布地奈德优秀药理学基础.pptx

1、布地奈德优秀药理学基础有害气体有害气体和颗粒和颗粒肺、气道炎症细胞聚集肺、气道炎症细胞聚集 炎症介质释放炎症介质释放抗抗氧化物氧化物氧化应激氧化应激慢阻肺慢阻肺 病理变化病理变化机体修复机体修复机制机制 蛋白酶蛋白酶抗蛋白酶抗蛋白酶 慢阻肺发病机制：以气道炎症为中心慢阻肺发病机制：以气道炎症为中心陆再英,钟南山.内科学（第7版）.北京:人民卫生出版社,2008:63.慢阻肺病理改变：以气道炎症为核心的机制Kardos P,et al.MedGenMed.2006;8(3):54.慢阻肺的病理机制中，肺部炎症是导致慢阻肺结构改变的核心机制。由于肺部炎症引起气流受限和过度通气，从而导致呼吸困难和急

2、性加重次数增多。粘液纤毛功能障碍气道炎症气流受限全身效应结构改变慢阻肺慢阻肺急性加重的诱因和机制急性加重的诱因和机制Wedzicha JA.Lancet,2007,370:786-796全身性炎症全身性炎症支气管狭窄；支气管狭窄；水肿；痰液水肿；痰液呼气性气流受限呼气性气流受限心血管疾病心血管疾病急性加重症状急性加重症状动态性肺过度充气动态性肺过度充气慢阻肺炎症慢阻肺炎症性气道性气道加剧加剧的气道炎症反应的气道炎症反应病毒病毒细菌细菌污染污染共同作用效果共同作用效果诱发因素诱发因素慢阻肺慢阻肺气气道炎症越严道炎症越严重，病理生理改变越重，病理生理改变越明显，导致症状加重，明显，导致症状加重，使

3、患者寻求医疗帮助，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为通常被诊断为急性加急性加重重。全身性炎症全身性炎症支气管狭窄；支气管狭窄；水肿；痰液水肿；痰液呼气性气流受限呼气性气流受限心血管疾病心血管疾病急性加重症状急性加重症状动态性肺过度充气动态性肺过度充气病毒病毒xx慢性炎症基础上发生的慢性炎症基础上发生的急性炎症加重急性炎症加重慢阻慢阻肺急性加重机制肺急性加重机制糖皮质激素抗炎治疗的作用机制 糖皮质激素糖皮质激素受体顺式激活(GR)反式抑制(GR)顺式抑制(GR)CBPNF-B炎症反应细胞因子 趋化因子粘附分子 炎性酶炎性受体 炎性蛋白抗炎效应Annexin5 SFP1MKP-1 IB-GILZ副反

4、应POMC CRF-1 Osteocalcin KeratinBarnes.Eur Respir J 2006;27:413426.慢阻肺患者使用糖皮质激素的给药方式q 吸入给药吸入给药布地奈德布地奈德(BUD)二丙酸倍氯米松(BDP)丙酸氟替卡松(FP)q 全身给药全身给药口服口服注射注射布地奈德用于气道炎症性疾病治疗的药理学优势1 Edsbcker S et al.Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006;98:523-362 Brattsand R,et al.Clin Ther 2003;25(Suppl C):C28-C41与脂肪酸可逆地共价结合与脂肪酸可逆

5、地共价结合 -高亲脂性和气道选择性高亲脂性和气道选择性C=OOHOOCH2OH OCHC3H7=对受体的高亲合力对受体的高亲合力Brattsand R,et al.Clin Ther 2003;25(Suppl C):C28-C41吸入糖皮质激素的结构要求吸入糖皮质激素的结构要求D环环21位位布地奈德的分子结构图布地奈德的分子结构图布地奈德与人体肺组织上糖皮质激素受体的结合速度快0.90.80.70.60.50.40.30.20.100102030405060708090曲安奈德曲安奈德甲强龙甲强龙时间时间(分分)布地奈德布地奈德与糖皮质激素受体特异性结合与糖皮质激素受体特异性结合（nmol/

6、L）氟替卡松氟替卡松Johnson M,et al.J Allergy Clin Immunol.1998,101:S434-439.研究结果显示了在人体肺组织中，氟替卡松、布地奈德、曲安奈德和甲强龙与糖皮质激素受体特异性结合随时间的变化。由图可知，氟替卡松与糖皮质激素受体特异性结合得最快，其次是布地奈德，最后是曲安奈德和甲强龙。全身吸收全身吸收溶解布地奈德具有适当的水溶性和脂溶性布地奈德具有适当的水溶性和脂溶性，可可在气道中快速溶解在气道中快速溶解于黏液于黏液Edsbcker S et al.Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006;98:523-36 黏液纤毛转运

7、 代谢 与受体相互作用 保留 摄取 气道动力学 全身吸收 沉积水溶性水溶性脂脂溶性溶性ASL:黏液毯黏液毯细胞膜细胞膜布地奈德吸入后在气道中沉积，一部分被布地奈德吸入后在气道中沉积，一部分被黏黏液的纤毛转运，一部分溶解在黏液中。布地奈液的纤毛转运，一部分溶解在黏液中。布地奈德德具有具有适宜的水溶性，能够溶解于黏液，快速适宜的水溶性，能够溶解于黏液，快速通过黏液毯，同时，布地奈德还具有适当的通过黏液毯，同时，布地奈德还具有适当的脂溶性，可快速透过细胞膜，从而到达气道组织的炎症细胞内，发挥抗炎作用脂溶性，可快速透过细胞膜，从而到达气道组织的炎症细胞内，发挥抗炎作用。布地奈德有适当的水溶性药物药物水

8、溶性水溶性(mg/ml)倍氯米松倍氯米松0.1布地奈德布地奈德14氟替卡松氟替卡松0.04氟尼缩松氟尼缩松100曲安奈德曲安奈德40Pedersen S et al.Allergy.1997,52(Suppl 39):1-34.布地奈德具有适中的亲脂性 相对亲脂性相对亲脂性体内分布体积体内分布体积2.05.01003001000302.53.03.54.54.0Barnes PG et al.Am J Respir Crit Care Med 1998,157:S1S53布地奈德具有适中的亲脂性和亲水性布地奈德布地奈德丙酸氟替丙酸氟替卡松卡松糠酸莫米糠酸莫米他松他松环索奈德环索奈德亲水性（g/

9、mL)140.10.10.1亲脂性，log k(0)2.63.12.93.2常用吸入型糖皮质激素的亲脂性和亲水性：Brattsand R,et al.Clin Ther 2003;25(Suppl C):C28-C41一项多中心的随机、双盲、双模拟、双向交叉研究，导入期后入组了28例慢阻肺患者（平均FEV1为37.4%正常值）和27例健康志愿者，给予单剂量的布地奈德/福莫特罗400/12g或氟替卡松/沙美特罗500/50g，检测10小时后吸入型激素血浆浓度，收集给药6小时后的自发排出的痰，经过4-14天洗脱期后交叉。布地奈布地奈德具有德具有适中的适中的亲脂性和亲水性，与亲脂性和亲水性，与氟替卡

10、氟替卡松相比松相比，较少被，较少被从痰液中排出从痰液中排出痰中的药物暴露量（%估计的肺沉积剂量）0123456给药后时间（h）0123456氟替卡松布地奈德几何均数5.21P=0.006Dalby C,et al.Respir Res 2009;10(1):104.布地奈德特殊的分子结构奠定了药理学基础C=OOHOOCH2OH OCHC3H7=Tunek et al.Drug Metab Dispos.1997:1311-1317.C=OOHOOCH2OH OCHC3H7=C（CH2）nCH3O微粒体微粒体ATP辅酶辅酶A布地奈德活性体布地奈德活性体布地奈德布地奈德-C-21脂肪酸酯体脂肪酸酯

11、体无活性体无活性体酯化酯化5min水解水解布地奈德独特的酯化作用，帮助延长其在气道的停留时间，确保长效抗炎Brattsand R,et al.Clin Ther 2003;25(Suppl C):C28-C41 酯化后的布地奈德亲脂性显著增加，易于在细胞内保存。布地奈德的酯化作用主要发生在肺部，在肌肉组织中很少，血浆中几乎没有。动物实验显示，布地奈德在气道中滞留时间长10110-125.1%7.1%5.0%20min2小时小时6小时小时布地奈德布地奈德氟替卡松氟替卡松倍氯米松倍氯米松平均组织放射活性平均组织放射活性Pmol/g/nmolMiller-Larsson et al.Drug Met

12、ab Dispos.1998:623-630.一项研究将3H标记的糖皮质激素灌流入大鼠气道，观察这些药物在灌注后20min、2h和6h时在气道组织中的放射活性。结果显示，吸入给药后，布地奈德在气管和主支气管中的清除比氟替卡松和二丙酸倍氯米松更慢（p=0.002），即布地奈德在气道中滞留时间更长。布地奈德布地奈德布地奈德布地奈德氟替卡松氟替卡松布地奈德布地奈德lICS的亲脂性和亲水性影响药物的吸收和体内分布。u 未未酯化的布地奈酯化的布地奈德具有德具有适中的亲脂性适中的亲脂性u 体体内的分布容内的分布容积相对较积相对较低低(180-300L)u 血浆半衰期相对较短血浆半衰期相对较短(2.3-4.

13、5小时小时)l氟氟替卡松替卡松在肺部和在肺部和全身全身的的亲脂性一亲脂性一样样，在，在全身循环全身循环中的亲脂性大中的亲脂性大于布地奈于布地奈德德l分布分布容容积相对较大积相对较大(260-860L)l血浆半衰期相对较长血浆半衰期相对较长(3.1-14.4小时小时)Brattsand R,et al.Clin Ther 2003;25(Suppl C):C28-C41布地奈德的体内分布容积低，血浆半衰期短布地奈德的体内分布容积低，血浆半衰期短小结：布地奈德系目前较为理想的ICS所处部位所处部位亲脂性亲脂性气管腔适中适中气道组织内高高全身低低Brattsand R,et al.Clin Ther

14、 2003;25(Suppl C):C28-C41.临床意义临床意义较快地溶解于黏液中，迅速被气道组织吸收，减少因纤毛运动和或咳嗽而从痰液被排出的几率延长在气道内的停留和作用时间，确保长效抗炎减少在全身组织中的分布和蓄积普米克令舒简明处方资料 API【适应症】治疗支气管哮喘。可替代或减少口服类固醇治疗。建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。【用法用量】使用方法详见“如何使用普米克令舒？”吸入用布地奈德混悬液。如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量为标示量的4060%。雾化

15、时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多数雾化器，适当的药液容量为24毫升。吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬浮，则应丢弃。起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量：成人：一次12mg，一天二次。儿童：一次0.51mg，一天二次。维持剂量维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。建议剂量：成人：一次0.51mg，一天二次。儿童：一次0.250.5mg，一天二次。普米克令舒简明处方资料 API【不良反应】在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照

16、临床研究，共计945名年龄在12个月到8岁患者（其中12个月至2岁患者98名，2至4岁患者225名，4至8岁患者622名）接受吸入用布地奈德混悬液（每日0.25到1mg，为期12周）或安慰剂的治疗。吸入用布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当。样本中含有605例男性患者和340例女性患者。患者报告的发生率3%的不良事件有呼吸系统感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、病毒性感染、念珠菌病、胃肠炎、呕吐、腹泻、腹痛、耳感染、鼻出血、结膜炎、皮疹等。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混悬液组发生率超过安慰剂组的所有不良事件。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上

17、的，且其在吸入用布地奈德混悬液组发生率相当或低于安慰剂组的所有不良事件：发热、鼻窦炎、疼痛、咽炎、支气管痉挛、支气管炎和头痛。普米克令舒简明处方资料 API【禁忌】对布地奈德或任何其它成分过敏者。【注意事项】运动员慎用。服类固醇停药期间，一些患者可能出现口服类固醇撤药相关的症状，如关节和/或肌肉痛、倦怠及情绪低落，即使他们的呼吸功能能够得到维持甚至出现了改善。由于布地奈德能够进入循环系统，尤其在较高剂量时还可能出现全身活性，因此当服用超过推荐剂量的吸入用布地奈德混悬液时（参见【用法用量】），或者在治疗中未滴定至最低有效剂量的情况下，可能出现HPA抑制的情况。由于个体对于皮质醇生成的影响的敏感性

18、不同，因此医师在处方布地奈德混悬液时应考虑此信息。由于吸入类固醇存在全身吸收的可能性，应当对接受吸入用布地奈德混悬液治疗的患者出现的任何全身类固醇作用进行观察。术后或者肾上腺功能不全的患者需要严密的观察。在治疗期间，少数患者可能出现一些全身类固醇治疗的作用，如肾上腺功能亢进，骨密度降低，以及肾上腺抑制，特别是用较高剂量治疗时。如果出现此类变化，应逐渐减少吸入用布地奈德混悬液的用药，此撤药方案符合公认的哮喘症状管理程序以及全身类固醇的减药策略。(仅供医药专业人士参考,详细处方资料备索)Pulmicort Res_V(3)2011-09-15信必可简明处方资料 API 成分 本品为复方制剂，其组份

19、为布地奈德和富马酸福莫特罗。规格（1）80微克/4.5微克/吸，60吸/支（2）160微克/4.5微克/吸，60吸/支 适应症 1.哮喘 本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效2受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。2.慢性阻塞性肺病（COPD）针对患有COPD（FEV1预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。信必可简明处方资料 API用法用量 1.哮喘 对于本品，有两种使用方法：A维持治疗：本品作为常规维持治疗，另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药。B维持、缓解治疗：本品作为日常维持治疗，和按需缓解治疗。A维持治疗

20、 成年人（18岁和18岁以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量达到4吸/次，一日2次。青少年（12-17岁）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。儿童（6岁和6岁以上）：80/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。在常规治疗中，当一日2次剂量可有效控制症状时，应逐渐减少剂量至最低有效剂量，甚至一日一次给予本品。B维持、缓解治疗：成人（18岁和18岁以上）：推荐的维持剂量为160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸每天2吸，可以早晚各吸入1吸，也可以在早上或晚上一次吸入2吸。对于某些患者，维持剂量可为

21、160/4.5微克/吸每天2次，每次2吸。在有症状出现的情况下，额外吸入一吸。如果在使用几分钟后，症状仍然没有得到缓解，需再另加一吸。任何一次加重情况下，（使用本品缓解治疗）都不能超过6吸。对于两种规格，每日总剂量通常不需要超过8吸，但暂时可以使用到12吸。如果患者使用了适当的维持剂量并增加了按需用药3天后仍不能控制症状加重，强烈建议患者就诊，评估症状持续的原因。18岁以下的儿童及青少年：不建议儿童和青少年使用信必可维持、缓解疗法。2.慢性阻塞性肺病（COPD）成人：160/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。信必可简明处方资料 API不良反应 因为本品含有布地奈德和福莫特罗，这两种药物的不良

22、反应在使用本品时均可出现。两药合并使用后，不良反应的发生率未增加，最常见的不良反应是2-受体激动剂治疗时所出现的可预期的药理学不良反应，如震颤和心悸，这些反应常是轻度的并在治疗后的几天内消失。禁忌对布地奈德、福莫特罗或吸入乳糖（含少量牛乳蛋白质）有过敏反应的病人禁用。注意事项 运动员慎用。在停用本品时需要逐渐减少剂量。不能突然停止使用。应向病人建议随身携带缓解吸入药物。(仅供医药专业人士参考,详细处方资料备索)Symbicort_V(3)2010-11-22如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通 邮件：China.AZDrugS 或 免费热线：400 820 8116 或 直线电话：021-5838 5073 非工作时间紧急联系电话：021-58385073 阿斯利康（无锡）贸易有限公司 地址：上海市浦东新区亮景路199号和245号 邮编：201203 电话：（86-21）60302288 传真：（86-21）58385159