究结果010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8个月吉非替尼(n=81)：中位1.6个月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P0.001PFS(%)时间(月),.数据尚不成熟培美曲塞吉非替尼.().()()()()()()()()()()()结论：是第一项显示培美曲塞二线治疗野生型晚期非鳞

30、患者显著优于吉非替尼的研究研究方案中位(月)()中位(月)()吉非替尼()()*厄洛替尼()()等待结果厄洛替尼()厄洛替尼()()等待结果吉非替尼().化疗治疗野生型化疗治疗野生型.,.*中位、根据已发表全文的曲线估算比较与化疗二线治疗野生型患者的研究启示比较与化疗二线治疗野生型患者的研究启示靶向药物需要明确靶点：敏感突变患者检测方法的敏感性在一定程度上可能影响研究结果；野生型患者二线化疗优于总结突变患者一线治疗策略：与化疗在敏感突变患者一线治疗的博弈以全面获胜而告一段落（尽管没有差异，但、及生活质量方面的明显优势奠定了的一线地位）化疗靶向交替治疗策略：现有数据显示，化疗交替模式不能为野生型

31、患者带来更多获益；对敏感突变患者是否优于一线单药模式仍需头对头期临床研究证实二线治疗策略：野生型患者二线劣于标准方案化疗：()()():比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期突变阳性的非鳞的随机开放研究突变阳性的非鳞的随机开放研究突变阳性的一线治疗突变阳性的一线治疗 研究研究(月月)厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼吉非替尼阿法替尼阿法替尼 .().单药治疗单药治疗 目前标准治疗目前标准治疗：个月：个月,.贝伐珠单抗联合厄洛替尼的背景贝伐珠单抗联合厄洛替尼的背景l贝伐珠单抗贝伐珠单抗l抗单克隆抗体抗单克隆抗体l使肿瘤血管正常化使肿瘤血管正

32、常化l增加药物投送，提高治疗疗效增加药物投送，提高治疗疗效l贝伐珠单抗和厄洛替尼贝伐珠单抗和厄洛替尼l可同时阻断通路可同时阻断通路,具有协同抗肿瘤活性具有协同抗肿瘤活性l研究研究l比较贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药用于一线化比较贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药用于一线化疗失败后的晚期的期研究疗失败后的晚期的期研究l研究人群两组间未见差异，但在突变阳性的亚组提示的延研究人群两组间未见差异，但在突变阳性的亚组提示的延长长l(),.,.研究设计研究设计l主要终点：主要终点：(独立审核基于独立审核基于 标准标准)l计划目标样本量例，基于以下假设计划目标样本量例，基于以下假设l ;单侧单侧;l

33、次要终点：、肿瘤缓解，、安全性次要终点：、肿瘤缓解，、安全性l探索性终点：生物标志物评估探索性终点：生物标志物评估 N=150 既往未接受化疗的既往未接受化疗的IIIB/IV期期或术后复发的或术后复发的非鳞非鳞NSCLC*活化活化EGFR突变突变*19号外显子缺失号外显子缺失 21号外显子号外显子L858R 年龄年龄20岁岁 ECOG PS 0-1 无脑转移无脑转移EB联合治疗组联合治疗组厄洛替尼厄洛替尼 150mg qd+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg q3wN=75E单药治疗组单药治疗组厄洛替尼厄洛替尼 150mg qdN=75R分层因素：分层因素：性别，吸烟状态性别，吸烟状态临床分

34、期临床分期突变类型突变类型,.基线患者特征基线患者特征()(*)年龄年龄中位中位(岁岁)岁岁岁岁()()()()性别性别男男女女()()()()吸烟状态吸烟状态从未吸烟从未吸烟曾轻度吸烟曾轻度吸烟目前仍吸烟目前仍吸烟()()()()()()()()()()组织学组织学腺癌腺癌其他其他()()()()筛查时分期筛查时分期期期期期手术后复发手术后复发()()()()()()突变类型突变类型号外显子缺失号外显子缺失号外显子号外显子()()()(),.*单药组有名患者在研究治疗开始前分别由于血栓和胸腔积液撤组主要终点：独立评估主要终点：独立评估EB(n=75)中位中位PFS=16.0个月个月E(n=7

35、7)中位中位PFS=9.7个月个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间时间(月月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0,.突变状态与突变状态与EB(n=40)中位中位PFS=18.0个月个月E(n=40)中位中位PFS=10.3个月个月时间时间(月月)PFSEB(n=35)中位中位PFS=13.9个月个月E(n=37)中位中位PFS=7.1个月个月000.20.40.60.84812162024281.0000.20.40.60.84812162024281.0PFS时间时间(月月)HR=0.41(95%CI:0.24-

36、0.72)HR=0.67(95%CI:0.38-1.18)外显子外显子19缺失缺失外显子外显子21 L858R,.的亚组分析的亚组分析1010.1n5696125271025084681502123298072事件事件HR95%CI40638716703355481012875316500.350.710.600.230.640.350.540.620.53-0.630.250.410.670.19-0.670.43-1.170.39-0.920.07-0.810.40-1.030.17-0.740.31-0.920.35-1.120.36-0.79-0.41-0.960.08-0.730.2

37、4-0.720.38-1.18因素因素性别性别年龄年龄(岁岁)吸烟状态吸烟状态PS组织学组织学分期分期EGFR突变突变男性男性女性女性）所有级别所有级别级级()()()()皮疹皮疹()()()()腹泻腹泻()()()()高血压高血压()()()()甲沟炎甲沟炎()()()()皮肤干燥皮肤干燥()()()()出血事件出血事件()()()()口腔炎口腔炎()()()()蛋白尿蛋白尿()()()()皮肤瘙痒皮肤瘙痒()()()()肝功能异常肝功能异常()()()()体重减轻体重减轻 ()()()()食欲减退食欲减退()()()()味觉障碍味觉障碍()()()()鼻咽炎鼻咽炎()()()()便秘便秘(

38、)()()(),.研究小结研究小结l是首个探索厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线用于突变阳性的是首个探索厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线用于突变阳性的的前瞻随机研究的前瞻随机研究l贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药相比，无进展生贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药相比，无进展生存时间有显著的临床相关的延长：存时间有显著的临床相关的延长：个月个月l联合治疗组达到，达到联合治疗组达到，达到l未发现新的安全性事件未发现新的安全性事件l联合贝伐珠单抗治疗未显著影响患者生活质量联合贝伐珠单抗治疗未显著影响患者生活质量l数据还未成熟数据还未成熟,.耐药后的治疗耐药后的治疗 耐药的三种临床模式,.;.临床症状评分基于项

39、与肺癌相关的临床表现临床症状评分基于项与肺癌相关的临床表现(咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难困难)与一项转移灶相关的临床表现与一项转移灶相关的临床表现(如骨转移疼痛如骨转移疼痛)组成组成无症状为分，稳定为分，任一症状恶化或新发均为分。无症状为分，稳定为分，任一症状恶化或新发均为分。治疗失败治疗失败缓慢进展缓慢进展疾病控制疾病控制个月个月与既往评估比较，与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加肿瘤负荷微小增加症状评分症状评分快速进展快速进展疾病控制疾病控制个月个月与既往评估比较，与既往评估比较，肿瘤负荷快速增肿瘤负荷快速增加加症状评分：症状评分：局部进展局部进展疾病控制疾病控

40、制个月个月孤立的颅外或孤立的颅外或颅内进展；颅内进展；症状评分症状评分三种耐药模式的处理策略三种耐药模式的处理策略化疗化疗继续继续(换换)继续继续加局部干预加局部干预,.;.治疗失败治疗失败缓慢进展缓慢进展疾病控制疾病控制个月个月与既往评估比较，与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加肿瘤负荷微小增加症状评分症状评分快速进展快速进展疾病控制疾病控制个月个月与既往评估比较，与既往评估比较，肿瘤负荷快速增肿瘤负荷快速增加加症状评分：症状评分：局部进展局部进展疾病控制疾病控制个月个月孤立的颅外或孤立的颅外或颅内进展；颅内进展；症状评分症状评分化疗化疗根据耐药模式决定后续治疗策略根据耐药模式决定后续治疗策略指

41、南版本推荐突变患者使用耐药后：指南版本推荐突变患者使用耐药后：有症状的患者可以选择局部治疗化疗继续使用有症状的患者可以选择局部治疗化疗继续使用 无症状的患者可以继续使用无症状的患者可以继续使用 .局部治疗化疗局部治疗化疗继续使用继续使用继续使用继续使用进展后生存进展后生存()()()()耐药后重复活检，寻找耐药机制,.;();,.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790Ml突变人群耐药后的治疗突变人群耐药后的治疗 化疗化疗耐药后持续之外的其他选择,;.EGFR突变肿瘤TKI进展“获得性耐药”化疗，无TKI无TKI重新生长化疗+TKI再次TKI“重新缓解”l突变人群耐药后的治疗突变人群耐药

42、后的治疗 换一种换一种日本学者回顾性分析了日本学者回顾性分析了 年年 月到月到 年年 月的月的 个晚期个晚期 患者，这些患者都是患者，这些患者都是吉非替尼治疗失败后改用厄洛替尼治疗。吉非替尼治疗失败后改用厄洛替尼治疗。大部分都是腺大部分都是腺癌患者癌患者约一半患者以约一半患者以往的吉非替尼往的吉非替尼治疗有效治疗有效约一半患者在约一半患者在吉非替尼和厄吉非替尼和厄洛替尼之间接洛替尼之间接受过化疗受过化疗.().吉非替尼治疗失败后改用厄洛替尼的疗效吉非替尼治疗失败后改用厄洛替尼的疗效中位 为 个月中位 为 个月.().评分好的患者 以往的吉非替尼治疗有效的患者 吉非替尼和厄洛替尼之间用过化疗的患

43、者能从随后的厄洛替尼能从随后的厄洛替尼治疗中获益治疗中获益 和和 的多因素分析的多因素分析.().再次使用研究汇总：仍有生存获益再次使用研究汇总：仍有生存获益 ,.,;:.,;:.,;:.,:.,.,;:.突变人群耐药后的治疗突变人群耐药后的治疗 新一代的新一代的：()()选择性抑制突变药物用于耐药非小细胞肺癌的临床活性 .研究设计l期、开放、多中心评估药物每天次用于亚洲和西方人群进展期患者，这些患者都是一线接受治疗后有影像学证据证实进展。（；）l目的 主要终点：在耐药患者中评估安全性和耐受性 l 次要终点：确定最大耐受剂量；药代动力学；初步疗效爬坡没有按突变状态进行预筛扩展各中心检测后由中心

44、实验室确认突变状态，或直接由中心实验室确认 队列队列队列队列队列 活检 活检 .入排标准 入组标准 可评估病灶；治疗后疾病进展有影像学证据；既往治疗不限或全身治疗；肿瘤或者根据标准从治疗能获得临床获益者；剂量扩展：确认突变状态(标本应是最近一次治疗进展后新取)稳定、无症状脑转移患者可以入组(脱离激素)排除标准 既往病史.患者基线特征参数参数爬坡组（）爬坡组（）扩展组（）扩展组（）年龄（）年龄（）（）（）（）（）性别（性别（）（）（）（）（）种族种族 高加索亚洲其他不详高加索亚洲其他不详（）（）（）（）病理类型病理类型 腺癌鳞癌其他不详腺癌鳞癌其他不详（）（）（）（）状态状态 中心检测中心检测

45、阳性阴性未知阳性阴性未知不要求不要求 （）（）全身治疗线数全身治疗线数 中位中位（范围）（范围）（）（）（）（）应用线数应用线数 中位中位（范围）（范围）方案方案 吉非替尼厄洛替尼吉非替尼厄洛替尼 阿法替尼达可替尼阿法替尼达可替尼 阿法替尼西妥昔单抗阿法替尼西妥昔单抗 其他其他（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）紧跟紧跟 是否不详是否不详（）（）（）（）敏感突变敏感突变 其他无不详其他无不详不要求不要求 （）（）.安全性小结 ()()()()()()()()()()()()导致减量的导致减量的()()()()导致终止治疗导致终止治疗()()()()()()()()(

46、)()()()l未发现剂量限制性毒性l未确定；不同种族间毒性反应无差异 .研究者确认与药物相关 总体人群缓解率 .缓解率()()()()()()l 依据状态和是否紧随治疗 分层 总总 结结l基因状态是影响靶向治疗获益的重要因素，基因状态是影响靶向治疗获益的重要因素，检测显得至关重要版指南检测显得至关重要版指南推荐腺癌大细胞癌需常规检测，不吸烟鳞癌和小样本病理活检和混合推荐腺癌大细胞癌需常规检测，不吸烟鳞癌和小样本病理活检和混合组织学鳞癌也可以检测组织学鳞癌也可以检测l突变主要检测方法包括直接测序法和法突变主要检测方法包括直接测序法和法l在突变人群中有卓越的疗效在突变人群中有卓越的疗效l耐药后根

47、据耐药模式决定后续治疗策略耐药后根据耐药模式决定后续治疗策略l在这个全球多中心期临床试验中显示出对于耐药后患者良好的疗效（在这个全球多中心期临床试验中显示出对于耐药后患者良好的疗效（）在人群中疗效好于人群（）在人群中疗效好于人群（.）在高加索人群驱动基因突变谱,.,.美国 肺腺癌结果高加索人群NSCLC发生EGFR基因突变约占20%在亚洲人群驱动基因突变谱中国检测结果日本检测结果EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占50%,.,.,.,.肺癌驱动基因的突变谱：腺癌&鳞癌腺癌鳞癌21%25%36%7.8%3.3%2.6%2.2%0.8%0.7%0.7%0.1%肺腺癌与肺鳞癌发生模式不同，腺癌以突变为主，鳞癌以扩增为主。Aisner DL,et al.2014 ASCO Abstract 11030.Gadgeel SM,et al.2014 ASCO Abstract 7592.