清洁验证GMP培训课件.ppt

1、深圳九新药业深圳九新药业有限公司清洁验证清洁验证徐影徐影 2022年9月30日深圳九新药业有限公司清洁验证2 0 2 2 年9 月2 4 日讲座内容清洁验证目的法规要求什么要求清洁验证了解清洁过程方案内容标准样本类型测试方法类型与问题2022年9月30日星期五2讲座内容2 4 九月 2 0 2 2 2清洁验证目的提供文件依据证明清洁程序能够有效地将产品残留和清提供文件依据证明清洁程序能够有效地将产品残留和清洁剂残留去除到不会危害到病人安全的水平。洁剂残留去除到不会危害到病人安全的水平。3清洁验证目的3法规要求中国新版GMP:第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规

2、程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能 以 可 重 现 的、有 效 的 方 式 对 各 类 设 备 进 行 清 洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。2022年9月30日星期五4法规要求中国新版G MP:2 4 九月 2 0 2 2 4法规要求第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其

3、清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素2022年9月30日星期五5法规要求第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁欧盟法规清洁验证12.70 清洁程序通常应当经过验证。一般来说,清洁验证应当针对那些如果污染或偶然带入异物对原料药质量产生最大威胁情况或工艺步骤。例如,在早期的产中,设备清洁程序可能不需验证,在此遗留物可以在后续的精制过程中除去。12.71 清洁程序的验证应当反映出设备实际使用的模式。如果有不同的原料药或中间体在同一设备中制造,并且用相

4、同的方式对设备进行清洁,应当选用一种具有代表性的中间体或原料药来进行清洁验证。这种选择应当跟据溶解性以及不同的清洁难度,药效,毒性和稳定性计算出残留限度来进行。2022年9月30日星期五6欧盟法规清洁验证2 4 九月 2 0 2 2 612.72 清洁验证方案中应当对所要清洁的设备,程序,物料,可接受的清洁水平,监测和控制的参数,以及分析方法进行描述。该方案同样应当阐明得到样品的类型,以及如何进行取样和标识。12.73 取样应当包括擦拭法,冲洗法或其他可用的方法(即,直接萃取),如果可能,同时检测可溶解或不可溶解的残留。所使用的取样方法应当能够定量测量清洁后在设备表面残留水平。在由于设备的设计

5、和/或工艺限制(即,软管的内表面,导管,小口反应器或处理毒性物料,以及小的复杂,如微粉机和微型流化床),产品接触表面不容易接触的时候,设备擦拭取样可能不切实际。2022年9月30日星期五71 2.7 2 清洁验证方案中应当对所要清洁的设备,程序,物料,12.74 所使用的分析方法应当经过验证,具有检测残留物或污染物的灵敏性。每一种分析方法的检测限度应当具有足够的灵敏度来检测已经制订的残留或污染接受水平。应当制订该方法的回收率水平。残留限度应当具有实用性,可操作性,可证实性,以及最有害的残留。限度可以制订在已知的原料药或其最有害成份的药理学,毒理学,或生理学活性基础上。12.75 对于需要降低原

6、料药中的的总微生物数或内毒素的工艺,或担心此类污染的其它工艺(如,用于生产无菌产品的非无菌原料药),设备清洁/消毒的研究应当着眼于微生物和内毒素污染。2022年9月30日星期五81 2.7 4 所使用的分析方法应当经过验证,具有检测残留物或污12.76 进行验证后,应当在适当的间隔对清洁程序进行监测,以便保证这些程序在日常生产中有效。如果可行,应当用分析检验和目测检查来监测设备的清洁程度。允许以目测的方法测定用其他取样和/或分析方法不能测定的小区域大致的污染程度。12.8 分析方法验证12.80 分析方法应当经过验证,除非所采用的是相关药典或其它公认参照的标准方法。2022年9月30日星期五9

7、1 2.7 6 进行验证后,应当在适当的间隔对清洁程序进行监测,FDA的要求 在FDA的GMP211.67章节中规定了设备清洁验证的要求：u 建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设难关备各部件的清洗过程；u 必须建立书面的清洗方法验证通则；u 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间；u 对各生产系统或设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。F D A 的要求 在F D A 的G MP 2 1 1.6 7 章节中规定了设备清FDA的要求u按上述验证计划进行验

8、证工作，记录验证结果。u 做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。F D A 的要求2022年9月30日星期五12什么需要验证一般来说只有对设备与产品接触的表面进行清洁的程序需要进行验证。对于产物可能转移到的非接触部件，如密封，法兰，搅拌轴，烘箱的风扇，加热装置等，应给予考虑。一般来说在连续批次生产的情况下，无需在每一批次完成后进行清洁。但是清洁间隔与方法应该被确立。PICS JUL 20042 4 九月 2 0 2 2 1 2 什么需要验证一般来说只有对设备与产品2022年9月30日星期五13什么需要验证:FDA“当清洁只用于同一产品的不同批次生产中（或在原料

9、生产中同一中间体的不同批）时，公司只需要满足设备的“看的见的清洁”即可。这种批次间清洁工艺无需验证.”FDA 清洁工艺的验证 1993年7月2 4 九月 2 0 2 2 1 3 什么需要验证:F D A清洁验证的失败案例1992年，FDA对一家进口原料厂发出警告，该厂使用同一台设备生产甾体及非甾体类物质，FDA认为清洁验证不当，只对前一种产品残留做了验证，但用TLC法对后一产品淋洗水检测发现了副产物及降解物的证据。2022年9月30日星期五14清洁验证的失败案例1 9 9 2 年，F D A 对一家进口原料厂发出警告监管要求最终的目标降低交叉污染的风险使得产品受污染报废的可能性最小患者的负面效

10、应可能性最小降低产品投诉的发生率降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险延长设备的使用寿命2022年9月30日星期五15监管要求最终的目标降低交叉污染的风险2 4 九月 2 0 2 2 1 5化学污染化学污染，如活性成分、产品、清洁剂残留，如活性成分、产品、清洁剂残留污染类别16污染类别1 6物理污染，如机械杂质、外来异物物理污染，如机械杂质、外来异物污染类别17污染类别1 7微生物污染微生物污染特别注意那些具有促生长和含有大量水分的物料特别注意那些具有促生长和含有大量水分的物料污染类别18微生物污染污染类别1 819污染控制厂房：温湿度、流型、换气次数及微生物监测厂房：温湿度、流型、换气次数及

11、微生物监测 设备：设计和材质的可清洁性、规定的清洁和维修规程设备：设计和材质的可清洁性、规定的清洁和维修规程 人员：更衣、清洁和人流人员：更衣、清洁和人流 物料和废物流向物料和废物流向1 9 污染控制厂房：温湿度、流型、换气次数及微生物监测20清洁等级不同产品的批次之间不同产品的批次之间 Product residue 产品残留产品残留 Cleaning agents residue,if applicable 清洁剂残留（如适用）清洁剂残留（如适用）同一产品的批次之间同一产品的批次之间 Cleaning agents residue,if applicable 清洁剂残留（如适用）清洁剂残留

12、（如适用）Degradants 降解物降解物2 0 清洁等级清洗方法手工清洗由操作人员用檫洗或用高压软管进行的清洗自动清洗由自动控制对容器及管道进行高压冲洗直至干燥的清洗半自动清洗结合以上两者的清洗过程2022年9月30日星期五21清洗方法手工清洗2 4 九月 2 0 2 2 2 1清洁需注意的要点清洁速率同流速的关系清洁速率流 速层流湍流湍流公式：NRe=VD/其中：V：流速D：特征距离（管子/管道直径）：流体密度：动态流体粘度管子或管道：如果NRe2000 如果NRe4000层流湍流清洁需注意的要点清洁速率流 速层流湍流湍流公式：管子或清洁需注意的要点 湍流的清洁速率大大大于层流的清洁速率

13、；盲管和垂直管道中的清洁液的速率要大于湍流所需的速率，通常要求大于1.52米/秒（5英寸/秒）；在设备设计时需要考虑盲管的清洁问题，通常要求L/D20200.52BFreely soluble22501000010100.53CFreely soluble1000400010100.254DFreely soluble50040003.84.70.55EFreely soluble2000120004.263.840.756FFreely soluble20006000202017GFreely soluble100060002.763.900.5附录1 产品列表2 4 九月 2 0 2 2

14、5 4 编号产品水溶解度MT2022年9月30日星期五55选择MTDD的最小值，以及批量与LDSD比值的最小值选择LD50的最小值，以及批量与LDSD比值的最小值选择最小的批量值2 4 九月 2 0 2 2 5 5 选择MT D D 的最小值，以及批量与L D最终选择：0.162022年9月30日星期五56最终选择：0.1 6 2 4 九月 2 0 2 2 5 6清洁剂的限定值 清洁剂的组分不应该具有治疗作用 为了确定清洁剂的安全性，各家公司经常采用唯一可知的清洁力活力的指标-LD50 LD50 根据动物模型的不同(e.g.,大鼠,几内亚猪,小鼠等)以及给药方法的不同(e.g.,口服,外用,静

15、脉注射,i.p.,皮下等）由于我们希望保证残余量对于使用下一剂药物的患者是安全的，我们不能直接引用LD50的数据。因而大部分公司首先计算ADI（可接受的每日摄入）或NOEL（无观察效应水平）这两个值 NOEL或ADI公式的形式与药理学特性限定值的形式相同清洁剂的限定值 清洁剂的组分不应该具有治疗作用 为了确定清洁剂的限定值NOEL，根据大鼠口服给药的LD50得出的典型公式为：NOEL=LD50 mg/kg x (5.6 x 10-4)x 70 kg转换因子与安全因子将大鼠口服的 LD50 转换为人体的NOEL注意:安全因子可以防范:个体反应差异,因剂量/应答曲线变异而可能造成的最坏情况，以及使

16、得未观察到的效应被外显出来。平均成人体重 注意:可能更安全的方法是采用儿童体重或不考虑，尽管前文所述的安全因子被更多认为已经可以弥补这一问题。Ref:Doursan and Stara,J.Regulatory Toxicology and Pharmacology ,3,224-238,1983.Other Refs:D.W.Layton,et al.,J.Regulatory Toxicology and Pharmacology ,7,96 1987.Doursan,Toxicology ,Vol.1,No.1,pp.35-48,1986.Doursan,Toxicology and I

17、ndustrial Health ,Vol.4,No.4,pp.23-33,1985.清洁剂的限定值转换因子与安全因子将大鼠口服的 L D 5 0 清洁剂的限定值采用NOEL的全部公式为：Resultx Rinse or Diluent VolumeSurface Areax Recovery(decimal)LD50 mg/kg x(5.6 x 10-4)x 70 kg x BatchNP1xSizexDoseNPSFoptSampled 大部分公司仍执行1/1000的安全因子；就像基于治疗剂量的公式一样，尽管计算出的值是“可接受”的，这并不意味着你希望下一名患者摄入该剂量。采用的安全因子的

18、数值经常会由公司慎重决定，并且取决于生产环境的危险因素，可能受到污染的产品的风险以及残留物的性质。第6模块 限定值第 34页清洁剂的限定值R e s u l t x R i n s e o r D i l u清洁剂残留可接受限度 清洁剂残留的可接受标准一般对最终淋洗水取样分析清洁剂和溶剂的总残留，瞬息的分析方法如下：TOC（总有机碳）1010-6 紫外分光光度法吸光度0.05，波长范围210-360nm限度和接受标准清洁剂残留可接受限度限度和接受标准2022年9月30日星期五61 微生物残留可接受标准 清洗的微生物验证应该和清洗的化学验证同步进行；棉签擦拭法：洗出液取样或压痕法采样；淋洗液法：

19、取定量的淋洗液过滤后，取滤膜培养。2 4 九月 2 0 2 2 6 1 微生物残留可接受标准应该考虑何种微生物残余物，何时考虑?如果您的最终产品，根据产品规格，需要限制生物负荷与内毒素，清洁验证则必须包括这两项 生物负荷包括细菌，酵母菌与霉菌。它们可以在水系统与环境中出现，可能由原材料，设备与人员产生。内毒素是一种脂多糖，见于葛兰氏阴性细菌的细胞膜；当细菌死亡时释放，进入血液循环时会引起患者发热。第6模块 限定值第 36页应该考虑何种微生物残余物，何时考虑?如果您的最终产品，根据产微生物与内毒素污染的特征是什么?生物负荷是由活体生物造成的，内毒素由活体系统产生，所以致热源负荷与生物负荷水平主要

20、取决于环境条件 设备是干燥，覆盖并密闭的吗?环境是否为无菌环境或至少清洁生产区域以减少活体/非活体微粒水平，并对温度与相对湿度进行控制？（对于生产与清洁设备储存都适用）环境条件由于四季更替会产生多大的变化？就像环境监测一样，生物负荷与致热源评估不是一次性行为 推荐做法是，应该对生物与内毒素负荷水平进行监测，设定警报与行动值，并且在每一次超过限定值后进行适当的纠正行动。第6模块 限定值第 37页微生物与内毒素污染的特征是什么?生物负荷是由活体生物造微生物与内毒素污染的预防 可以采用某些方法以减少残余物，方法包括：去除法（如冲洗，擦洗）与杀灭/灭活法（如化学处理，干热）杀灭微生物污染可能造成内毒素

21、污染的可能性，除非杀灭方法同时也是一种去内毒素工艺（如干热）清洁与消毒不能在一个步骤中完成：残余物会影响化学制剂的穿透 冲洗，例如常用的清洁后冲洗可能引入额外的生物负荷 用于消毒的制剂往往是弱清洁剂，而清洁剂又不适于用于残余物消毒第模块 限定值第 38页微生物与内毒素污染的预防用于残余物消毒第模块 限定65取样方法的选择 有以下所知的三种取样方法：有以下所知的三种取样方法：Swabbing Method 棉签擦拭法棉签擦拭法Rinse Sampling Method 冲淋取样法冲淋取样法Placebo method 模拟法模拟法6 5取样方法的选择 有以下所知的三种取样方法：66棉签擦拭法优点

22、：优点：直接对表面污染进行评估直接对表面污染进行评估能将不溶物或难溶物从设备表面实际去除能将不溶物或难溶物从设备表面实际去除在最后数据评价中能够包括可接触但难于清洗部在最后数据评价中能够包括可接触但难于清洗部位的数据位的数据6 6棉签擦拭法优点：67棉签擦拭法 缺点：缺点：不易在大型设备上实施不易在大型设备上实施从小面积获得的结果外推至设备的整个产品接触表面从小面积获得的结果外推至设备的整个产品接触表面 不易对难接近的区域进行取样不易对难接近的区域进行取样6 7 棉签擦拭法 缺点：68棉签擦拭法需考虑以下因素：需考虑以下因素：Swab characterization,e.g.absorpti

23、on capacity and interference 棉签特性，如溶剂吸收能力、干扰性棉签特性，如溶剂吸收能力、干扰性Swab recovery,e.g.70%棉签回收率，如棉签回收率，如 70%Sampling locations and number of samples 取样位置和取样数量取样位置和取样数量Sample surface area,e.g.25 100cm2 取样面积，如取样面积，如25 100cm2Swabbing technique,e.g.direction and numbers of strokes 取样方法，如擦拭方向和次数取样方法，如擦拭方向和次数Satu

24、ration and extraction solvents 浸湿和萃取溶剂浸湿和萃取溶剂6 8 棉签擦拭法需考虑以下因素：69冲淋取样法Advantages:优点：优点：Ease of sampling 易于取样易于取样 Evaluation of entire product contact surface 对整个产品接触表面进行评价对整个产品接触表面进行评价 Evaluation of inaccessible equipments or ones that cannot be easily or routinely disassembled 可对难以接近、不易拆卸或日常生产中不拆卸可对

25、难以接近、不易拆卸或日常生产中不拆卸的设备进行评价的设备进行评价6 9 冲淋取样法A d v a n t a g e s:70Disadvantages:缺点：缺点：No physical removal of contaminant 不会实际去除污染物不会实际去除污染物 Rinsing solvent may not reach inaccessible parts 冲淋溶剂或许达不到一些难以触及的部件冲淋溶剂或许达不到一些难以触及的部件 Use of organic solvents for water insoluble materials 对一些不溶于水的物质使用有机溶剂进行溶解对一些

26、不溶于水的物质使用有机溶剂进行溶解冲淋取样法7 0 D i s a d v a n t a g e s:冲淋取样法71模拟法设备清洁干燥后，在该设备内进行模拟物料处理，然后取一部设备清洁干燥后，在该设备内进行模拟物料处理，然后取一部份进行测试份进行测试Discouraged vigorously by regulatory authorities due to：法规部门强力不推荐使用此法，原因如下：法规部门强力不推荐使用此法，原因如下：No means to ensure residues are uniformly distributed throughout the equipment 无

27、人能确保残留均匀地遗留在设备整个表面无人能确保残留均匀地遗留在设备整个表面Residue of larger particle size not uniformly dispersed in placebo 较大颗粒的残留不能均匀地分散到模拟物料中较大颗粒的残留不能均匀地分散到模拟物料中7 1模拟法设备清洁干燥后，在该设备内进行模拟物料处理，然后72分析方法的选择Basic requirements:具备以下基本要求：具备以下基本要求：Appropriate sensitivity to the calculated limit 适宜的灵敏度，可检测到计算出的限度适宜的灵敏度，可检测到计算出的

28、限度Practical and rapid,as much as possible use instrumentation existing in company 实用、快速，尽量使用公司现有的仪器实用、快速，尽量使用公司现有的仪器Be validated in accordance with ICH,USP,EP and Chinese Pharmacopoeia requirements 按照按照ICH、美国药典、欧洲药典和中国药典进行了验证、美国药典、欧洲药典和中国药典进行了验证Include a recovery study to challenge sampling and test

29、ing method 应包括回收率测试，该测试对取样方法和测试方法进行了挑战应包括回收率测试，该测试对取样方法和测试方法进行了挑战7 2 分析方法的选择B a s i c r e q u i r e m e n t s:73分析方法的选择Specific Methods:特定法：特定法：Chromatographic method Highly specific,sensitive and quantitative(e.g.LC/MS,GC/MS,HPLC)色谱法：具有高专属性、高灵敏度，并且可定量（如液质联用色谱法：具有高专属性、高灵敏度，并且可定量（如液质联用仪、气质联用仪、液相色谱仪）仪

30、、气质联用仪、液相色谱仪）Thin layer chromatography(TLC)Highly specific,moderately sensitive,semiquantitative 薄层色谱法：具有高专属性、适度的灵敏性，可半定量薄层色谱法：具有高专属性、适度的灵敏性，可半定量Specific ion meter Quantitative,only be used if active ingredient alone posses a specific ion 特定离子计：可定量，但只有当活性成分本身拥有一个特定离特定离子计：可定量，但只有当活性成分本身拥有一个特定离子时才能采用子

31、时才能采用7 3 分析方法的选择S p e c i f i c Me t h o d s:74分析方法的选择Nonspecific Methods:非特定法：非特定法：Spectrophotometric method in visible,infrared or UV ranges 分光光度法（可见区、红外区或紫外区）分光光度法（可见区、红外区或紫外区）Total organic carbon(TOC)总有机碳总有机碳Other methods,e.g.pH,conductivity 其他方法，如酸度、电导率其他方法，如酸度、电导率7 4分析方法的选择N o n s p e c i f i

32、c Me t h o d s:75分析方法的验证Should demonstrate the followings:应证实以下要素：应证实以下要素：Accuracy(recovery)and range 准确度（回收率）和范围准确度（回收率）和范围 Precision 精确度精确度 Linearity 线性线性 Selectivity选择性选择性 Detection limit 检测限度检测限度 Quantitation limit 定量限度定量限度 Stability of standard and sample solution 标准溶液和样品溶液的稳定性标准溶液和样品溶液的稳定性7 5分

33、析方法的验证S h o u l d d e m o n s t r a t e t分析方法的验证 通常清洁分析方法验证包括取样方法验证和检验方法验证 棉签取样方法的验证：取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般（企业可以根据实际情况确定）不低于70%，多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20%；棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出（萃取）过程的全面考察。分析方法的验证 通常清洁分析方法验证包括取样方法验证和检验方棉签取样方法的验证（续）验证方法如下：1）准备一块

34、与设备表面材质相同的板材，如平整光洁的316L不锈钢板；2）在钢板上划出100100的区域；3）将5倍限度量的待检测物溶液，定量装入校验的微量注射器；4）将其溶液尽量均匀地涂布在100100的区域内；5）自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板；6）用选定的擦拭溶剂润湿擦拭棉签，按下图所示进行擦拭取样；7）重复以上规程3次；棉签取样方法的验证（续）验证方法如下：棉签取样方法的验证（续）8）将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声；9）用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD。下图为棉签擦拭取样方法：第一步第二步棉签取样方法的验证（续）8）将擦拭棉签分别放入棉签管中，加2022

35、年9月30日星期五792 4 九月 2 0 2 2 7 9淋洗液取样方法的验证 通常淋洗法限度检查不需做回收率验证：定量检查应做回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析物确定回收率，回收率通常应不低于95%；淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样；淋洗法样品可对冲洗液直接检测，也可对冲洗液做稀释后检测；无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检查，确定是否有颜色差异和异物存在；如果有述现象发生，可直接判定样品不合格

36、。淋洗液取样方法的验证 通常淋洗法限度检查不需做回收率验证：定取样方法和取样点的确认（2）取样点的确认 通常可能擦拭设备的全部表面，因此，应该选择设备的最差区域作为取样点。这些区域应在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规程最大程度的挑战，例如：料斗的底部、桨拌桨叶底部和阀门的周围。如果进行微生物取样，取样计划应包括微生物的可能最差区域，例如：较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。微生物和化学取样应在不同区域进行，测试方案中应包括设备及其取样点的描述或图表。取样方法和取样点的确认（2）取样点的确认分析方法的验证 通常清洗分析方法分为限度检查和定量检查，不同的检查方法验证的参数也不相同。（1）回收

37、率 回收率的分析方法验证已在取样方法的验证中详细描述，不在此赘述。（2）精密度 精密度系指在规定的条件下，从同一个均匀样品中，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。通常用相对标准偏差（RSD）来表示。定量检查的RSD应不大于10%。淋洗法和棉签法用于限度检查通常不需要做精密度实验。分析方法的验证 通常清洗分析方法分为限度检查和定量检查，不同分析方法的验证（3）线性/范围 线性系指在设计的范围内，测定结果与试样中被测物浓度呈正比关系的程度。范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。定量检查应至少测试5个浓度范围并且包含清洁的最低限和最高限度，线性的相关系数应不低

38、于0.98%；浓度范围应达到残留物限度的50%-150%。淋洗法和棉签法用于限度检查时不需做线性/范围验证。分析方法的验证（3）线性/范围分析方法的验证（4）检测限和定量限 检测限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被检测出的最小量；定量限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被准确测定的最小量，其测定结果应具有一定准确度和精密度。淋洗法和棉签法用于限度检查只需做检测限实验。通常检测限是指信噪比为3：1时被分析物的浓度，定量限是指信噪比为10：1时被分析物的浓度。分析方法的验证（4）检测限和定量限分析方法的验证（5）专属性 专属性系指在其他成分（如：杂质、降解产物、相似物等）存在下，分析方法

39、能准确测出被测物的特性。评价空白溶剂、分析系统、棉签本身是否有干扰。通常采用的验证方法为：进针空白溶剂评价溶剂干扰、进样量为0评价系统干扰、进针棉签浸泡的溶剂评价棉签干扰。（6）样品溶液稳定性 通常样品室温或5冰箱冷藏放置24-72小时，测定结果应不低于原值的90%。分析方法的验证（5）专属性分析方法的验证（7）系统适用性 定量检查测定时，应制备2份对照品，对照品一致性检查应为不超过5%；对照品的RSD不应超过10%。（8）限度检查时溶液的进样顺序 限度检查测定时测定顺序依次为空白溶剂、样品、对照品。下面是限度检查和定量检查时所需验证的参数：分析方法的验证（7）系统适用性限度检查和定量检查时所

40、需验证的参数 限度检查法定量检查法专属性精密度线性/范围回收率检测限和定量限检测限验证定量限验证样品溶液的稳定性系统适应性（1份标准品）（2份标准品）检查方法参 数限度检查和定量检查时所需验证的参数 88计划及执行 一般来说，以下部门参与清洁验证：一般来说，以下部门参与清洁验证：Production 生产部生产部 Engineering 工程部工程部 Research&Development 研发人员研发人员 Validation 验证人员验证人员 Quality Control 质量控制质量控制 Quality Assurance 质量保证质量保证8 8计划及执行一般来说，以下部门参与清洁验

41、证：89计划及执行 应编写一个综合的清洁验证主计划，其至少包括以下内容：应编写一个综合的清洁验证主计划，其至少包括以下内容：Purpose 目的目的 Overview of site/facility/area 厂房厂房/设施设施/区域的概括描述区域的概括描述 Overview of manufacturing processes 生产工艺概括描述生产工艺概括描述 Overview of cleaning methods 清洁方法的概括描述清洁方法的概括描述 Responsibilities of various departments 各部门的职责各部门的职责 Cleaning valida

42、tion policy 清洁验证的策略清洁验证的策略8 9计划及执行应编写一个综合的清洁验证主计划，其至少包括以90计划及执行 清洁验证主计划应至少包括以下内容（续）：清洁验证主计划应至少包括以下内容（续）：List of equipments and products 设备和产品明显表设备和产品明显表 Product and equipment group,if applicable 产品和设备组（如适用）产品和设备组（如适用）Worst-case product and equipment,if applicable 最坏条件产品和设备（如适用）最坏条件产品和设备（如适用）Calculat

43、ion of contamination limit 污染限度计算污染限度计算 Execution planning 执行计划执行计划9 0计划及执行清洁验证主计划应至少包括以下内容（续）：91计划及执行 应对需要验证的每个设备编写一个清洁验证方案，主要内容如应对需要验证的每个设备编写一个清洁验证方案，主要内容如下：下：Purpose and scope 目的和范围目的和范围 Responsibility 责任责任 Equipment description 设备描述设备描述 Cleaning procedure 清洁程序清洁程序。1、生产结束至开始清洁的最长时间（也称待清洁设备保留时间）；2

44、、已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间（也称洁净保留时间）；3、连续生产最长时间9 1计划及执行应对需要验证的每个设备编写一个清洁验证方案，92计划及执行 清洁验证方案的主要内容如下（续）：清洁验证方案的主要内容如下（续）：Sampling procedure and location diagram 取样程序和取样位置示意图取样程序和取样位置示意图 Analytical test procedure and method validation 分析测试方法和方法验证分析测试方法和方法验证 Acceptance cleaning limit 接受的清洁限度接受的清洁限度 Acceptance

45、 criteria for validation 接受的验证标准接受的验证标准9 2计划及执行清洁验证方案的主要内容如下（续）：编写一份清洁验证总结报告。该报告详细描述了清洁编写一份清洁验证总结报告。该报告详细描述了清洁验证的背景以及对所得数据进行评估。如需要，报告验证的背景以及对所得数据进行评估。如需要，报告也会声明再验证的要求，如间隔时间也会声明再验证的要求，如间隔时间/变更控制等。变更控制等。93计划及执行编写一份清洁验证总结报告。该报告详细描述了清洁验证的背景以及94监测和验证状态维持对于全自动、设计优良并经过正确验证的在线清洗系统而言，对于全自动、设计优良并经过正确验证的在线清洗系统

46、而言，不需进行监测。清洁程序的重现性可通过系统的正确运行和每不需进行监测。清洁程序的重现性可通过系统的正确运行和每次操作后对运行参数的确认而得到保证。次操作后对运行参数的确认而得到保证。对于人工清洁操作，需要进行阶段性监测来保证清洁程序的重现对于人工清洁操作，需要进行阶段性监测来保证清洁程序的重现性和有效性。性和有效性。9 4监测和验证状态维持对于全自动、设计优良并经过正确验证的95监测和验证状态维持变更控制程序控制着以下变化，以此确保清洁程序的有效性：变更控制程序控制着以下变化，以此确保清洁程序的有效性：Product 产品产品qIntroduction of a new product 引

47、进一新产品引进一新产品qDeletion of a product 废除一产品废除一产品qAny changes on existing product,e.g.formulation,strength,batch size 现有产品的变化，如配方、规格、批量现有产品的变化，如配方、规格、批量Equipment 设备设备qIntroduction of a new equipment 引进一新设备引进一新设备qChange to another equipment 改至另一设备改至另一设备qAny changes on equipment,e.g.design,MOC,product cont

48、act area 设备的任何变化，如设计、材质、产品接触面积设备的任何变化，如设计、材质、产品接触面积9 5 监测和验证状态维持变更控制程序控制着以下变化，以此确保清96监测和验证状态维持变更控制程序控制着以下变化，以此确保清洁程序的有效性（续）：变更控制程序控制着以下变化，以此确保清洁程序的有效性（续）：Cleaning procedure 清洁程序清洁程序qAddition of a step 增加一步骤增加一步骤qDeletion of a step 删除一步骤删除一步骤qAny changes on cleaning parameters,e.g.time,temp.,pressure

49、,volume of solvent 清洁参数的任何变化，如时间、温度、压力、溶剂使用量清洁参数的任何变化，如时间、温度、压力、溶剂使用量qChange in cleaning agent 清洁剂变化清洁剂变化Cleaning validation method 清洁验证方法清洁验证方法qChange in sampling method 取样方法改变取样方法改变qChange in testing method 测试方法改变测试方法改变9 6 监测和验证状态维持变更控制程序控制着以下变化，以此确保清97清洁验证的特别议题必须对清洁程序进行评价和验证，以证明该清洁程序不仅能够有效必须对清洁程序

50、进行评价和验证，以证明该清洁程序不仅能够有效地将活性成分污染物从设备产品接触表面去除，并且能够有效地去地将活性成分污染物从设备产品接触表面去除，并且能够有效地去除微生物。除微生物。Sampling method:取样方法：取样方法：Surface sampling 表面取样表面取样qContact Plate 接触盘接触盘qSwab 棉签棉签Rinse sampling 冲淋取样冲淋取样9 7清洁验证的特别议题必须对清洁程序进行评价和验证，以证明98清洁验证流程Residue Identification 决定残留决定残留Cleaning Method Determination 决定决定清洁