B细胞淋巴瘤靶向治疗进展南京探素课件.ppt

1、 B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴淋巴瘤瘤 B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴淋巴瘤，瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学瘤，具有重现性细胞遗传学异常异常 B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴淋巴瘤，具有瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴淋巴瘤，具有瘤，具有t(v;11q23);MLL 重排重排 B淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，淋巴瘤，具有具有t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)B 淋巴母细胞白血病淋巴

2、母细胞白血病/淋巴淋巴瘤，具有超二倍体瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴淋巴瘤，具有亚二倍体瘤，具有亚二倍体(亚二倍亚二倍体体ALL)B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴淋巴瘤，具有瘤，具有t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴淋巴瘤，具有瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;(TCF3-PBX1)T淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类*脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤

3、毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症 重链病 Alpha重链病 Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤 骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发于中枢神经系统的DLBCL 原发于皮肤的DLBCL，腿型 老年性EB病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ALK

4、阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大B细胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征 前前T细胞白血病细胞白血病 大颗粒大颗粒T淋巴细胞白血病淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性侵袭性NK细胞白血病细胞白血病 儿童系统性儿童系统性EB病毒阳性的病毒阳性的T细胞淋巴增细胞淋巴增殖性疾病殖性疾病 类水痘样淋巴瘤类水痘样淋巴瘤 成人成人T细胞白血病

5、细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤 结外结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性肠道病相关性T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 肝脾肝脾T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 蕈样真菌病蕈样真菌病 S zary 综合征综合征 原发于皮肤的原发于皮肤的CD30阳性的阳性的T细胞增殖性细胞增殖性疾病疾病 淋巴瘤样丘疹病淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤 原发于皮肤的原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 原发于皮肤的原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性细胞毒性T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 原发于皮肤的原发于皮肤

6、的CD4阳性小阳性小/中间中间T细胞淋细胞淋巴瘤巴瘤 外周外周T细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性阳性 间变性大细胞性淋巴瘤，间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性阴性 霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 结节淋巴细胞为主型霍奇结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇淋巴细胞消减型

7、典型霍奇金淋巴瘤金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)早期病变早期病变 浆细胞增生浆细胞增生 感染性单核细胞增多样感染性单核细胞增多样PTLD 多形性多形性 PTLD 单一形态的单一形态的 PTLD(B-与与T/NK-细胞型细胞型)#典型霍奇金淋巴瘤类型典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD#前体细胞侵袭性B细胞成熟T/NK细胞HL和PTLD惰性B细胞Diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL),not otherwise specified(NOS)Common morphologic variantsCentroblasticImmunob

8、lasticAnaplasticMolecular subgroupsGerminal-centre B-cell-like(GCB)Activated B-cell-like(ABC)Immunohistochemical subgroupsCD5-positive DLBCLGerminal-centre B-cell-like(GCB)Non-germinal-centre B-cell-like(Non-GCB)DLBCL subtypesT-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphomaPrimary DLBCL of the CNSPrimar

9、y cutaneous DLBCL,leg typeEpstein-Barr viruspositive DLBCL of the elderlyOther lymphomas of large B cellsPrimary mediastinal(thymic)large B-cell lymphomaIntravascular large B-cell lymphomaDLBCL associated with chronic inflammationLymphomatoid granulomatosisALK-positive DLBCLPlasmablastic lymphomaLar

10、ge B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman diseasePrimary effusion lymphomaBorderline casesbetween DLBCL and Burkitt lymphomabetween DLBCL and classical Hodgkin lymphomaDLBCL WHO Classification(2008)DLBCL患者的标准治疗方案患者的标准治疗方案R-CHOP603121518921WksR-CHOP 21BCR signature:SYK PI3K

11、:idelalisib PKC-:enzastaurin BTK:ibrutinib PKi:dasatinib mTOR:everolimusBCL6 inhibitorsProteasome inhibitorsApoptosis:ABT-199IMIDS:lenalidomideOthersNew treatment targeted modalities Targets of signaling pathwaysR-CHOP+X RA-CHOP:stopped because of Avastin toxicity R2-CHOP:lenalidomide R-CHOP+bortezo

12、mib R-CHOP+enzastaurin R-CHOP+ibrutinib R-CHOP+idelalisib B细胞淋巴瘤靶向治疗的一些研究近况细胞淋巴瘤靶向治疗的一些研究近况“双双R方案方案”：来那度胺：来那度胺+利妥昔单抗利妥昔单抗来来那度那度胺联合利胺联合利妥昔单妥昔单抗作为抗作为套细胞淋巴瘤的套细胞淋巴瘤的初治方案初治方案 来来那度胺联合那度胺联合R-CHOPR-CHOP方案在高危的滤泡型淋巴瘤：方案在高危的滤泡型淋巴瘤：IIII期期研究研究 来来那度胺联合那度胺联合R-CHOP21R-CHOP21方案在老年初治弥漫大方案在老年初治弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤：REAL07R

13、EAL07的的最终最终结果结果利妥昔单抗维持治疗利妥昔单抗维持治疗PRIMAPRIMA研究研究6 6年得数据更新年得数据更新 其他其他IbrutinibIbrutinib联合联合R-CHOPR-CHOP方案：对方案：对CD20CD20阳性初治的非霍奇金淋巴瘤阳性初治的非霍奇金淋巴瘤1b1b期临床研究的更新数据期临床研究的更新数据 ObinutuzumabObinutuzumab（GA101GA101）联合）联合CHOPCHOP方案在一线治疗方案在一线治疗DCBCLDCBCL的安全性以与疗效的安全性以与疗效:II:II期期 GATHERGATHER研究（研究（GAO4915g)GAO4915g)

14、高危高危DLBCLDLBCL在初始治疗缓解后续在初始治疗缓解后续EnzastaurinEnzastaurin治疗：治疗：IIIIII期的期的PRELUDEPRELUDE研究研究GM-CSF免疫治疗DLBCL研究联合生物治疗联合生物治疗(来那度胺来那度胺+利妥昔单抗）作为套细利妥昔单抗）作为套细胞淋巴瘤的初治方案：多中心胞淋巴瘤的初治方案：多中心II期临床研究期临床研究Ruan G et al.Abstract 247背景背景 套细胞淋巴瘤（套细胞淋巴瘤（MCL）的初治方案并不标准）的初治方案并不标准 目前的免疫化疗治疗疗效并不佳目前的免疫化疗治疗疗效并不佳 在特定人群拒绝治疗并未对生存造成影响

15、在特定人群拒绝治疗并未对生存造成影响 来那度胺，作为一种免疫调节剂，可以影响肿瘤细胞以与其来那度胺，作为一种免疫调节剂，可以影响肿瘤细胞以与其微环境，同时在复发的微环境，同时在复发的MCL中为有效的治疗方案中为有效的治疗方案 来那度胺单药：来那度胺单药：ORR 28%,CR 8%联合来那度胺联合来那度胺+R：ORR 57%,CR 36%研究设计研究设计利妥昔单抗利妥昔单抗375mg/m2375mg/m2来那度胺来那度胺20mg d1-21 q 2820mg d1-21 q 28剂量可以递增至剂量可以递增至25mg25mg利妥昔单抗利妥昔单抗375mg/m2375mg/m2来那度胺来那度胺15m

16、g d1-21 q 2815mg d1-21 q 28疗效评估：Cheson 2007;预防 DVT：ASA扫描频率：每3月（第1-2年），每6月(3年后）基线特征基线特征临床特征临床特征人数人数百分比百分比%患者患者32100中位年龄（范围）中位年龄（范围）65（42-86）男男2372女女928ECOG 0-13197 113III-IV期期32100LDH升高升高1340骨髓浸润骨髓浸润2888MIPI分数分数 低危低危1134 中危中危1032 高危高危1134Ki 67 100K13毒性事件毒性事件 事件事件任何级任何级n(%)3级级n（%）血液学血液学粒细胞减少粒细胞减少24(75

17、)15(47)贫血贫血16(50)2(6)血小板减少血小板减少11(34)5(6)感染感染分叶粒细胞减少分叶粒细胞减少0(0)0(0)URI10(31)0(0)UTI6(19)0(0)肺炎肺炎3(9)1(3)毒性事件（续）毒性事件（续）事件事件任何级任何级n(%)3级级n（%）非血液学非血液学乏力乏力25（78）3（9）皮疹皮疹19（59）7（22）咳嗽咳嗽19（59）0（0）发热发热18（56）0（0）腹泻腹泻17（53）0（0）便秘便秘14（44）0（0）水肿水肿13（41）0（0）注射反应注射反应13（41）2（6）肿瘤爆发肿瘤爆发11（34）3（9）恶心恶心11（34）0（0）眩晕眩晕

18、11（34）1（3）鼻塞鼻塞11（34）0（0）ALT升高升高10（31）0（0）AST升高升高9（28）0（0）甲减甲减5（16）0（0）DVT/IPE2（6）1（3）第二肿瘤第二肿瘤0（0）0（0）疗效：随时间增加疗效疗效：随时间增加疗效PFS OS：所有患者在最后随访过程中仍生存：所有患者在最后随访过程中仍生存疗效：有效缓解疗效：有效缓解疗效疗效病例数病例数ITT(N=32)评估者评估者(N=30)总缓解总缓解2681%87%CR1653%57%PR1028%30%SD26%7%PD26%7%不可评估不可评估*2中位随访中位随访16月（月（7-27）到到PR的中位时间的中位时间3月（月（

19、3-13）到到CR的中位时间的中位时间11月（月（3-22）*2例患者因为在未进展前与未评估疗效前出现肿瘤爆发而中断治疗例患者因为在未进展前与未评估疗效前出现肿瘤爆发而中断治疗小小 结结 来那度胺联合利妥昔单抗这种生物治疗学联合方案作为来那度胺联合利妥昔单抗这种生物治疗学联合方案作为MCL的初治方案中为有效且安全的。的初治方案中为有效且安全的。中位随访中位随访16月中，在可以评估的人群中，月中，在可以评估的人群中，ORR为为87%，CR57%这些数据说明治疗疗效随时间延长而增加。这些数据说明治疗疗效随时间延长而增加。12月月PFS为为93%，OS为为100%。大部分入组的大部分入组的MCL患者

20、，在使用这种非化疗方案作为初治治患者，在使用这种非化疗方案作为初治治疗，能获得有效的缓解，显著的持久行。疗，能获得有效的缓解，显著的持久行。仍需更多研究证实来那度胺仍需更多研究证实来那度胺+利妥昔单抗单独作为治疗方案，利妥昔单抗单独作为治疗方案，或者加上其他新药在初治或复治或者加上其他新药在初治或复治MCL患者中的疗效。患者中的疗效。来那度胺联合来那度胺联合R-CHOP方案在高危的滤泡型淋巴方案在高危的滤泡型淋巴瘤：瘤：II期研究期研究Herve Tilly et al.Abstract 248背景背景 单药来那度胺已经在复发难治滤泡型淋巴瘤（单药来那度胺已经在复发难治滤泡型淋巴瘤（FL）证明

21、其疗）证明其疗效。效。近期研究报道来那度胺联合利妥昔单抗在近期研究报道来那度胺联合利妥昔单抗在FL患者中能获得高患者中能获得高的缓解率。的缓解率。最近最近3项项1期研究证实来那度胺期研究证实来那度胺10天到天到14天疗程，每天疗程，每21天一疗天一疗程的方案作为侵袭或者惰性程的方案作为侵袭或者惰性B细胞淋巴瘤的初治方案是安全的。细胞淋巴瘤的初治方案是安全的。最近最近2项来那度胺的研究推荐来那度胺项来那度胺的研究推荐来那度胺25mg为推荐剂量。为推荐剂量。研究设计研究设计主要终点：诱导方案结束后/比例次要终点：安全性，缓解持续时间，基线特征基线特征临床特征临床特征百分比百分比%中位年龄（范围）中

22、位年龄（范围）57（29-71）男男50ECOG 069Ann Arbor III-IV期期92B症状症状28肿块肿块10cm25骨髓浸润骨髓浸润53LDH升高升高40FLIPI3-563结果结果临床疗效临床疗效百分比百分比%CR/CRu74ORR94随访随访13月发生进展或复发月发生进展或复发11AE4级粒细胞减少级粒细胞减少654级血小板减少级血小板减少12.5分叶粒细胞减少分叶粒细胞减少7.51-2级感觉障碍级感觉障碍363级皮肤毒性（可逆性）级皮肤毒性（可逆性）36无毒性相关的死亡皮肤毒性未可逆性，一般出现在第一周期5例在随访的期间出现血栓发作，3例与深静脉措施相关，仅有1例需要停止来

23、那度胺治疗。3例随访期间出现第二肿瘤来那度胺联合来那度胺联合R-CHOP21方案在老年初治弥漫大方案在老年初治弥漫大B细胞淋巴瘤：细胞淋巴瘤：II期临床研究期临床研究(REAL07)的最终结的最终结果果Chiappella A et al.Abstract 850背景背景 DLBCL在在NHL中占中占30-40%。R-CHOP21在老年在老年DLBCL中为标准治疗方案，但是中为标准治疗方案，但是40%患者患者会出现复发。会出现复发。来那度胺在复发难治来那度胺在复发难治DLBCL中有疗效，同时在体内与体外实中有疗效，同时在体内与体外实验均证实其联合利妥昔单抗可增加疗效验均证实其联合利妥昔单抗可增

24、加疗效 3项研究评估项研究评估R-CHOP21联合来那度胺（联合来那度胺（LR-CHOP21）I期的期的REAL07证实证实LR-CHOP21在老年初治在老年初治DLBCL中为可行方案中为可行方案 来那度胺来那度胺15mg d 1-14，在联合，在联合R-CHOP21方案中被证实为方案中被证实为MTD 目前的研究评估目前的研究评估LR-CHOP21在初治在初治DLBCL的疗效的疗效研究设计研究设计治疗周期治疗周期 来那度胺来那度胺 qd d1-14 天天 1 14 21来那度胺在来那度胺在MTD 15mg qd d 1-14R：375mg/m2 d0CTX 750mg/m2 d1,柔红霉素柔红

25、霉素 50mg/m2 d1,长春新碱长春新碱 1.4mg/m2 d1,泼尼松泼尼松 40mg/m2 d1-5主要终点：主要终点：ORR与与CR次要终点：次要终点：2年得年得OS与与PFS基线特征基线特征特征特征治疗（治疗（N=49)中位年龄（范围）中位年龄（范围）69（61-79）男，男，%59III/IV%16/71ECOG PS 63DLBCL/FL3b级级92/8骨髓侵犯，骨髓侵犯，%35B症状症状43LDHULN,%45IPI IH/h%612微球蛋白微球蛋白 正常，正常，%69ORRPFS(GC VS 非非GC)更新的结果更新的结果总人群总人群IPI LIIH/HGC（N=16）非非

26、GC（N=16）2年年PFS80%89%74%71%81%2年年EFS70%84%61%61%74%2年年OS92%NANA88%94%其中其中IPI LI vs IH/H的的PFS,EFS；GC vs 非非GC 的的PFS.EFS均无统计学差异均无统计学差异 其中40例（82%）患者能获得细胞来源检查，32例能进行评估，其中16例为GC，16为非GC，8例因不够组织未能进行检查。在可进行细胞来源检查中，ORR在GC与非GC中均为88%，CR：也均为81%，1例PR在GC组Ibrutinib联合联合R-CHOP方案：对方案：对CD20阳性阳性初治的非霍奇金淋巴瘤初治的非霍奇金淋巴瘤1b期临床研

27、究的更新数据期临床研究的更新数据Younes A et al.Abstract 852背景背景 Ibrutinib(PCI-32765)是第一个口服共价的是第一个口服共价的Bruton 酪氨酸激酶酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，单药治疗复发难治）抑制剂，单药治疗复发难治B细胞恶性肿瘤有效并细胞恶性肿瘤有效并且毒性较少。且毒性较少。R-CHOP是目前是目前B细胞恶性肿瘤（包括几种细胞恶性肿瘤（包括几种NHL亚型，如亚型，如DLBCL,MCL中最广泛使用的治疗方案。中最广泛使用的治疗方案。尽管在尽管在NHL中中R-CHOP方案能初步取到好的效果，但是有一方案能初步取到好的效果，但是有一部份患者对初始治

28、疗无反应或者出现复发。部份患者对初始治疗无反应或者出现复发。Ibrutinib在复发难治的在复发难治的B细胞恶性肿瘤中的存在显著疗效，故细胞恶性肿瘤中的存在显著疗效，故联合联合R-CHOP方案在初治方案在初治NHL可能为有效的治疗方案。可能为有效的治疗方案。研究设计研究设计Ibrutinib 560mg+R-CHOP方案在方案在DCBCL患者中的毒患者中的毒性事件性事件 12例患者出现例患者出现SAEs 最主要的最主要的SAEs事件为分叶粒细胞减少（事件为分叶粒细胞减少（17%）Ibrutinib+R-CHOP在初治的在初治的DLBCL患者中的疗效患者中的疗效 ORR 100%(91%CR,9

29、%PR)4例非例非GCB患者（全部患者（全部CR）14例例GCB患者（患者（86%CR，14%PR)4例其他患者得分析正在进行例其他患者得分析正在进行小小 结结 Ibrutinib 560mg qd是联合是联合R-CHOP方案的推荐剂量方案的推荐剂量 Ibrutinib 560mg联合标准联合标准R-CHOP方案治疗初治的方案治疗初治的DLBCL在在可接受安全范围可接受安全范围 Ibrutinib 560mg+R-CHOP达达 100%ORR（CR 89%)III期期R-CHOP+/-Ibrutinib治疗初治的非治疗初治的非GCB DCBCL的的III期研究正在进行。期研究正在进行。Obin

30、utuzumab（GA101）联合）联合CHOP方案在一方案在一线治疗线治疗DCBCL的安全性以与疗效的安全性以与疗效:II期期 GATHER研究（研究（GAO4915g)Zelnetz AD,et al.Abstract 1820Obinutuzumab(GA101)Obinutuzumab(GA101)是一种新型，糖基工程化是一种新型，糖基工程化II人抗人抗CD20的的mAb,通过加强靶向细胞的死亡以与增强抗体介导的细胞毒通过加强靶向细胞的死亡以与增强抗体介导的细胞毒性（性（ADCC）作用，同时增强利妥昔单抗的诱导补体依赖的）作用，同时增强利妥昔单抗的诱导补体依赖的细胞学毒性（细胞学毒性（

31、CDC）Obinutuzumab与利妥昔单抗功能的对比与利妥昔单抗功能的对比研究设计研究设计主要终点主要终点疗效：ORR与治疗完成时研究者与独立审查委员会评估的CR次要终点：次要终点：根据细胞来源亚型在治疗完成时的ORR（ABC或者GCB型）基线特征基线特征基线基线N=80N=80中位年龄，岁（范围）中位年龄，岁（范围）6161（24-8024-80）6969岁，岁，n(%)n(%)4141（51.351.3）男，男，n(%)n(%)4747（58.858.8）种族，种族，n(%)n(%)亚洲亚洲3 3（3.83.8）黑人黑人9 9（11.311.3）白人白人6464（80.080.0）其他其

32、他4 4（5.05.0）B B症状，症状，m(%)m(%)4343（53.853.8）基线特征基线特征基线基线N=80N=80Ann Arbor Ann Arbor 临床分期，临床分期，n(%)n(%)II(II(巨块）巨块）11(13.8)11(13.8)IIIIII28(35.0)28(35.0)IVIV41(51.3)41(51.3)IPIIPI评分，评分，n(%)n(%)低危低危9(11.3)9(11.3)低中危低中危34(42.5)34(42.5)中高危中高危21(26.3)21(26.3)高危高危16(20.0)16(20.0)ECOG PSECOG PS，n(%)n(%)0 02

33、8(35.0)28(35.0)1 146(57.5)46(57.5)2 26(7.5)6(7.5)总安全性总安全性 所有患者均遇到至少所有患者均遇到至少1级级AE（1251 事件）事件）根据研究者评估根据研究者评估62例患者（例患者（77.5%）出现与）出现与obinutuzumab相相关毒性关毒性 级注射反应是级注射反应是obinutuzumab最常见的最常见的AE 严重的严重的Aes出现在出现在26例患者（例患者（32.5%），），7（8.8%）与）与obinutuzumab相关相关 治疗过程中死亡：治疗过程中死亡：AE相关：相关：2例例 疾病进展：疾病进展：3例例3级级AE事件事件AE,

34、n(%)患者（患者（n=80)3级级25（43.8）粒细胞减少粒细胞减少6（7.5）分叶粒细胞减少分叶粒细胞减少5（6.3）贫血贫血4（5.0）低钾低钾3（3.8）低磷低磷3（3.8）晕厥晕厥3（3.8）腹泻腹泻3（3.8）肺炎肺炎3（3.8）4级级28（35.0）粒细胞减少粒细胞减少17（21.3）分叶粒减少分叶粒减少6（7.5）血小板减少血小板减少4（5.0）脓毒症脓毒症2（2.5）5级级2（2.5）心血管问题心血管问题1（1.3）颅内感染颅内感染1（1.3）疗效疗效缓解率，缓解率，n(%)(95%CI)研究者评估研究者评估独立审查复核独立审查复核有效缓解有效缓解(CR+PR)66(82.

35、5)(72.4-90.1)63(78.8)(68.2-87.1)CR44(55.0)(43.5-66.2)48(60.0)(48.4-70.8)PR22(27.5)(18.1-38.6)15(18.8)(10.9-29.0)SD-2(2.5)(0.3-8.7)PD9(11.3)(5.3-20.3)9(11.3)(5.3-20.3)未能评估未能评估1(1.3)(0.03-6.8)-数据丢失数据丢失4(5.0)(1.4-12.3)6(7.5)(2.8-15.6)小结小结 G-CHOP在初治在初治DLBCL中是安全的，同时在治疗过程中中是安全的，同时在治疗过程中CHOP方案为剂量强化方案。方案为剂量

36、强化方案。注射相关的注射相关的Aes在第一次注射时经常出现但是一般为轻中毒，在第一次注射时经常出现但是一般为轻中毒，在症状改善后患者可以继续注射。在症状改善后患者可以继续注射。SDI在符合的患者中是安全的在符合的患者中是安全的 最重要的最重要的AE是粒细胞减少与分叶粒细胞减少，但是这些可以是粒细胞减少与分叶粒细胞减少，但是这些可以使用使用GCSF预防预防 初步的疗效实在预测范围内，进一步次要终点评估正在进行初步的疗效实在预测范围内，进一步次要终点评估正在进行 这些数据为正在进行的这些数据为正在进行的G-CHOP vs R-CHOP在在DLBCL的的III期研究（期研究（NCT01287741)

37、提供进一步合理参考。提供进一步合理参考。苯达莫司汀苯达莫司汀+美罗华（美罗华（BR）用于复发或难治的）用于复发或难治的 弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（DLBCL)II期临床试验期临床试验DLBCL不能进行自体干细胞抑制（不能进行自体干细胞抑制（ASCT)或或ASCT后复发者后复发者ORR是是62.7%，37.3%CR65岁以上患者和以下患者的岁以上患者和以下患者的ORR分别是分别是62.2%和和63.6%。主要不良反应是主要不良反应是34级骨髓抑制级骨髓抑制BR作为含作为含R化疗后复发或难治的化疗后复发或难治的DLBCL的抢救治疗是有前景的方法的抢救治疗是有前景的方法J Clin On

38、col.2013 Jun 10;31(17):2103-9.高危高危DLBCL在初始治疗缓解后续在初始治疗缓解后续Enzastaurin治治疗：疗：III期的期的PRELUDE研究研究Michael Crump et al.Abstract 371背景背景 PKC是正常以与恶性是正常以与恶性B细胞主要表达的异体细胞主要表达的异体在在B细胞受体通路，细胞受体通路，NFkB,以与以与VEGF中介血管生成中均需要中介血管生成中均需要PKCPKC mRNA与蛋白的过表达与与蛋白的过表达与DLBCL患者的不良预后相关患者的不良预后相关DLBCL在在进行进行R-CHOP方案复发，初始方案复发，初始IPI评

39、分在评分在3-5分的患者一般预后差分的患者一般预后差Enzastaurin是是PKC潜在以与选择性竞争性抑制剂潜在以与选择性竞争性抑制剂Enzastaurin在一项在一项II期研究中显示，与期研究中显示，与DLBCL的无疾病进展相关，因此开展目前的无疾病进展相关，因此开展目前这项研究这项研究研究设计研究设计主要终点：主要终点：DFS DFS次要终点：次要终点：EFS,2EFS,2年年EFS,2EFS,2年年DFS,OSDFS,OSAEAE事件事件生物标记物生物标记物基线特征基线特征参数参数Enzastaurin(N=504)安慰剂（安慰剂（N=254）性别，男性别，男 n(%)259(51.4

40、)149(58.7)年龄，中位（范围）年龄，中位（范围）64(22,89)64(21,87)人群来源人群来源 高加索高加索309(61.3)155(61.0)东亚东亚144(28.6)73(28.7)其他其他51(10.1)26(10.2)ECOG PS 0291(57.7)162(63.8)1183(36.3)86(33.9)230(6.0)6(2.4)临床分期临床分期 II17(3.4)6(2.4)III167(33.1)79(31.1)IV320(63.6)169(66.5)PET结果结果 阳性阳性16(3.2)7(2.8)阴性阴性288(57.1)151(55.5)未知未知2(0.4)

41、1(0.4)未做未做198(39.3)105(41.3)DFS(ITT人群）人群）OS(ITT人群）人群）小结小结 Enzastaurin 相对于安慰剂并不能延长相对于安慰剂并不能延长DFS,EFS或者或者OS PRELUDE安全数据跟安全数据跟enzastaurin既往研究数据一致既往研究数据一致 细胞来源（细胞来源（GCB vs 非非GCB)并不能预测并不能预测CR患者患者DFS。pGM-CSF是造血系统中一种作用广泛的细胞因子，于1991年3月美国FDA正式批准上市p特尔立为国内首家上市的GM-CSFu 重组人粒细胞-巨噬细胞刺激因子（rhGM-CSF）是基因重组蛋白质类药物，可促进造血

42、祖细胞的增殖和分化，诱导中性粒细胞和单核巨噬细胞、DC的成熟，向外周血释放，并增强其活性。GM-CSF免疫治疗DLBCL研究54 GM-CSF 对肿瘤微环境的影响1 Okan Kuzhan,et al.Tumori,2007,93:550-556.2 Cartron,et al.Journal of clinical oncology.2008,26:2725-2731.3 Cartron G,et al.Blood.2004,104:2635-2642.4 Stockmeyer B,et al.J Immunol Methods.2001;248:103-111.1.GM-CSF促进APC细

43、胞（M1型巨噬细胞、树突状细胞）增殖和分化，上调免疫细胞表面MHC类分子密度，呈递肿瘤抗原，激活T细胞免疫，特异性吞噬和消灭肿瘤细胞。2.GM-CSF增强M1型巨噬细胞、中性粒细胞介导的ADCC作用，通过释放毒性分子，抑制肿瘤的生长或杀死肿瘤细胞。1 Cartron G,et al.Journal of clinical oncology.2008,26:2725-2731.2 Cartron G,et al.Blood.2004,104:2635-2642.3 Stockmeyer B,et al.J Immunol Methods.2001;248:103-111.R-CHOP-14联合G

44、M-CSF的一线免疫化疗R-CHOP-14联合GM-CSF与PegG-CSF用于NHL的一线免疫化疗Front-line immunochemotherapy for aggressive non-Hodgkin lymphoma using dose-dense rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine and prednisone plus granulocyte-macrophage colony stimulating factor and pegfi lgrastim as support.Fernando Cabanill

45、as,et al.Leukemia&Lymphoma,2012;57R-CHOP-14联合GM-CSF的试验方案 HIV阴性的组织学进展性阴性的组织学进展性NHL患者患者（n=59），），83%为为DLBCL，中位年龄中位年龄56岁（岁（25-87）患者接受标准剂量的患者接受标准剂量的CHOP方案联合方案联合R、PegG-CSF、GM-CSF，14天一个周期，共天一个周期，共6个周期个周期0d3d5d6d8d10d13d14dR-CHOP方案GM-CSF，250g/dPeg-G-CSF，4mg研究方案Fernando Cabanillas,et al.Leukemia&Lymphoma,201

46、2;Early Online:15.58R-CHOP-14联合GM-CSF的治疗缓解率治疗缓解情况治疗应答患者(n=59)百分比(%)总缓解率5694完全缓解5186部分缓解58 失败35p 中位随访期26个月p CR 达86%（51例），至试验结束仅10%（5例）的患者疾病进展p 治疗失败均发生在治疗开始的18个月内。18个月后无患者复发Fernando Cabanillas,et al.Leukemia&Lymphoma,2012;Early Online:15.59R-CHOP-14联合GM-CSF的OS曲线Fernando Cabanillas,et al.Leukemia&Lymph

47、oma,2012;Early Online:15.总生存率总生存曲线（n=59)时间（月）p3年OS 为76%60R-CHOP方案联合GM-CSF治疗老年DLBCLRituximab and CHOP chemotherapy plus GM-CSF for previously untreated diffuse large B-cell lymphoma in the elderly:a Wisconsin oncology network studyChang JE,et al.Clin Lymphoma Myeloma Leuk.2010 Oct;10(5):379-84.61Chan

48、g JE,et al.Clin Lymphoma Myeloma Leuk.2010 Oct;10(5):379-84.R-CHOP联合GM-CSF治疗DLBCL试验方案 60岁以上新诊断的岁以上新诊断的DLBCL老年患者老年患者(n=38)标准标准R-CHOP方案治疗，在第方案治疗，在第3-10天联合应用天联合应用GM-CSF 250g/m2/d，共，共6-8个周期个周期 在第在第4周期、第周期、第6周期和第周期和第8周期评估患者的疗效周期评估患者的疗效0d3d5d10d21dR-CHOP方案GM-CSF，250g/m2/d研究方案62R-CHOP联合GM-CSF治疗DLBCL的OS曲线Ch

49、ang JE,et al.Clin Lymphoma Myeloma Leuk.2010 Oct;10(5):379-84.总体生存率%总生存曲线（n=38)Kaplan-Meier 曲线时间（年）-95%可信区间(CI)总生存率：p3年 OS 为84%p5年 OS 为70%63小结与讨论小结与讨论pGM-CSF促进APC增殖和分化，上调细胞表面MHC类分子密度，呈递肿瘤抗原，激活T细胞免疫，特异性杀伤肿瘤细胞pGM-CSF还增强M1型巨噬细胞、中性粒细胞介导的ADCC作用，通过释放毒性分子，抑制肿瘤的生长或吞噬肿瘤细胞p淋巴瘤治疗中，R-CHOP方案联合GM-CSF，可能进一步提高淋巴瘤治疗

50、的疗效，延长患者生存p该疗法仍需大样本、随机、对照临床研究进一步证实64应用用新的应用用新的病理病理检查技术检查技术：形态学形态学+免疫组化免疫组化分子生物学技术分子生物学技术 基因表达谱等新技术的临床应用基因表达谱等新技术的临床应用 在现有的预后模型基础上引入分子指标在现有的预后模型基础上引入分子指标探索新靶点和新药探索新靶点和新药 尝试新的治疗单抗尝试新的治疗单抗 调控信号传导通路的药物研发调控信号传导通路的药物研发 其他作用机制的新药其他作用机制的新药 免疫化疗的综合应用免疫化疗的综合应用作进一步前瞻性多中心临床研究作进一步前瞻性多中心临床研究 中山大学肿瘤医院欢迎您的交流和指导！中山大