COX抑制剂在术后镇痛的临床应用培训课件.ppt

1、HarperJ Am Geriat Soc 1988;36:1047KehletBr J Anaesth 1997;78:606COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/20221COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/20222EPPGE2NaV1.8TTx-阻断阻断钠离子通道钠离子通道组织损伤组织损伤COX-2表达上调表达上调PBK受体受体TRPV1ATP5-HTH+P痛阈 -痛觉过敏区域超过损伤范围去除疼痛刺激后疼痛持续存在COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/20223抑制中间神经元抑制中间神经元活动依赖性过程活动依赖性过程中间神经元功能中间神经元功能 兴奋性兴奋性 释放神经递质

2、释放神经递质 背角神经元生理改变背角神经元生理改变活动性阈值活动性阈值 反应性反应性 背角神经元背角神经元C纤维纤维AMPANMDACa+SP谷氨酸盐谷氨酸盐GABA甘氨酸甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2()PGE2Na+PPGE2()甘氨酸门控甘氨酸门控氯离子通道氯离子通道C-Fos,NO,诱导诱导COX-2COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/20224COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/20225COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/20226u 神经元能鉴别并传导伤害性疼痛，证实了其神经元能鉴别并传导伤害性疼痛，证实了其“可塑性可塑性”改变功能或化学结构改变功能或

3、化学结构 提高对反复疼痛刺激的反应度提高对反复疼痛刺激的反应度 提高对伤害性感受的灵敏度提高对伤害性感受的灵敏度疼痛强度疼痛强度10 8 6 4 2 0正常疼痛感受曲线正常疼痛感受曲线刺激强度刺激强度痛觉过敏痛觉过敏 痛觉过敏：对伤害性痛觉过敏：对伤害性性刺激的敏感性增强性刺激的敏感性增强痛觉异常：非疼痛性痛觉异常：非疼痛性刺激诱发疼痛感受刺激诱发疼痛感受痛觉异常痛觉异常损伤损伤COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/20227COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/20228COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/20229COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202210生理刺激

4、生理刺激结构型结构型COX-1TXA2PGI2PGE2内环境稳定内环境稳定炎症刺激炎症刺激诱导型诱导型COX-2PGI2 PGE2炎症炎症 小肠小肠血小板血小板胃胃肾肾巨噬细胞巨噬细胞白细胞白细胞成纤维细胞成纤维细胞内皮细胞内皮细胞COX-1与与COX-2的生理与病理作用的生理与病理作用血凝块血凝块胃保护胃保护肾功能肾功能疼痛、发热、肿胀疼痛、发热、肿胀COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202211EPPGE2NaV1.8TTx-阻断阻断钠离子通道钠离子通道组织损伤组织损伤COX-2表达上调表达上调PBK受体受体TRPV1ATP5-HTH+P痛阈 -痛觉过敏区域超过损伤范围去除疼痛刺激

5、后疼痛持续存在COX-2抑制剂阻断/削弱外周痛觉超敏COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202212抑制中间神经元抑制中间神经元活动依赖性过程活动依赖性过程中间神经元功能中间神经元功能 兴奋性兴奋性 释放神经递质释放神经递质 背角神经元生理改变背角神经元生理改变活动性阈值活动性阈值 反应性反应性 背角神经元背角神经元C纤维纤维AMPANMDACa+SP谷氨酸盐谷氨酸盐GABA甘氨酸甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2()PGE2Na+PPGE2()甘氨酸门控甘氨酸门控氯离子通道氯离子通道C-Fos,NO,诱导诱导COX-2COX-2抑制剂抑制剂COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6

6、/202213COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202214COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202215帕瑞昔布钠，注射用伐地昔布前体帕瑞昔布钠，注射用伐地昔布前体ONSO2NCH 3COCH 2 C H 3Na+ONSO2NH2CH3活性羟基化代谢产物伐地昔布伐地昔布(活性成份活性成份)磺胺葡萄糖醇水解水解帕瑞昔布帕瑞昔布(前体药物前体药物)磺胺葡萄糖醛酸肝脏酶肝脏酶磺胺葡萄糖醛酸化CYP 3A4 CYP 2C9COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202216COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202217COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202218C

7、OX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202219手术开始后时间手术开始后时间(min)脑脊液脑脊液PGE2水平水平(pg/mL)Rueben S.et al,Anesthesiology 2006注射给药注射给药安慰剂安慰剂酮硌酸酮硌酸帕瑞昔布帕瑞昔布术后术后1小时小时COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202220COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202221口外科术后镇痛效应口外科术后镇痛效应疼痛强度差别平均值疼痛强度差别平均值COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202222子宫切除术后镇痛效应子宫切除术后镇痛效应吗啡吗啡4mg IV(n=42)疼痛强度差别平均值0

8、24681012141622240123安慰剂安慰剂(n=42)帕瑞昔布帕瑞昔布20 mgIV(n=39)帕瑞昔布帕瑞昔布40 mgIV(n=38)酮咯酸酮咯酸30mg IV(n=41)COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/2022231.Snabes MC et al.ACOG.2005.2.Data on file.Clinical Study 068,January 15,2004.Pfizer Inc.,New York,NY.安慰剂安慰剂+阿片类药物阿片类药物PRN(n=200/194,第第2/3天天)帕瑞昔布帕瑞昔布20mg IV bid+阿片类药物阿片类药物PRN(n=211

9、/204,第第2/3天天)总疼痛强度平均值总疼痛强度平均值01020304050第第2天天第第3天天P0.001P0.001COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202224Barton SF,et al.Anesthesiology.2002;97:310*P0.05 vs 吗啡吗啡4mg IV帕瑞昔布帕瑞昔布40mg IV(n=38)酮咯酸酮咯酸30mg IV(n=41)吗啡吗啡4mg IV(n=42)安慰剂安慰剂(n=42)给药后时间给药后时间(hs)-0.4-0.20.00.20.40.60.81.01.21.40.50.7511.52345678101216240*总疼痛强度差别

10、平均值COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202225 *P0.05 治疗组治疗组vs安慰剂安慰剂 P0.05 特耐特耐/丙帕他莫丙帕他莫vs单用丙帕他莫单用丙帕他莫 IIP0.05 特耐特耐vs丙帕他莫丙帕他莫手术后时间手术后时间(hs)Camu et al,ESA 2006全髋关节置换术镇痛效应全髋关节置换术镇痛效应(静息痛静息痛)疼痛强度平均值疼痛强度平均值(VAS)(mm)0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48*II*II*II*IIIIIIII*403020100帕瑞昔布帕瑞昔布(n=72)帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫丙帕他莫(n=72)丙帕他莫丙

11、帕他莫(n=71)安慰剂安慰剂(n=38)COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202226*P=0.02帕瑞昔布帕瑞昔布vs安慰剂安慰剂#P0.001帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫丙帕他莫vs安慰剂安慰剂 P=0.002帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫丙帕他莫vs丙帕他莫丙帕他莫Delvaux et al,2004#*丙帕他莫组丙帕他莫组(n=71)帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫组丙帕他莫组(n=70)安慰剂组安慰剂组(n=38)0510152025303540455055疼痛强度疼痛强度VAS评分评分(mm)帕瑞昔布组帕瑞昔布组(n=71)COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202227Del

12、vaux et al,2004*P0.001(帕瑞昔布帕瑞昔布vs安慰剂安慰剂,帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫丙帕他莫vs安慰剂安慰剂,帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫丙帕他莫vs丙帕他莫丙帕他莫)*P0.02(丙帕他莫丙帕他莫vs安慰剂安慰剂)0102030405060吗啡消耗量吗啡消耗量(mg)丙帕他莫组丙帕他莫组(n=71)帕瑞昔布帕瑞昔布+丙帕他莫组丙帕他莫组(n=70)安慰剂组安慰剂组(n=38)帕瑞昔布组帕瑞昔布组(n=71)44%*30%*59%*-COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202228*与未应用帕瑞昔布组对照与未应用帕瑞昔布组对照COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/

13、202229降低阿片类药物用量的临床益处降低阿片类药物用量的临床益处v 胃肠道：减少术后恶心/呕吐发生率，尽早恢复胃肠道功能（减少肠梗阻）v 神经系统:降低过度镇静发生率，提高睡眠质量（REM），降低疲劳感v 呼吸系统:缩短低氧饱和度时间（血氧浓度更高），无呼吸抑制COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/2022302022-10-6311Stoltz RR et al.Am J Gastroenterol.2002;97:65-7.2Harris SI et al.J Clin Gastroenterol.2004;38:575580.3Data on file.DYNASTAT Inte

14、grated Summary of Safety Information.August 26,2000.Pfizer Inc.,New York,NY.三项三项7天研究荟萃分析数据天研究荟萃分析数据1-3P.05 vs placebo.IIP.05 vs Parecoxib 40 mg bid.P.05 vs Parecoxib 20 mg bid.内镜下溃疡发生率内镜下溃疡发生率(%)40 200安慰剂 帕瑞昔布 帕瑞昔布 酮硌酸 酮硌酸 萘普生 20 mg IV 40 mg IV 15 mg qid 30 mg qid 500 mg PO bid0/1151/427/312%0%23%33

15、%17%27/817/410/700%COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202232胶囊内窥镜胶囊内窥镜u 应用应用COX-2抑制剂较非选择性抑制剂较非选择性NSAIDs检测到检测到的小肠损伤或溃疡更少的小肠损伤或溃疡更少Given 胶囊胶囊侵蚀侵蚀粘膜中断粘膜中断COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202233 *P 0.001萘普生萘普生+奥美拉唑奥美拉唑 vs 安慰剂安慰剂萘普生萘普生500mg bid奥美拉唑奥美拉唑20mg(n=111)*P 0.001塞来昔布塞来昔布vs萘普生萘普生+奥美拉唑奥美拉唑P=0.042塞来昔布塞来昔布 vs 安慰剂安慰剂塞来昔布塞来昔布20

16、0mg bid(n=115)安慰剂安慰剂(n=113)0123小肠粘膜损伤患者平均数小肠粘膜损伤患者平均数 0.32*0.112.97*Goldstein J.L.et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2005健康受试者健康受试者,治疗时间治疗时间2周周COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/2022341Noveck RJ et al.Clin Drug Invest.2001;21:465-476.2Data on file.Clinical Study 027.February 25,2000.Pfizer Inc.,New York,NY.*P.001 f

17、or ketorolac vs placebo.Platelet Aggregation Percentage(Mean)Parecoxib 40 mg bid IV(n=15)ketorolac 30 mg qid IV(n=15)placebo(n=15)020406080100BaselinePredose2 Hr4 Hr6 Hr*Day 8IIIIIIIICOX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202235统计学检验力统计学检验力:双倍于基线水平双倍于基线水平1%的检验力为的检验力为95%;双倍于基线水平双倍于基线水平0.5%的检验力为的检验力为69%Schug et al.A&A 2008,submittedCOX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202236Schnbeck U et al.Am J Pathol.1999;155:1281-1291COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202237COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/202238COX抑制剂在术后镇痛的临床应用10/6/2022392022-10-640