cmet在肺小细胞肺癌中应用培训课件.ppt

1、cmetcmet在肺小细胞肺癌在肺小细胞肺癌中应用中应用大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用2cmet在肺小细胞肺癌中应用大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用3cmet在肺小细胞肺癌中应用结构与功能位于人类7号染色体长臂（7q31）；肝细胞生长因子(HGF)的受体；具有酪氨酸激酶活性；参与细胞信息传导、细胞骨架重排；细胞增殖、分化和运动相关；4cmet在肺小细胞肺癌中应用结构与功能，亚基组成的异二聚体胞外域，跨膜区，胞内区 三个部位组成5cmet在肺小细胞肺癌中应用原发性扩增比例6cmet在肺小细胞肺癌中应用EGFR-TKI获得性耐药EGFR 靶基因改变60%旁路激活20%机制

2、不明15-20%Nature review,Clinical Oncology Augest,20147cmet在肺小细胞肺癌中应用总结位于人类7号染色体长臂（7q31）；，亚基组成的异二聚体；肝细胞生长因子(HGF)的受体；参与细胞信息传导、细胞骨架重排；细胞增殖、分化和运动相关；8cmet在肺小细胞肺癌中应用大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用9cmet在肺小细胞肺癌中应用HGF/c-Met信号通路10cmet在肺小细胞肺癌中应用HGF/c-Met信号通路基因重排，激活突变，扩增蛋白过表达蛋白的异常持续活化11cmet在肺小细胞肺癌中应用HGF/c-Met信号通路12cmet在肺小

3、细胞肺癌中应用HGF/c-Met信号通路13cmet在肺小细胞肺癌中应用Abstract：9021携带MET外显子14改变的不同组织学类型的298例肺癌基因组综合分析Sai-Hong Ignatius Ou.et al.ASCO 2016 Abstract 9021.14cmet在肺小细胞肺癌中应用多样的多样的METex14外显子改变在非小细胞肺癌患者中发生率约外显子改变在非小细胞肺癌患者中发生率约2.7%，且不论年龄包括老年患者及所有组织类型，且不论年龄包括老年患者及所有组织类型METex14改变最常见于腺鳞癌（改变最常见于腺鳞癌（8.2%）和肺肉瘤样癌）和肺肉瘤样癌（7.7%）METex1

4、4改变中约改变中约15%患者出现患者出现MET扩增扩增Sai-Hong Ignatius Ou.et al.ASCO 2014 Abstract 9021.15cmet在肺小细胞肺癌中应用总结基因重排，激活突变，扩增；蛋白过表达；蛋白的异常持续活化；在低分化腺癌中表达量升高；与EGFR-TKI获得性耐药相关；16cmet在肺小细胞肺癌中应用大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用17cmet在肺小细胞肺癌中应用抑制剂在临床中的应用单克隆抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂18cmet在肺小细胞肺癌中应用抑制剂在临床中的应用20cmet在肺小细胞肺癌中应用capmatinib(INC280)Abstr

5、act 9020capmatinib(INC280)联合吉非替尼在EGFREGFR敏感突变敏感突变/cMET+NSCLC患者中一项患者中一项单臂Ib/II期研究：II期临床研究结果报告cmet在肺小细胞肺癌中应用21capmatinib(INC280)INC280是高选择性cMET抑制剂，其联合EGFR-TKIs在EGFR敏感突变/cMET+NSCLC患者中显示了临床前和初步临床活性。本研究是评估INC280 联合吉非替尼在经吉非替尼/厄罗替尼/阿法替尼治疗进展后的EGFR敏感突变合并cMET+NSCLC患者中Ib/II期临床研究(NCT01610336)。此次报告II期剂量扩展阶段临床研究数

6、据。cmet在肺小细胞肺癌中应用22研究设计 Ib/II期、单臂、开放、多中心临床研究cmet在肺小细胞肺癌中应用主要入组标准：主要入组标准：19/21 EGFR19/21 EGFR突变突变 EGFR TKI EGFR TKI 治疗后治疗后PDPD cMETcMET特异性表达特异性表达 -FISH：cMET GCN 5；或IHC：50%肿瘤细胞 2+/3+-50%肿瘤细胞 IHC 3+或(IHC 2+并 cMET GCN 5),-50%肿瘤细胞 IHC 3+或 cMET GCN 4 (ECOG PS)(ECOG PS)2 2主要排除标准：主要排除标准：EGFR T790MEGFR T790M

7、既往既往cMETcMET抑制剂治疗抑制剂治疗或或HGFHGF靶向治疗靶向治疗 症状性的症状性的CNSCNS，或需要，或需要增加激素剂量控制症增加激素剂量控制症状状 Phase Ib Phase Ib（N=61N=61）剂量递增剂量递增 7 cohorts 7 cohorts capmatinib 100600 capmatinib 100600 mg QD+gefitinib mg QD+gefitinib 250 mg QD250 mg QD or or capmatinib 200600 capmatinib 200600 mg BID+gefitinib mg BID+gefitinib

8、 250 mg QD 250 mg QD Phase II Phase II（N=100N=100）剂量扩展剂量扩展capmatinib 400 mg capmatinib 400 mg BID+BID+gefitinib 250 mg gefitinib 250 mg QDQD MTDMTDor RP2D or RP2D of of capmatincapmatinib ib 主要终点主要终点(II期期)：ORR 次要终点次要终点(II期期):OS、DoR、PFS、AE、PK23capmatinib(INC280)EGFR+（exon19del/L858R，无T790M）曾接受过EGFR T

9、KI治疗耐药后cMET+（免疫组化3+,或免疫组化2+且基因拷贝数GCN 5）83名患者。期推荐剂量为INC280/400mg（BID）+吉非替尼/250mg（QD）。cmet在肺小细胞肺癌中应用 24研究结果总人群ORR 31%；DCR 81%；mPFS 24周(95%CI 16.624.1)GCN 6 亚组,ORR 50%DCR 84%；各亚组mPFS未成熟GCN 4GCN 4 N=35 N=35 n(%)n(%)4 GCN 6 4 GCN 6 N=17 N=17 n(%)n(%)GCN 6GCN 6 N=32 N=32 n(%)n(%)All PatientsAll Patients N

10、=90 N=90*n(%)n(%)CRCR0 00 00 00 0PRPR5(14)5(14)4(24)4(24)16(50)16(50)28(31)28(31)SDSD22(63)22(63)11(65)11(65)11(34)11(34)45(50)45(50)PDPD7(20)7(20)2(12)2(12)5(16)5(16)16(18)16(18)不明确不明确1(3)1(3)0 00 01(1)1(1)ORR,95%CI ORR,95%CI 5(14)4.830.3 5(14)4.830.3 4(24)6.849.9 4(24)6.849.9 16(50)16(50)31.968.1

11、31.968.1 28(31)28(31)21.841.7 21.841.7 DCR,95%CI DCR,95%CI 27(77)27(77)59.989.6 59.989.6 15(88)15(88)63.698.5 63.698.5 27(84)27(84)67.294.7 67.294.7 73(81)73(81)71.588.6 71.588.6 25cmet在肺小细胞肺癌中应用研究结论capmatinib(INC280)联合吉非替尼显示初步临床疗效，尤其是在高水平cMET扩增肿瘤患者中capmatinib 联合吉非替尼为EGFR突变合并cMET+NSCLC患者提供了新的治疗思路26c

12、met在肺小细胞肺癌中应用 Crizotinib 多靶点药物；可用于c-MET扩增及c-MET突变；cmet在肺小细胞肺癌中应用27 Crizotinib（c-MET扩增）2015年ASCO会议入组24例，11例PR(45.83%),3例SD(12.5%),5例PD(20.8%);cmet在肺小细胞肺癌中应用28cmet在肺小细胞肺癌中应用Antitumor Activity and Safety of Crizotinib in Patients with Advanced MET Exon 14-Altered Non-Small Cell Lung CancerClinical Scie

13、nce Symposium:Actionable Mutations Redefined;Clinical Science Symposium:Actionable Mutations Redefined;Mon,Jun 06 10:09 AM 10:21 AM;Abstract 108Mon,Jun 06 10:09 AM 10:21 AM;Abstract 10829 Crizotinib 30cmet在肺小细胞肺癌中应用MET Exon 14-Altered Lung Cancers Incidence 3-4%of nonsquamous NSCLCs 20-30%of sarcoma

14、toid lung carcinomas Clinicopathologic Features older patients proportion of never smokers patients should be screened regardless of these clinical features 15-20%with concurrent MET amplification31cmet在肺小细胞肺癌中应用 Crizotinib Response-Evaluable Population(n=18)Response-Evaluable Population(n=18)Best o

15、verall responsen(%)Complete response(CR)Partial response(PR)Stable disease(SD)Unconfirmed CR/PR Progression of Disease(PD)Indeterminate 08(44%)9(50%)5(28%)01(6%)Overall response rate(ORR)44%(95%CI:2269),n=8/18 of the 5 patients:2 awaiting confirmation,3 cannot be confirmed this patient discontinued

16、therapy in cycle 1,response imaging could not be performed but response-evaluable per protocolcmet在肺小细胞肺癌中应用32 Crizotinib 本研究中93.8%（15/16）患者仅有MET 14外显子突变，与MET扩增不重叠，提示MET 14外显子突变与MET扩增在大部分病例中是两个相互独立、可分别使用药物治疗的生物标志物。cmet在肺小细胞肺癌中应用33Cabozantinib XL184NCT00940225.34cmet在肺小细胞肺癌中应用Cabozantinib XL18435cmet在肺小细胞肺癌中应用总结目前有3种药物：克唑替尼，XL184，INC280；克唑替尼可用于突变的患者中；INC280可用于EGFR-TKI治疗后耐药的患者中；是唯一一个c-met单靶点药物；36cmet在肺小细胞肺癌中应用