外治中药防治癌性疼痛的研究.ppt

1、外治中药防治癌性疼痛的研究v 疼痛疼痛：v 组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验v 是生命体征生命体征的重要指标v 癌痛癌痛：v 首次确诊有50%诉说疼痛症状v 治疗过程中又有30%出现疼痛v 至终末期几乎90%合并过疼痛v 现有的止痛药物和手段仍不能达到让患者无痛的目标现有的止痛药物和手段仍不能达到让患者无痛的目标v 现代医学针对化疗神经性疼痛化疗神经性疼痛尚无有效治疗方法China-Japan Friendship Hospital疼痛与癌症疼痛与癌症中医外治法中医外治法v“外治之理，即内治之理，外治之药，即内治之药，所异者法耳。”-理瀹骈文v 简、便、廉、验简、便、廉、验v

2、 经皮肤吸收直接作用于疼痛部位经皮肤吸收直接作用于疼痛部位v 不干扰化疗药物、镇痛药物在体内代谢不干扰化疗药物、镇痛药物在体内代谢v 减少镇痛药物用量，避免毒副反应减少镇痛药物用量，避免毒副反应v 提高患者生活质量和生存期提高患者生活质量和生存期 China-Japan Friendship Hospital中医外治癌痛的应用中医外治癌痛的应用v 外用中药对癌性骨痛癌性骨痛、化疗致周围神经性疼痛化疗致周围神经性疼痛和化疗致手化疗致手足综合征疼痛足综合征疼痛的防治作用及机制研究。China-Japan Friendship Hospital癌性疼痛癌性疼痛辩证辩证治法治法外治外治方法方法癌性骨痛

3、（CIBP）阴瘤阻络消瘤散结活血止痛痛块消贴法（膏剂）化疗致周围神经性疼痛（CIPN）气虚血瘀寒凝络阻温经通络活血化瘀温洛通浸/洗（洗剂）化疗致手足疼痛综合征（HFS）气血亏虚经络瘀阻行气活血解毒通络通络散浸/洗（洗剂）化疗致周围神经性疼痛化疗致周围神经性疼痛v以奥沙利铂奥沙利铂为代表的化疗药物导致的周围神经病变(CIPN)是目前肿瘤临床常见的不良反应，发生率高达85%95%。严重时影响肢体功能影响肢体功能、导致痛性残疾痛性残疾，降低患者生活质量降低患者生活质量，还可能使有效的治疗被迫中断有效的治疗被迫中断。vCIPN成为目前国内外肿瘤领域的研究重点之一，尚缺乏明缺乏明确有效的防治方法确有效的

4、防治方法。v病机：气虚血瘀，寒凝络阻v治则：温经通络，活血化瘀温经通络，活血化瘀v方药：温络痛温络痛浸洗剂（淫羊藿、桂枝、川芎等）China-Japan Friendship Hospital末梢N障碍（CIPN）vCIPN症状:v感觉障碍 最常见，麻木、刺痛感觉性运动失调v 运动障碍 腱反射低下，四肢远端肌力下降，抽搐v植物神经障碍 便秘、排尿障碍、体位性调节障碍发生机理发生机理紫衫类药物紫衫类药物：药物毒性损伤轴索神经发生障碍，导致轴索运送距离较长的手足出现麻木、肌力下降，发生时间较早，停药后缓慢恢复，重者不可逆。铂类药物铂类药物：背根神经结 损伤感觉神经细胞DNA，功能障碍，高剂量时也损

5、伤脊髓腹侧神经细胞（运动神经），症状以感觉性运动失调和疼痛为特点。背根神经节的细胞体富集区血管形成转基因转基因C57/B6小鼠紫色为感觉神经元轴突和细胞体，绿色为小鼠紫色为感觉神经元轴突和细胞体，绿色为CD31+血管血管 奥沙利铂周围神经毒性的防治措施vNaNa通道阻滞剂：卡马西平、钙镁合剂通道阻滞剂：卡马西平、钙镁合剂v抗氧化剂：还原型谷胱甘肽、谷氨酸抗氧化剂：还原型谷胱甘肽、谷氨酸v神经生长因子：扎利罗登神经生长因子：扎利罗登v中医中药：中医中药：LC07(LC07(外用外用)、济生肾气丸、济生肾气丸、补阳还五汤补阳还五汤美国临床肿瘤学会“预防和治疗成人肿瘤患者化疗所致周围神经病变临床实践

6、指南指南”（2014年6月，JCO，IF 17.879）分析了全球48项项RCT临床试验包括20余种余种口服及外用药物，仅度洛西汀有一定的减轻疼痛的仅度洛西汀有一定的减轻疼痛的作用作用（59%vs 38%）迄今尚无防治尚无防治CIPN的特效、理想的治疗方法和药物的特效、理想的治疗方法和药物。Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers:American Society of Clinical Oncology ClinicalPracti

7、ce Guideline美国医学会杂志，IF 30.3872013-04-03试验设计：交叉试验样本量大：231例指标选择：疼痛评分度洛西汀对CIPN具有一定的减轻疼痛的作用（与安慰剂相比有效率为59%vs 38%）；为抗抑郁症的药物，存在乏力、失眠、恶心等不良反应。“十一五十一五”课题课题-周围神经毒性周围神经毒性v研究对象：应用奥沙利铂治疗出现1级以上周围神经毒性的肿瘤患者，除外糖尿病、皮肤过敏性疾病v研究设计：中日友好医院牵头，随机、双盲、多中心、安慰剂对照N=102NCI分级分级G1及以上及以上中药中药LC07外用外用安慰剂外用安慰剂外用N=68，脱落1例N=34，无脱落，无脱落观察神

8、经毒性分级变化、观察神经毒性分级变化、NRS评分及对生活质量的评分及对生活质量的影响影响2:1随机随机用药期间周围神经毒性分级分析用药期间周围神经毒性分级分析(PPS)试验组试验组对照组对照组统计量统计量P值值检验方法检验方法筛选期筛选期0级0(0)0(0)0.900.3683Wilcoxon检验1级17(25.37)3(8.82)2级26(38.81)19(55.88)3级24(35.82)12(35.29)合计6734第第7天天0级24(35.82)4(11.76)3.910.0001Wilcoxon检验1级27(40.30)8(23.53)2级8(11.94)9(26.47)3级8(11

9、.94)13(38.24)合计6734用药期间周围神经毒性分级分析(PPS)试验组试验组对照组对照组周围神经毒性疗效分析(PPS)试验组试验组对照组对照组统计量统计量P值值检验方法检验方法治愈14(20.90)1(3.03)4.200.0000Wilcoxon检验有效37(55.22)10(30.30)无效16(23.88)22(66.67)合计6733总有效总有效率率76.12%33.33%疗效分析PPSN(删失值)50(17)MeanStd4.450.25Median4.00起效时间用药期间疼痛用药期间疼痛NRS分级分析分级分析（PPS）试验组试验组对照组对照组统计量统计量P值值检验方法检

10、验方法筛选期筛选期N(Miss)67(0)34(0)MeanSD 5.121.93 5.241.860.290.7738T检验第第7天天N(Miss)67(0)34(0)MeanSD 2.302.28 4.352.394.220.0001T检验筛选期筛选期-7天天N(Miss)67(0)34(0)MeanSD 2.822.05 0.881.475.450.0000T检验统计量11.253.49P值0.00010.0014检验方法 配对T检验 配对T检验用药期间疼痛NRS分级分析5.121.932.302.285.241.864.352.39用药前、后疼痛影响用药前、后疼痛影响NCCN总评分表表

11、24.2113.4611.3713.2825.7415.1025.4416.79治疗的满意度分析治疗的满意度分析试验组试验组对照组对照组统计量统计量P值值检验方法检验方法PPS1级：非常满意 18(26.87)1(2.94)4.700.0000Wilcoxon检验2级：满意20(29.85)5(14.71)3级：普通17(25.37)5(14.71)4级：不满意10(14.93)21(61.76)5级：非常不满意2(2.99)2(5.88)合计6734镇痛效果满意度分析镇痛效果满意度分析试验组试验组对照组对照组统计量统计量P值值检验方法检验方法PPS1级：非常满意 15(22.73)1(3.0

12、3)4.220.0000Wilcoxon检验2级：满意20(30.30)6(18.18)3级：普通18(27.27)4(12.12)4级：不满意11(16.67)19(57.58)5级：非常不满意2(3.03)3(9.09)合计6633周围神经毒性周围神经毒性-实验方法实验方法v CT-26小鼠结肠癌细胞株，皮下种植建立结肠癌荷瘤小鼠模型v 奥沙利铂组：腹腔注射奥沙利铂6mg/kg，每周2次，共给药4次v 中药组：淫羊藿复方联合奥沙利铂v 对照组：等体积5%葡萄糖v 观测各组痛行为学改变v 造模后第15天取肿瘤组织v 测定肿瘤体积、重量v 计算抑瘤率China-Japan Friendship

13、 Hospital周围神经毒性周围神经毒性-痛行为学痛行为学v 小鼠腹腔注射奥沙利铂后出现了机械性刺激和冷刺激感觉过敏反应，与文献报道一致。淫羊藿复方对小鼠行为学具有显著的改善作用。China-Japan Friendship Hospital 表 各组痛行为学比较组别50%缩足阈（g）冷痛反射潜伏期（min）对照组0.760.460.500.55奥沙利铂组0.150.13*3.831.94*中药组0.60.31#0.830.75#*与对照组比较，P0.05；*与对照组比较，P0.01；#与奥沙利铂组比较，P0.05，#与奥沙利铂组比较，P0.01图 冷痛刺激反射潜伏期测定周围神经毒性周围神经

14、毒性-抑瘤作用抑瘤作用v 淫羊藿复方联合奥沙利铂化疗在肿瘤体积、质量上较单用奥沙利铂相比无差异，且肿瘤体积、质量呈现出低于单用奥沙利铂的趋势，抑瘤率也高于奥沙利铂组。China-Japan Friendship Hospital 图 各组小鼠皮下移植瘤标本表 各组小鼠第15天肿瘤质量、抑瘤率比较组别肿瘤质量（g）平均抑瘤率（%）对照组0.640.21-奥沙利铂组0.230.10*63.87%*中药组0.130.05*79.90%#*与对照组比较，P0.05；*与对照组比较，P0.01；#与奥沙利铂组比较，P0.05，#与奥沙利铂组比较，P0.01实验研究：周围神经毒性实验研究：周围神经毒性造模

15、及造模及给药方法给药方法v 奥沙利铂致周围神经毒性大鼠奥沙利铂致周围神经毒性大鼠模型模型（Homles造模法）：大鼠腹腔注射奥沙利铂，每周2次，连续4.5周，共9次。v 给药方法给药方法：中药组从造模第1天起给予通络散水溶液(浓度为0.2g/ml)，浸泡四肢及尾部浸泡四肢及尾部(20min,日/2)China-Japan Friendship HospitalHomles J,Stanko J,Varchenko,et al.Comparative neurotoxicity of oxaliplatin,cisplatin,and ormaplatin in a Wistar rat mod

16、el.Toxicological Sciences.1998,46:342-351给药方法给药方法周围神经毒性周围神经毒性-痛行为学痛行为学v 通络散可明显缓解奥沙利铂致周围神经毒性大鼠的机械性机械性痛觉过敏痛觉过敏（50%缩足阈明显升高）、机械性痛觉超敏机械性痛觉超敏（对15g von Fery刺激的缩足百分数明显降低）和冷痛觉过敏冷痛觉过敏（冷刺激缩足反射次数明显减少）China-Japan Friendship Hospitalvon Frey纤维纤维冷板仪冷板仪周围神经毒性周围神经毒性-神经电生理学神经电生理学v 戊巴比妥腹腔注射麻醉后，采用生物信号采集系统生物信号采集系统，观测通络散

17、对模型大鼠坐骨神经和尾神经感觉神经传导速度感觉神经传导速度（SCV）的影响，结果表明坐骨神经传导速度和尾神经传导均明显改善明显改善。China-Japan Friendship Hospital尾神经神经传导速度观测尾神经神经传导速度观测周围神经毒性周围神经毒性-组织病理学组织病理学v 采用HE染色，观测通络散对被根神经节神经元核型改变的影响v 结果表明，通络散可减轻背根神经节神经元胞体及胞核背根神经节神经元胞体及胞核固缩、减少多核仁核多核仁核和偏心核细胞偏心核细胞数量周围神经毒性周围神经毒性-组织病理学组织病理学v TUNEL染色显示通络散可使被根神经节神经元细胞凋亡神经元细胞凋亡明显减少，

18、凋亡率下降凋亡率下降v 降低神经递质P物质物质表达，使表皮内神经纤维密度神经纤维密度（IENF）有所恢复。周围神经毒性周围神经毒性-分子生物学分子生物学v 通络散作用机理与促进外周血神经生长因子神经生长因子（NGF）表达v 缓解背根神经节谷氨酸羧肽酶谷氨酸羧肽酶2（GCP）和谷氨酸谷氨酸/天门天门冬氨酸转运载体冬氨酸转运载体(GLAST)改变有关。各组mRNA相对定量China-Japan Friendship Hospital组别组别GLASTGLT-1 正常组1.00000.0001 1.00000.0001模型组 0.18760.05176*0.08610.0638*中药组 1.1815

19、1.0042#2.34582.2706#*与对照组比较，P0.05；*与对照组比较，P0.01；#与模型组比较，P0.05，#与模型组比较，P0.012010.2011美国美国ASCO年会年会淫羊藿淫羊藿保护神经作用机制研究进展保护神经作用机制研究进展v 淫羊藿提取物和淫羊藿苷可促进神经损伤后神经纤维的再神经纤维的再生生，改善运动功能运动功能，促进神经传导速度神经传导速度恢复。v 作用机制：v 促进神经型一氧化氮合酶神经型一氧化氮合酶（nNOs）表达v 促进钙调蛋白钙调蛋白表达v 促进施旺细胞施旺细胞增殖神经损伤神经损伤v 采用钳夹坐骨神经1min方法，建立大鼠坐骨神经损伤坐骨神经损伤模型。经

20、淫羊藿或淫羊藿苷治疗后，生长相关蛋白生长相关蛋白（GAP-43）免疫荧光染色阳性神经纤维神经纤维明显增多Kou Y,Wang Z,Wu Z,et al.Epimedium Extract Promotes Peripheral Nerve Regeneration in Rats.Evid Based Complement Alternat Med.2013,2013:954798.对照对照淫羊藿淫羊藿淫羊藿苷淫羊藿苷 经淫羊藿或淫羊藿苷治疗后，痛觉反射位置痛觉反射位置与损伤位置损伤位置之间距离明显增加，表明淫羊藿可促进损伤后周围神经再生神经损伤神经损伤Kou Y,Wang Z,Wu Z,et

21、 al.Epimedium Extract Promotes Peripheral Nerve Regeneration in Rats.Evid Based Complement Alternat Med.2013,2013:954798.神经损伤神经损伤淫羊藿苷促进神经损伤后组织神经型一氧化氮合酶组织神经型一氧化氮合酶（nNOs）表达Alan WS,Z Xin,Guiting Lin,et al,Erectogenic and Neurotrophic Effects of Icariin,a Purified Extract of Horny Goat Weed(Epimedium sp

22、p.)In Vitro and InVivo.J Sex Med.2010,7(4 Pt 1):15181528.神经细胞分化神经细胞分化 淫羊藿素诱导体外培养小鼠胚胎干细胞定向分化为神经细胞，分化神经表型表达神经前体细胞神经前体细胞特异性标志蛋白(nestin),神经元特异性微管蛋白(B-tubulin III)和神经胶质细胞特异性胶质纤维酸性蛋白(GFAP),nestinB-tubulinGFAP朱丹雁,张翔南,杜悦,等.淫羊藿素诱导小鼠胚胎干细胞体外定向分化为神经细胞，浙江大学学报(医学版).2006,21(3):218-223.促进周围神经再生促进周围神经再生v 淫羊藿苷局部注射促进坐

23、骨神经损伤后再生，明显提高坐骨神经传导速度，缓解术后肌肉萎缩，使有髓鞘神经纤维数量明显增多，效果优于神经生长因子China-Japan Friendship Hospitalicariin icariin normal NS Bo Chen,Su-ping Niu,Zhi-yong Wang,et al.Local administration of icariin contributes to peripheral nerve regeneration and functional recovery.Neural Regen Res.2015 Jan;10(1):8489.NGF 淫羊藿抗癌

24、作用淫羊藿抗癌作用淫羊藿素（Icaritin）又名阿可拉定 为中药淫羊藿中提取分离得到的主要活性成分淫羊藿苷经酶转化得到的新的有效单体 属于黄酮类化合物，具有植物雌激素性质 国际首例以雌激素受体ER-36为作用靶点的选择性雌激素受体调节剂。体内外试验证实，阿可拉定可特异性地结合新发现的雌激素受体亚型ER-36，是目前已知的唯一一种能下调全部三种雌激素受体亚型的小分子化合物，并通过诱导肿瘤细胞凋亡从而达到抑制肿瘤增殖的目的，尤其对乳腺癌、子宫内膜癌和HCC效果显著。治疗前肝癌观察病例肝癌观察病例001：影像学治疗前：影像学治疗前治疗前治疗前治疗前41肝癌观察病例肝癌观察病例001：影像学治疗后：

25、影像学治疗后介入后2个月，连续用药21天介入后2个月，连续用药21天连续用药7个月连续用药10个月42连续用药个月26个月肝癌观察病例肝癌观察病例001介绍：介绍：AFP变化变化检 查检 查指标指标用 药用 药前前用药用药19天天用药用药70天天4个月个月5个月个月8个月个月12个月个月23个月个月26个月个月AFPng/ml663.712.13.43.12.31.81.45原发性肝癌，肝内多发转移和门脉癌栓病人，肝脏肿瘤病灶全部消失，持续至今，持续用药至今已达32个月。4344 肝癌观察病例肝癌观察病例003：肝脏病灶：肝脏病灶阿可拉定治疗前阿可拉定治疗2.5个月阿可拉定治疗5.5个月阿可拉

26、定治疗20个月45BiomarkerDay 0Day 7D a y 141个月个月2个月个月4个月个月5个月个月6个月个月8个月个月16个月个月AFPng/ml168018001600940910477360804713肝癌观察病例肝癌观察病例003：AFP变化变化原发性肝癌，广泛肺转移的病人，疗效评价为PR（部分缓解），该病人用药2.5个月后肺部转移灶大部分部消失，用药20个月发现肝脏病灶消失，肺部转移灶也基本全部消失，并持续至今。目前已持续用药25个月。4546 肝癌观察病例肝癌观察病例003：肺多发转移病灶肺多发转移病灶阿可拉定治疗前阿可拉定治疗2.5个月阿可拉定治疗5.5个月阿可拉定治

27、疗20个月既往史：原发性胆汁型肝硬化病史5年。个人史：饮酒40余年，已戒1年余。临床诊断为原发性肝癌。既往治疗 2009年1月6日北京大学第一医院肝段肿瘤供血动脉栓塞化疗术（药物为：丝裂霉素30ml,表阿霉素20ml及碘油乳化液）。6月9日再次行肝动脉栓塞化疗术（药物为：THP 20ml及碘油混悬液，羟基喜树碱10ml），并行右肝病变射频消融术（功率为、，治疗时间分钟）。2.腹部（北京大学第一医院）腹部（北京大学第一医院）腹部示：肝左叶、肝右上下叶数个一过性强化结节，与老片相比小结节灶明显增多，且部分体积增大。2009.7.31复查复查 腹部腹部MRI（北京大学第一医院）（北京大学第一医院）肝

28、硬化、门脉高压、少量腹水。肝S4与S2交界区Hcc治疗后改变，较前变化不明显。肝S8及S4被膜下异常强化改变，较7月31日片变化不明显。肝内小结节，较7月31日片明显减少，变小。2009.10.23 2009年12月21日（治疗后6月）复诊：一般情况可，无明显乏力等不适，体重稳定，舌质偏红，苔薄白，脉弦滑。继服前方治疗1月。复诊检查结果（北京大学第一医院）：肿瘤标志物:AFP 2.74ng/ml、CEA 5.29ng/ml。肝功能：ALT 84IU/L，AST 55IU/L，GGT 105IU/L。复查复查 腹部腹部MRI（北京大学第一医院）（北京大学第一医院）肝硬化、门脉高压、少量腹水。肝S

29、4与S2交界区Hcc治疗后改变，较前变化不明显。肝S8及S4被膜下异常强化改变，与10月23日相比范围略缩小。肝内小结节，于10月3日片相比明显减少，变小。2010.2.24治疗前后检查结果对比：肿瘤标志物：甲胎蛋白（AFP）由734.3 ng/ml降为2.75 ng/ml。肝功能：转氨酶降至正常水平（ALT 102IU/L-63IU/L，AST 88IU/L-48IU/L）。腹部B超：肝内结节明显减少，肝左叶介入治疗病灶无明显变化。腹部MRI：肝内结节明显减少，变小。中药治疗前后疗效评价为中药治疗前后疗效评价为PRPR（WHOWHO标准）标准）10月月23日日7月月31日日2月月24日日 边

30、某，男，75岁，2007年6月开始逐渐出现乏力，明显消瘦。于人民医院就诊，腹部MRI示:肝S7结节灶，小肝癌可能大。肝S4、S2不典型再生结节。2008年12月4日PET-CT示：肝S4段低密度结节，FDG代谢略增高，考虑肝癌。病历资料病历资料10月月23日日7月月31日日2月月24日日治疗前后检查结果对比：肿瘤标志物：甲胎蛋白（AFP）由734.3 ng/ml降为2.75 ng/ml。肝功能：转氨酶降至正常水平（ALT 102IU/L-63IU/L，AST 88IU/L-48IU/L）。腹部B超：肝内结节明显减少，肝左叶介入治疗病灶无明显变化。腹部MRI：肝内结节明显减少，变小。中药治疗前后疗效评价为中药治疗前后疗效评价为PRPR（WHOWHO标准）标准）敬请指正！敬请指正！Oncology Department of Integrative Chinese and Western MedicineChina-Japan Friendship Hospital2014.12