方积乾《卫生统计学》1实验研究的设计与实施2课件.ppt
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- 卫生统计学 方积乾 卫生 统计学 实验 研究 设计 实施 课件
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1、实验研究的设计与实施实验研究的设计与实施郭艳郭艳中山大学公共卫生学院中山大学公共卫生学院2015.12.162022-10-41医学研究医学研究 干预性研究干预性研究(Interventional study)实验研究实验研究(Experiment)临床试验临床试验(Clinical trial)观察性研究观察性研究(Observational study)2022-10-42第一节第一节 研究设计的统计学原则研究设计的统计学原则Statistical Principle for Research Design2022-10-43干预性研究的设计干预性研究的设计 实验设计的三要素:实验设计的三
2、要素:(1)选择什么作为受试对象;)选择什么作为受试对象;(2)确定拟考察的实验因素;)确定拟考察的实验因素;(3)确定实验效应)确定实验效应 实验设计的四原则:实验设计的四原则:(4)确定合适的实验设计类型;)确定合适的实验设计类型;(5)确定样本含量)确定样本含量2022-10-44(1)受试对象受试对象 纳入标准和排除标准纳入标准和排除标准(2)实验因素实验因素(干预因素干预因素)控制重要的非实验因素控制重要的非实验因素(其他)其他)(3)实验效应实验效应客观指标和主观指标客观指标和主观指标;灵敏性和特异性灵敏性和特异性;准确和精密准确和精密其他其他干预因素干预因素对象对象效应效应其他效
3、应其他效应实验设计的三要素实验设计的三要素2022-10-45实验设计的四原则实验设计的四原则(1)对照)对照(Control)有比较才有鉴别有比较才有鉴别 自然缓解或者痊愈自然缓解或者痊愈 一项研究可以选择多种类型的对照一项研究可以选择多种类型的对照 多因素研究,也可能有多个对照组多因素研究,也可能有多个对照组 2022-10-46常用对照常用对照 1.空白对照空白对照其他其他干预因素干预因素对象对象1 1干预效应干预效应其他效应其他效应其他其他对象对象2 2其他效应其他效应2022-10-47常用对照常用对照 2.安慰剂对照安慰剂对照(Placebo)其他其他干预因素干预因素对象对象1 1
4、干预效应干预效应其他效应其他效应其他其他对象对象2 2其他效应其他效应安慰剂安慰剂安慰效应安慰效应2022-10-48常用对照常用对照 3.相互对照相互对照其他其他干预干预 A对象对象1 1干预干预A A效应效应其他效应其他效应其他其他干预干预 B对象对象2 2干预干预B B效应效应其他效应其他效应2022-10-49常用对照常用对照 4.实验对照实验对照其他其他干预干预A+C对象对象1 1A+CA+C效应效应其他效应其他效应其他其他干预干预 C对象对象2 2 C C效应效应其他效应其他效应2022-10-410常用对照常用对照 5.自身对照自身对照其他其他干预干预 A对象对象干预干预A A效
5、应效应其他效应其他效应其他其他干预干预 B对象对象干预干预B B效应效应其他效应其他效应2022-10-411常用对照常用对照 5.自身对照自身对照其他其他干预干预A+C对象对象A+CA+C效应效应其他效应其他效应其他其他干预干预B+C对象对象B+CB+C效应效应其他效应其他效应2022-10-412常用对照常用对照 6.标准对照标准对照其他其他干预因素干预因素对象对象效应效应其他效应其他效应对照:对照:标准方法、常规方法标准方法、常规方法,不提倡只用,不提倡只用标准值标准值?2022-10-413常用对照常用对照 7.历史对照历史对照其他其他干预因素干预因素对象对象效应效应其他效应其他效应历
6、史资料历史资料?(一般不宜采用)(一般不宜采用)2022-10-414(2)重复)重复(Repeat)重复实验、重复取样、重复测量重复实验、重复取样、重复测量 在大量重复实验的条件下,该处理的真实效应才在大量重复实验的条件下,该处理的真实效应才会比较真实地显露出来会比较真实地显露出来 实验组和对照组的实验单位应具有一定的数量实验组和对照组的实验单位应具有一定的数量 样本含量样本含量 与重复实验相比,重复取样和重复测量属于第二与重复实验相比,重复取样和重复测量属于第二位位2022-10-415(3)随机)随机(Randomization)使实验组与对照组在非实验因素的分布方面尽量使实验组与对照组
7、在非实验因素的分布方面尽量保持均衡一致。保持均衡一致。降低系统误差的影响,贯穿于设计和实施全过程:降低系统误差的影响,贯穿于设计和实施全过程:(1)样本代表性)样本代表性 总体中任何一个个体都有同等的总体中任何一个个体都有同等的机会进入样本;机会进入样本;(2)组间可比性)组间可比性 样本中任何一个个体都有同等机样本中任何一个个体都有同等机会被分配到任何一个组会被分配到任何一个组(3)排除实验顺序影响)排除实验顺序影响 样本中的任何一个个体先样本中的任何一个个体先后接受处理的机会相同后接受处理的机会相同2022-10-416第二节第二节 常用实验设计方案常用实验设计方案 Frequently
8、Used Designs 2022-10-417 一、一、完全随机设计完全随机设计 (completely randomized design)例例 将全部将全部n个受试对象随机地分入两个药物组,个受试对象随机地分入两个药物组,分别接受分别接受A1、A2两种药物治疗,观测每个受试对象两种药物治疗,观测每个受试对象白细胞的改变值。白细胞的改变值。例例 在某地区选取在某地区选取18-60岁的正常成年人作为受试岁的正常成年人作为受试对象,从男性、女性两个子总体中分别随机抽样,观对象,从男性、女性两个子总体中分别随机抽样,观测测“性别性别”对血小板的影响。对血小板的影响。-分别从两个总体中各随机抽取一
9、个样本,接受同分别从两个总体中各随机抽取一个样本,接受同一种处理一种处理目标总体纳入标准排除标准研究对象随机化实验组对照组18二、配对设计二、配对设计(paired design)例例 欲研究某药物在体内抗乳腺癌的作用,选取欲研究某药物在体内抗乳腺癌的作用,选取10只已诱发乳腺肿瘤的大鼠皮下注射该药物,一段时间只已诱发乳腺肿瘤的大鼠皮下注射该药物,一段时间后观察每只大鼠乳腺肿瘤体积。后观察每只大鼠乳腺肿瘤体积。2022-10-419三、随机区组设计三、随机区组设计(randomized block design)例例 某研究所研制了三个降血脂中药复方制剂,拟与某研究所研制了三个降血脂中药复方制
10、剂,拟与标准降脂药标准降脂药(安妥明安妥明)的疗效进行比较。以第的疗效进行比较。以第45天处死天处死动物,其冠状动脉根部动脉粥样硬化斑块大小为指标。动物,其冠状动脉根部动脉粥样硬化斑块大小为指标。2022-10-420四、交叉设计(四、交叉设计(Cross-over design)例例 欲比较欲比较A药与药与B药的生物利用度,以血药浓度药的生物利用度,以血药浓度-时时间曲线下面积作为评价指标。选取间曲线下面积作为评价指标。选取20只实验用大只实验用大鼠,随机均分成两组。第鼠,随机均分成两组。第1组大鼠在第一与第二实验组大鼠在第一与第二实验周期分别接受周期分别接受A药与药与B药,以药,以AB表示
11、;第表示;第2组大鼠在组大鼠在第一与第二实实验周期分别接受第一与第二实实验周期分别接受B药与药与A药,以药,以BA表示。两个实验周期中间,停药表示。两个实验周期中间,停药5个半衰期。个半衰期。2022-10-421交叉设计的优缺点 优点:交叉设计每个个体接受两种处理,控制个体差优点:交叉设计每个个体接受两种处理,控制个体差异,节约样本含量;也平衡实验顺序对结果的影响。异,节约样本含量;也平衡实验顺序对结果的影响。缺点:缺点:时间长,不适用于具有自愈倾向或病程短的研究;时间长,不适用于具有自愈倾向或病程短的研究;两种处理之间应有足够长的洗脱期。两种处理之间应有足够长的洗脱期。数据缺失,增加统计困
12、难。数据缺失,增加统计困难。应用:应用:药物在短期内有效(如一两周内);药物在短期内有效(如一两周内);不使用药物之后药物效果不持久(没有剩效应不使用药物之后药物效果不持久(没有剩效应)。五、析因设计(五、析因设计(Factorial design)例例14-4 欲研究煤焦油欲研究煤焦油(因素因素A)以及作用时间以及作用时间(因素因素B)对细胞毒性的作用。煤焦油含量分为对细胞毒性的作用。煤焦油含量分为3ug/ml(a1)和和75ug/ml(a2);作用时间分为;作用时间分为6小时小时(b1)和和8小时小时(b2)。将将16盒已培养好的细胞随机分为四组,分别接受四盒已培养好的细胞随机分为四组,分
13、别接受四种处理种处理(a1 b1,a2 b1,a1 b2,a2 b2),测定吸光度,测定吸光度。2022-10-423六、重复测量设计六、重复测量设计(repeated measure design)将受试对象分成若干个组将受试对象分成若干个组;每一组接受一种处理每一组接受一种处理;同一个受试对象同一个受试对象在几个时间点上在几个时间点上观测观测 几个时间点上几个时间点上的观测值的观测值“打包打包”分析分析 2022-10-424例例14-5 研究青光眼结膜成纤维细胞增殖表达情况,选研究青光眼结膜成纤维细胞增殖表达情况,选择择20例青光眼患者和例青光眼患者和24例对照,要求基线水平基本一例对照
14、,要求基线水平基本一致,取两组研究对象眼角膜细胞进行培养,分别在致,取两组研究对象眼角膜细胞进行培养,分别在3、7、14、21天四个时间点观察平均细胞数天四个时间点观察平均细胞数 25第三节第三节 样本含量的估算样本含量的估算 Estimation of Sample Size2022-10-426比较两组测定值的均数比较两组测定值的均数2022-10-427例:格列美脲、例:格列美脲、格列苯脲对比研究格列苯脲对比研究(HbA1c)1.欲检出欲检出HbA1c临床差异临床差异0.65%2.假定标准差为假定标准差为1.3%3.双侧检验水平双侧检验水平0.054.功效功效80%退出率退出率20%(文
15、中:(文中:152例)例)8.156%8044.12544.12565.03.1)84.096.1(465.03.1)84.096.1(4)(4 2222/ZZN2022-10-428比较两组发生某结局的百分比比较两组发生某结局的百分比 (1)预计一个组发生某结局的百分比约为预计一个组发生某结局的百分比约为 (2)预计另一组发生某结局的百分比约为预计另一组发生某结局的百分比约为 (3)允许犯假阳性错误的机会允许犯假阳性错误的机会 (4)允许犯假阴性错误的机会允许犯假阴性错误的机会 1221c22122112/)1(2)1(2)1(2ZZNcc22022-10-429例:格列美脲、例:格列美脲、
16、格列苯脲对比研究格列苯脲对比研究(HbA1c 达标达标)17620.07835.08697.1 25.045.0)45.01(45.02)25.01(25.0284.0)35.01(35.096.12 25.045.0)45.01(45.02)25.01(25.0284.0)35.01(35.096.12 )1(2)1(2)1(222222122112/ZZNcc2022-10-430临床试验设计与实施中的特殊问题临床试验设计与实施中的特殊问题临床试验临床试验:在在人为的条件人为的条件控制下,以控制下,以特定的人群特定的人群为受试对象为受试对象 发现和证实干预措施对特定疾病治疗或预防、诊发现和
17、证实干预措施对特定疾病治疗或预防、诊断的断的有效性和安全性有效性和安全性 以及相关的以及相关的药物吸收、分布、代谢和排泄药物吸收、分布、代谢和排泄的研究。的研究。新药临床试验新药临床试验:新药的安全性、有效性最终必须通过临床试验加新药的安全性、有效性最终必须通过临床试验加以证实。以证实。2022-10-431第四节第四节 临床试验设计与实施中临床试验设计与实施中 的特殊问题的特殊问题Special Issues in Clinical Trials 2022-10-432一、临床试验的分期一、临床试验的分期I 期临床试验期临床试验:初步的初步的临床药理学临床药理学及及人体安全性人体安全性评价试
18、验,为评价试验,为制定给药方案提供依据制定给药方案提供依据:人体耐受性试验人体耐受性试验 药物代谢动力学药物代谢动力学II 期临床试验期临床试验:初步评价治疗作用。初步评价治疗作用。药物对目标适应症患者的药物对目标适应症患者的治疗作用治疗作用和和安全性安全性;为为III期临床试验研究设计期临床试验研究设计和和给药剂量给药剂量方案的确定方案的确定提供依据。提供依据。可以根据具体的研究目的,采用多种形式。可以根据具体的研究目的,采用多种形式。2022-10-433III期临床试验期临床试验:治疗作用治疗作用确证阶段确证阶段。进一步验证药物对目标适应症患者的进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用治
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