固体分散技术教案课件.ppt

1、固体分散技术固体分散技术李国栋李国栋第二军医大学药学院药剂第二军医大学药学院药剂学教研室学教研室固体分散技术的研究进展固体分散技术的研究进展 最初最初 增加药物溶解度，提高溶出度及药增加药物溶解度，提高溶出度及药物生物利用度。物生物利用度。目前目前 使用联合载体使用联合载体 缓释缓释 控释控释固体分散体的定义固体分散体的定义固体分散体固体分散体,(,(亦称固体分散物亦称固体分散物)是利用一定方法是利用一定方法(如熔融法、溶剂法、如熔融法、溶剂法、溶剂溶剂-熔融法熔融法)使药物在载体中使药物在载体中(或基质或基质中中)成为高度分散状态的一种固体分散成为高度分散状态的一种固体分散物。物。固体分散体

2、的特点固体分散体的特点 提高药物的生物利用度提高药物的生物利用度 延缓或控制药物释放延缓或控制药物释放 控制药物于小肠释放控制药物于小肠释放 延缓药物的水解和氧化延缓药物的水解和氧化 掩盖药物的不良气味和刺激性掩盖药物的不良气味和刺激性 使液体药物固化等。使液体药物固化等。久贮往往产生老化现象。久贮往往产生老化现象。固体分散体的分类固体分散体的分类按药剂学释药性能按药剂学释药性能速释型固体分散体速释型固体分散体缓、控释型固体分缓、控释型固体分散体散体定位释药型固体分定位释药型固体分散体。散体。按分散状态按分散状态 低共熔混合物低共熔混合物 固体溶液固体溶液 玻璃溶液或玻璃玻璃溶液或玻璃混悬液混

3、悬液 共沉淀物共沉淀物 固固 体体 分分 散散 体体 中中 载载 体体 的的 类类 型型P P E E G G 类类、P P V V P P、糖糖 类类 及及 其其 与与 P P E E G G 的的 联联 合合 载载 体体p p o o l l o o x x a a m m e e r r 1 1 8 8 8 8、尿尿 素素水水 溶溶 性性 载载 体体乙乙 基基 纤纤 维维 素素脂脂 质质 类类 材材 料料聚聚 丙丙 烯烯 酸酸 树树 脂脂 类类水水 不不 溶溶 性性 载载 体体邻邻 苯苯 二二 甲甲 酸酸 羟羟 丙丙 基基 纤纤 维维 素素聚聚 丙丙 烯烯 酸酸 树树 脂脂 类类肠肠 溶

4、溶 性性 载载 体体固固 体体 分分 散散 体体 中中 的的 载载 体体水溶性载体水溶性载体 PEG4000PEG4000和和PEG6000 PEG6000 是最常用的水溶性是最常用的水溶性载体载体 熔点低（熔点低（55-6055-60）、毒性小。）、毒性小。在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能够显著地增加药物的溶出速量分析，能够显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。率，提高药物的生物利用度。药物为油类时，宜用药物为油类时，宜用MrMr更高更高PEGPEG的类作的类作载体。载体。单用单用PEG6000PEG6000作载体则固体分散体变软，作载

5、体则固体分散体变软，特别当温度较高时，能使载体发粘。特别当温度较高时，能使载体发粘。水溶性载体水溶性载体 PVP PVP PVPPVP对热的化学稳定性好。对热的化学稳定性好。能溶于多种有机溶剂。同时蒸发凝固时，能溶于多种有机溶剂。同时蒸发凝固时，药物不易结晶析出。药物不易结晶析出。宜用于溶剂法制备固体分散体，不宜用熔宜用于溶剂法制备固体分散体，不宜用熔融法。融法。药物和药物和PVPPVP形成共沉淀物时，形成共沉淀物时，PVPPVP和药物之和药物之间的相互作用是抑制药物结晶的主要因素。间的相互作用是抑制药物结晶的主要因素。PVPPVP的的MrMr愈小愈易形成氢键，形成的共沉淀愈小愈易形成氢键，形

6、成的共沉淀物溶出速率愈高。物溶出速率愈高。水溶性载体水溶性载体 poloxamer 188（pluronce F68）本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物（聚醚）Mr 为8350。采用熔融法或溶剂法制备固体分散体，增加药物溶出的效果明显大于PEG载体。是较理想的速效固体分散体的载体。水溶性载体水溶性载体 尿素尿素 本品极易溶解于水，稳定性高本品极易溶解于水，稳定性高 主要应用于利尿药类或增加排尿量主要应用于利尿药类或增加排尿量的难溶性药物作固体分散体的载体。的难溶性药物作固体分散体的载体。有机类酸有机类酸 枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等作载体，多形成低共熔物

7、。等作载体，多形成低共熔物。水溶性载体水溶性载体 糖类及其与糖类及其与PEGPEG的联合载体的联合载体 常见用作载体的糖类有：右旋糖酐、常见用作载体的糖类有：右旋糖酐、半乳糖及蔗糖等。多用以配合半乳糖及蔗糖等。多用以配合PEGPEG类类高分子物作联合载体。高分子物作联合载体。因其因其Mr Mr 小，溶解迅速，可克服小，溶解迅速，可克服PEGPEG溶解时形成富含药物的表面层妨碍溶解时形成富含药物的表面层妨碍对基质进一步溶蚀的缺点。对基质进一步溶蚀的缺点。目前复合载体的应用正在深入研究，目前复合载体的应用正在深入研究，推广应用。推广应用。水不溶性载体水不溶性载体 乙基纤维素乙基纤维素ethylce

8、llulose,ECethylcellulose,EC）常采用溶剂蒸发法制备。多采用乙醇为常采用溶剂蒸发法制备。多采用乙醇为溶剂。溶剂。ECEC为载体的固体分散中释药速率受扩散为载体的固体分散中释药速率受扩散控制控制 ECEC粘度和用量均影响释药速度粘度和用量均影响释药速度 加入加入HPCHPC、PEGPEG、PVPPVP等水溶性物质作致孔等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率。剂可以调节释药速率。加入表面活性剂如月桂醇流酸钠等，可加入表面活性剂如月桂醇流酸钠等，可增加载体湿润性，调节释药速率增加载体湿润性，调节释药速率水不溶性载体水不溶性载体 含季铵基团的聚丙烯酸树脂类含季铵基团的聚丙烯酸树脂

9、类 可用溶剂蒸发共沉淀法制备。可用溶剂蒸发共沉淀法制备。由于它们含季铵基团的百分率不同由于它们含季铵基团的百分率不同而有不同的穿透性能。配合使用可而有不同的穿透性能。配合使用可获得理想的释药速度。获得理想的释药速度。加入一些水溶性物质如加入一些水溶性物质如PVPPVP、PEGPEG等等可增加其穿透性，调节药物释放速可增加其穿透性，调节药物释放速率。率。水不溶性载体水不溶性载体 脂质类脂质类 采用熔融法制备。采用熔融法制备。药物溶出速率随脂质含量增加而降药物溶出速率随脂质含量增加而降低低 加入氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸加入氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂及乳糖、甘油酯等表面活性剂及乳

10、糖、PVP等水溶性物质改善载体湿润性，增等水溶性物质改善载体湿润性，增加载体中药物释放孔道，提高药物加载体中药物释放孔道，提高药物释放速率。释放速率。肠溶性载体肠溶性载体 聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 EudraigtLEudraigtL：相当于国内：相当于国内IIII号聚丙烯酸号聚丙烯酸树脂，在树脂，在pH6pH6以上的微碱性介质中溶解。以上的微碱性介质中溶解。EudragitSEudragitS：相当于国内：相当于国内IIIIII号聚丙烯号聚丙烯酸树脂，在酸树脂，在pH7pH7以上碱性介质中溶解。以上碱性介质中溶解。一般用乙醇等有机溶剂将药物和载体一般用乙醇等有机溶剂将药物和载体溶解后，蒸

11、去溶剂而得固体分散体。溶解后，蒸去溶剂而得固体分散体。联合应用达到较理想的缓释速率联合应用达到较理想的缓释速率载体的选用载体的选用 选用原则：选用原则：根据相似相溶的机制选择药物的载根据相似相溶的机制选择药物的载体体 载体对形成固体分散体的影响：载体对形成固体分散体的影响：混合载体形成多元体系固体分散体混合载体形成多元体系固体分散体 载体的用量对溶出的影响载体的用量对溶出的影响固体分散体的制法固体分散体的制法 熔融法：熔融法：PEGPEG类、尿素、糖类、有机酸或某些药类、尿素、糖类、有机酸或某些药物物 溶剂法溶剂法 适宜于对热不稳定且易挥发的药物适宜于对热不稳定且易挥发的药物 溶剂熔融法溶剂熔

12、融法 研磨法研磨法 喷雾干燥法喷雾干燥法药物分散状态与速效关系药物分散状态与速效关系C CC Ct ts sVVDSDSdtdtdCdCNernst-Noyes-WhitneyNernst-Noyes-Whitney方程：方程：药物的分散状态药物的分散状态 分子状态分散分子状态分散 插入载体分子中，形成插入型固态溶液，插入载体分子中，形成插入型固态溶液，即以分子状态分散。即以分子状态分散。亚稳定态和无定形分散亚稳定态和无定形分散 亚稳定态是多种晶型中的一种不稳定状亚稳定态是多种晶型中的一种不稳定状态，药物处于该状态时其溶解度、溶出态，药物处于该状态时其溶解度、溶出速度均较多晶型的其他状态大。速

13、度均较多晶型的其他状态大。药物的分散状态药物的分散状态 胶体晶态胶体晶态 当药物用量在当药物用量在PEGPEG类载体中超过溶解度的类载体中超过溶解度的20204040时，超过部分由于熔融部分骤冷，时，超过部分由于熔融部分骤冷，分散的药物难于形成结晶而以胶体晶态分分散的药物难于形成结晶而以胶体晶态分散。散。过饱和状态分散过饱和状态分散 处于过饱和状态的药物极易析出成为药物处于过饱和状态的药物极易析出成为药物微粒，该类分散状态较原料药的溶出速度微粒，该类分散状态较原料药的溶出速度快但不及前几种分散状态。快但不及前几种分散状态。载体对药物溶出的促进作用载体对药物溶出的促进作用 载体可使药物具有可湿性

14、，药物微载体可使药物具有可湿性，药物微粒被载体润湿后其溶出速度加快粒被载体润湿后其溶出速度加快 载体保证了药物的高度分散性载体保证了药物的高度分散性 载体对药物结晶的抑制作用。载体对药物结晶的抑制作用。固体分散体的缓释作用固体分散体的缓释作用 缓控释固体分散体的特点缓控释固体分散体的特点 缓控释固体分散体的释药机理及影缓控释固体分散体的释药机理及影响因素响因素 分类应用分类应用缓控释固体分散体的特点缓控释固体分散体的特点 与常规剂型比较与常规剂型比较 血药浓度维持时间长且平稳，克服血药浓度维持时间长且平稳，克服峰谷现象峰谷现象 减少药物对胃肠道的副作用减少药物对胃肠道的副作用 提高生物利用度，

15、减少毒性、抗药提高生物利用度，减少毒性、抗药性性 可以制成多种类型的剂型可以制成多种类型的剂型缓控释固体分散体的释缓控释固体分散体的释药机理及影响因素药机理及影响因素扩散作用扩散作用影响因素主要是高分子材料的分子量影响因素主要是高分子材料的分子量定位释放定位释放载体的用量及种类对溶出影响较大。载体的用量及种类对溶出影响较大。氢键作用氢键作用 载体的用量及种类对溶出影响较大。载体的用量及种类对溶出影响较大。分类应用分类应用 难溶性药物的缓控释固体分散体难溶性药物的缓控释固体分散体 水溶性药物的缓控释固体分散体水溶性药物的缓控释固体分散体 pHpH值依赖性固体分散体值依赖性固体分散体 聚乙二醇（聚

16、乙二醇（PEGPEG）固体分散体）固体分散体 乙基纤维素（乙基纤维素（ECEC）固体分散体）固体分散体 聚丙烯酸树脂（聚丙烯酸树脂（EudragitEudragit）固体分散体）固体分散体 脂质固体分散体脂质固体分散体 其它其它SD技术制备的缓控释制剂技术制备的缓控释制剂 混悬剂混悬剂 缓控释颗粒压制片剂缓控释颗粒压制片剂 制成多层骨架片剂制成多层骨架片剂 胃内漂浮剂胃内漂浮剂 胶囊剂胶囊剂 长效滴丸剂长效滴丸剂 植入剂和栓剂植入剂和栓剂混悬剂混悬剂 顺铂、顺铂、EC、硬脂酸、硬脂酸(1 1 0 5)溶于乙醇溶于乙醇,以以溶剂法制备溶剂法制备 SD。体外释药符合零级过程体外释药符合零级过程,可

17、维持可维持 7h释药释药,且释药且释药完全。完全。混悬剂口服混悬剂口服:顺铂绝对生物利用度为顺铂绝对生物利用度为 3 1%,平平均滞留时间为均滞留时间为 6.1 3 0.43h-1 静脉注射平均滞留时间为静脉注射平均滞留时间为 3.89 0.0 5h。病理学病理学:顺铂缓释混悬剂对大鼠胃肠道无任何顺铂缓释混悬剂对大鼠胃肠道无任何副作用副作用。制成多层骨架片剂制成多层骨架片剂 熔融法制备了硝苯地平熔融法制备了硝苯地平-PEG6 000(1:6,w/w)SD 外层外层 HPMC(Methocel K15m)与药物之比是与药物之比是 1 2 内层内层HPMC(Methocel K100)与药物之比也

18、是与药物之比也是1 2 内外层重量之比为内外层重量之比为 7 3,混合压制成平面素片。混合压制成平面素片。动物动物(beagle dogs)试验表明试验表明:该片与对照片该片与对照片(Adalat GITS3 0)比较生物利用度提高了比较生物利用度提高了 2.76倍倍 维持治疗血药浓度可达维持治疗血药浓度可达 2 4h。缓控释颗粒压制片剂缓控释颗粒压制片剂 以以Eudragit RL作载体作载体,制备米索前列醇缓释颗粒制备米索前列醇缓释颗粒型型 SD,片剂处方片剂处方 米索前列醇米索前列醇-Eudragit RL(1 50)SD颗粒颗粒 2 0.4mg,微晶纤维素微晶纤维素1 6 7.6 mg

19、 淀粉甘醇酸钠淀粉甘醇酸钠 1 0mg 氢化蓖麻油氢化蓖麻油 2 mg胃内漂浮剂胃内漂浮剂 其中其中 SD由由 PVP载体材料用溶剂蒸发法制备。载体材料用溶剂蒸发法制备。胃内漂浮剂由呋塞米胃内漂浮剂由呋塞米SD、海藻酸钙、吐温、海藻酸钙、吐温-2 0、PVA按不同比例制成按不同比例制成 47mm微小颗粒装入胶囊微小颗粒装入胶囊,可达到胃内漂浮和缓释的目的可达到胃内漂浮和缓释的目的,大大提高了呋塞大大提高了呋塞米的生物利用度。米的生物利用度。胶囊剂胶囊剂 以以 EC和壳多糖和壳多糖(chitosan)为混合载体为混合载体,用用冷冻干燥法制得双氯芬酸钠冷冻干燥法制得双氯芬酸钠 SD。以以SD、乳糖

20、和淀粉甘醇酸钠制备了缓释、乳糖和淀粉甘醇酸钠制备了缓释胶囊剂。胶囊剂。体外释放度试验表明体外释放度试验表明,该胶囊剂释药过程该胶囊剂释药过程符合一级动力学方程。符合一级动力学方程。长效滴丸剂长效滴丸剂 用滴丸工艺地研制出氯霉素眼丸用滴丸工艺地研制出氯霉素眼丸(眼泰）眼泰）其组成为氯霉素、无味氯霉素其组成为氯霉素、无味氯霉素(1 3)。实验表明实验表明,本品可在眼内恒速释药本品可在眼内恒速释药,维持疗效维持疗效 1 0 d 以上以上 其治疗沙眼与预防红眼病的效果均优于对照品其治疗沙眼与预防红眼病的效果均优于对照品利福平眼药水。利福平眼药水。植入剂植入剂 用纳曲酮与单硬脂酸甘油酯混匀制成圆筒状小用

21、纳曲酮与单硬脂酸甘油酯混匀制成圆筒状小丸丸(1 3.0 mm)或颗粒或颗粒(1 2 5 2 50m),SD小丸或颗粒混悬于甲基纤维素水溶液小丸或颗粒混悬于甲基纤维素水溶液 中制成注射植入剂中制成注射植入剂,植入剂注入小鼠体内后镇植入剂注入小鼠体内后镇痛作用可维持一个月以上。痛作用可维持一个月以上。栓剂栓剂 将将 PEG2 0 0 0作为载体和作为载体和 HPMCP(作为作为阻滞剂阻滞剂)制成吲哚美辛缓释栓剂。制成吲哚美辛缓释栓剂。此缓释栓剂在家兔体内具有良好的生物此缓释栓剂在家兔体内具有良好的生物利用度。利用度。固体分散体的质量固体分散体的质量检查与评定检查与评定 热分析法热分析法 差示热分析

22、法差示热分析法 差示扫描量热法差示扫描量热法 X-X-射线衍射法射线衍射法 红外光谱测定法红外光谱测定法 溶出速率测定法溶出速率测定法固体分散体的稳定性固体分散体的稳定性 针对环境情况进行改善。针对环境情况进行改善。加入稳定剂除去碱金属离子以延缓化学加入稳定剂除去碱金属离子以延缓化学反应。反应。采用联合载体，调节载体的物化性质。采用联合载体，调节载体的物化性质。根据药物性质选择载体。根据药物性质选择载体。固体分散物实验设计固体分散物实验设计（以青蒿素为例）（以青蒿素为例）理化分析理化分析 参数参数 性质性质 实验思路实验思路 确定分散物类型确定分散物类型 选择载体和制备方法选择载体和制备方法

23、处方筛选处方筛选 质量评定质量评定H3COOOOOCH3CH3(Ar t emi si ni n)青蒿素缓释固体青蒿素缓释固体分散物的制备分散物的制备号丙烯酸树脂作为载体号丙烯酸树脂作为载体 载体、药物载体、药物 1:15(W/V)1:15(W/V)分别分别溶于无水乙醇，溶于无水乙醇，将药物溶液与载将药物溶液与载体溶液混合均匀体溶液混合均匀 蒸去溶剂蒸去溶剂 真空干燥箱内真空干燥真空干燥箱内真空干燥2424小时小时 取出粉碎过筛。取出粉碎过筛。不同物质的不同物质的X-射线衍射图：射线衍射图：1-固体分散物固体分散物2-空白载体空白载体3-物理混合物物理混合物4-青蒿素原料青蒿素原料药药0204

24、060801000103060120240时间（分）累积溶出百分含量(%)pH1.2溶出介质pH6.8溶出介质pH7.5溶出介质青蒿素缓释固体分散物在不青蒿素缓释固体分散物在不同同pHpH值溶出介质中溶出度值溶出介质中溶出度青蒿素原药在不同青蒿素原药在不同pHpH值溶值溶出介质中的溶出度出介质中的溶出度02468100103060120240时间（分）累积溶出百分含量(%)pH1.2溶出介质pH6.8溶出介质pH7.5溶出介质固体分散物稳定性实验前后固体分散物稳定性实验前后X射线衍射图射线衍射图1 稳定性实验前稳定性实验前 2 稳定性实验后稳定性实验后样样 品品累累积积溶溶出出百百分分率率（）-t50 M时时间间 10 30 60 120 240 (min)实实验验前前样样品品31.8455.9667.28 73.3085.2658.070.485实实验验后后样样品品33.2657.8865.3970.18 82.8960.560.468青蒿素固体分散物稳定性青蒿素固体分散物稳定性实验前后溶出速率比较实验前后溶出速率比较