新型口服抗凝药(NOAC)的注意事项课件.pptx

1、NOAC的注意事项 北京积水潭医院 药学部抗凝药物发展历程1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010发霉的三叶草中的抗凝物质(K.P.Link)4-羟香豆素首次临床应用(O.Meyer)华法林机制阐明(J.Suttie)华法林剂量调整/INR(ACCP和NHLBI抗栓委员会)新型口服抗凝药关键III期试验：达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康研究所阿哌沙班：杜克临床研究所利伐沙班：杜克临床研究所医学博士发现肝素(McLean)肝素临床应用对未发现的血浆因子的需求(K.Brinkhous)肝素持续静脉输液;aPTT监测低分子量肝素（

2、LMWH）(J.Hirsch)年份非维生素K拮抗剂口服抗凝药 NOAC（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants）：即非维生素K拮抗剂口服抗凝药，可特异性阻断凝血瀑布中某一关键环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险 直接凝血酶抑制剂：达比加群酯 Xa因子抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班与艾多沙班 我院现有品种：达比加群酯，利伐沙班NOAC分类直接直接Xa因子抑制剂因子抑制剂直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂药代动力学药代动力学项目药代动力学项目达比加群酯达比加群酯利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班前体药是否否给药途径口服口服口服生物利用度3%-7%（进

3、食无影响）10mg：100%（空腹or餐后）20mg：66%（空腹），100%（餐后）50%（进食无影响）蛋白结合率35%92%-95%87%能否被透析否分布容积/L60-705021达峰时间0.5-2h2-4h3-4h代谢在血浆和肝脏经酶水解为达比加群；达比加群的代谢很少2/3经过CYP3A4、CYP2J2和非依赖CYP机制代谢25%经过CYP3A4、CYP3A5代谢经肾排泄85%33%原型，33%无活性代谢物27%非肾排泄15%33%无活性代谢物73%消除半衰期12-14h5-9h（年轻人）；11-13h（老年人）12hP糖蛋白底物底物底物用法用量注意事项达比加群酯：应整粒吞服，切勿打开胶

4、囊胶囊外壳为羟丙基甲基纤维素（HPMC），如果去除外壳直接服用其中的颗粒，生物利用度最高会增加75%，故应告知患者服药时应保持胶囊的完整性达比加群酯：存在以下风险因素的患者，可考虑给予110mg Bid年龄75岁；Ccr30-50ml/min；联合强效P-糖蛋白（P-gp）抑制剂；联用抗血小板药物；曾发生胃肠道出血达比加群酯：80岁以上患者剂量为110mg Bid用法用量注意事项 利伐沙班：15mg、20mg片剂应当与食物同服 利伐沙班：对于不能整片吞服的患者，可将本品压碎与苹果酱混合后口服。其中在给予15mg、20mg剂量时，应当立即进食。本品可在苹果酱中4小时内保持稳定 利伐沙班：对于放置

5、鼻胃管或胃饲管的患者，可将本品压碎与50ml水混合成混悬液，通过鼻胃管或胃饲管给药。其中在给予15mg、20mg剂量时，应立即通过肠内营养方式给予食物。应避免在胃远端给药，可能会使吸收下降 利伐沙班：老年患者多少情况下无需调整剂量用法用量注意事项 阿哌沙班：如果患者不能吞下整片药品，可以把本品压碎后混悬于水、5%葡萄糖溶液、苹果汁中，或与苹果酱混合后口服；如果患者放置了鼻饲胃管，可以把本品压碎后混悬于60ml的水、5%葡萄糖溶液中，通过鼻饲胃管给药 压碎的阿哌沙班在水、5%葡萄糖溶液、苹果汁和苹果酱中在4小时内稳定 阿哌沙班：老年患者无需调整剂量药物相互作用达比加群酯达比加群酯利伐沙班利伐沙班

6、阿哌沙班阿哌沙班P糖蛋白诱导剂（如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平、苯妥英）降低达比加群血药浓度，增加栓塞风险降低利伐沙班血药浓度，增加栓塞风险降低阿哌沙班血药浓度，增加栓塞风险强效P糖蛋白抑制剂（如：环孢素、他克莫司、胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、决奈达隆、克拉霉素）升高达比加群血药浓度，增加出血风险升高利伐沙班血药浓度，增加出血风险升高阿哌沙班血药浓度，增加出血风险强效CYP3A4诱导剂（利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草）无降低利伐沙班血药浓度，增加栓塞风险降低阿哌沙班血药浓度，增加栓塞风险强效CYP3A4抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、HIV

7、蛋白酶抑制剂）无升高利伐沙班血药浓度，增加出血风险升高阿哌沙班血药浓度，增加出血风险PPI降低达比加群血清浓度，但无临床意义无无肾功能不全的剂量 所有NOAC都需要经过肾脏排泄，故需要根据肾功能调整药物剂量肝功能不全的剂量ChildPugh 评分评分达比加群酯达比加群酯利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班A（5-6分）不需调量不需调量不需调量B（7-9分）谨慎使用不使用谨慎使用C（10-15分）不使用不使用不使用 达比加群酯：临床试验排除了肝酶增高2ULN的患者，故不推荐该类人群使用 利伐沙班：禁用于ChildPugh 评分B和C级的肝硬化患者 阿哌沙班：不推荐重度肝损害的患者使用阿哌沙班抗栓治疗

8、的中断和桥接 正在接受抗栓治疗的房颤患者如果发生出血，或拟行外科手术或介入操作前后，可能需要暂时中断抗栓治疗停用口服抗凝药，代之以皮下或静脉抗凝药物的治疗方法称为桥接 鉴于停用抗栓药物增加血栓栓塞风险，持续应用则可能增加出血风险，故临床医师应在综合评估患者血栓和出血风险以及拟进行的手术或介入操作的潜在出血风险后，决定抗栓治疗中断和恢复时间抗栓治疗的中断 NOAC 围术期的用药推荐：对于无出血风险及出血容易控制的手术不建议中断药物治疗低、高出血风险的手术，应当术前停用NOAC，建议最后一次服用NOAC后的1224h行手术治疗出血风险低危的手术，术后24h后可重启抗凝治疗；出血风险高危的手术，可于

9、术后4872h重启抗凝治疗抗栓治疗的中断出血风险分类出血风险分类手术类型手术类型毋需停用抗凝药物的手术或侵入性操作 口腔科：拔13颗牙齿、牙周手术、脓肿切开、种植牙眼科：白内障或青光眼手术、无手术的内镜检查浅表的手术（如脓肿切开，小面积皮肤切除）低出血风险的手术或侵入性操作 内镜+活检前列腺或膀胱穿刺活检室上性心动过速电生理检查和射频消融（包含需穿间隔途径进行的左侧消融）血管造影（冠状动脉造影及非冠状动脉的血管造影）起搏器或心律转复除颤器植入（除非解剖结构复杂，如先天性心脏病）高出血风险的手术或侵入性操作 复杂的左侧消融（肺静脉隔离、室性心动过速消融）椎管或硬膜外麻醉诊断性腰椎穿刺胸外科手术、

10、腹部手术、骨科大手术肾活检、肝脏活检经尿道前列腺电切术抗栓治疗的中断抗栓治疗的桥接 NOAC 起效迅速，量效关系明确，半衰期与低分子肝素相似，桥接治疗不存在优势。常规不推荐接受 NOAC 治疗的患者术前给予桥接治疗。NOAC 桥接治疗仅限于术后需推迟重启抗凝的情况，包括需要再次手术和/或患者对口服抗凝药不耐受VKANOAC首先停用VKAINR2.0，立即起始NOAC2.0INR2.5，立即起始NOAC(最好第二天起始)INR2.5，预估INR2.5所需时间，监测INR值注射用抗凝药物NOAC普通肝素：静脉给药停止后，立即起始NOAC低分子肝素：下次注射低分子肝素时（或注射前2小时）起始NOAC

11、抗血小板药NOAC阿司匹林或者氯吡格雷停药后，立即起始NOAC如何从传统抗凝药物转换为NOACNOACVKAVKA与NOAC合用直至INR达到目标范围，注意：合用期间需要在下一次NOAC给药之前监测INR停用NOAC24小时后监测INR值来确保抗凝效果停药后一个月内密切监测INR(至少3次2-3之间)NOAC注射用抗凝药物下次服用NOAC起始注射用抗凝药物NOAC其他NOAC下次服用NOAC时起始其他NOAC，注意药物浓度可能增高的情况(如肾功能不全)如何从NOAC转换为传统抗凝药物或其他NOAC出血并发症的处理抗凝出血并发症的治疗：出血的评估内容应包括出血部位、发生时间、严重程度、最后一次服

12、用抗凝药物的时间以及影响出血的其他因素，如慢性肾功能不良、嗜酒、合并用药等一般将出血程度分为：轻微出血：鼻出血、皮肤小瘀斑、轻微外伤后出血 中度出血：肉眼血尿、自发大片瘀斑、无血流动力学障碍而需要输血治疗 严重出血：指具有生命危险的出血，包括关键部位出血，如颅内出血和腹膜后出血，及导致血流动力学不稳定的出血出血并发症的处理 轻微出血 建议给予支持治疗，如机械压迫止血或小手术止血 NOAC 的半衰期较短，停药 1224 h 后凝血功能即可改善 出血并发症的处理 中度出血 可能需要补液、输血治疗，需立即查找出血原因并给予相应治疗 如最近一次服用 NOAC 时间 24 h，可口服活性炭和/或洗胃减少

13、药物的吸收 达比加群可通过血液透析清除，但其他 NOAC 不适合透析治疗出血并发症的处理严重大出血需要即刻逆转口服抗凝药的抗凝作用 口服 NOAC 者，应给予特异性拮抗剂逆转 NOAC 的抗凝作用 依达赛珠单抗：逆转达比加群抗凝活性的单克隆抗体片段。依达赛珠单抗能与达比加群快速、特异结合，并呈剂量依赖性逆转达比加群的抗凝作用，不增加血栓风险 Andexanet 是一种改良重组人 Xa，但不具有 Xa 活性，在健康个体中进行的研究显示，给药数分钟后就能逆转利伐沙班等 Xa 拮抗剂的抗凝作用，短暂增加凝血活性 在无特异性拮抗剂时可以给予凝血酶原复合物纠正凝血异常剂量错误处理方法剂量错误处理措施漏服

14、一日一次漏服12h，补服，之后按原计划服用漏服12h，无需补服，按原计划服下一次药一日两次漏服6h，补服，之后按原计划服用漏服6h，无需补服，按原计划服下一次药双倍剂量一日一次次日停服一次，之后按原计划服用一日两次下一次停服，之后按原计划服用药物过量住院监测或者采取紧急措施NOAC优于华法林的地方起效快，抗凝作用不需要肝素桥接失效快，手术前停药时间短不受食物的影响药物相互作用少不需要监测凝血指标出血风险与华法林相当，部分剂量的出血风险低于华法林预防血栓栓塞事件疗效与华法林相当，部分剂量优于华法林NOAC优于华法林的地方药物药物研究研究结论结论达比加群酯RE-LY 研究（1）口服低剂量达比加群酯

15、（110 mg，2 次/d）预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与华法林相似，并可降低大出血的发生率，明显降低颅内出血的发生率（2）大剂量达比加群酯（150 mg，2 次/d）与华法林相比，可进一步降低脑卒中和系统性血栓栓塞事件，大出血的发生率与华法林相近；且大剂量达比加群酯和华法林相比可以减少缺血性脑卒中 利伐沙班ROCKET-AF 研究利伐沙班（20 mg，1 次/d）在预防非瓣膜病房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于、甚至优于华法林，且具有更好的安全性阿哌沙班 ARISTOTLE 研究与调整剂量的华法林相比，阿哌沙班能够更为有效地降低脑卒中和体循环栓塞发生率，并降低出血事件的风险和全因死亡率

16、 艾多沙班ENGAGE AF-TIMI 48 研究两种剂量的艾多沙班（60 mg 或 30 mg，1 次/d）预防房颤患者脑卒中和体循环栓塞的疗效不劣于华法林，但大出血和心血管死亡率均低于华法林 NOAC优于华法林的地方亚洲缺乏大样本的前瞻性随机对照研究评估华法林预防房颤脑卒中的有效性和安全性对比较NOAC和华法林的4个主要随机对照研究（RE-LY、ROCKETAF、ARISTOTLE、ENGAGEAF）进行荟萃分析，共71783例受试者中，有7650例患者来自亚洲。根据亚组人群和非亚洲人群的亚组分析：NOAC与华法林相比，在亚洲人群中减少脑卒中和非中枢性血栓栓塞的作用更明显。在安全性方面，N

17、OAC与华法林相比减少大出血的作用亚洲比非亚洲人群更明显；减少出血性脑卒中的作用亚洲比非亚洲人群也更明显。整体来说，华法林在亚洲房颤患者中的应用临床净获益不如NOACNOAC劣于华法林的地方 NOAC适应症范围窄 缺乏特异对抗剂 半衰期短，漏服后可能出现严重并发症 肾功能、肝功能不全的影响 价格昂贵国内批准各种口服抗凝药适应症适应症适应症华法林华法林达比加群酯达比加群酯利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班预防深静脉血栓（限膝、髋关节置换术）（限膝、髋关节置换术）（限膝、髋关节置换术）（限膝、髋关节置换术）预防肺栓塞（限膝、髋关节置换术）（限膝、髋关节置换术）（限膝、髋关节置换术）（限膝、髋关节置换术）治疗深静脉血栓治疗肺栓塞预防心肌梗塞后血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）预防房颤引起的血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）（限非瓣膜房颤）（限非瓣膜房颤）（限非瓣膜房颤）（限非瓣膜房颤）预防心瓣膜疾病引起的血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）预防人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）谢谢聆听敬请指正！