第十章抗高血压药和利尿药课件.ppt

1、第十章抗高血压药和利尿药 高血压 指动脉血压升高超过正常值的心血管疾病 成人正常血压范围 收缩压/舒张压=140mmHg/90mmHg 高血压的诊断标准 高血压是脑卒中，心力衰竭，肾衰竭的主要危险因素，与冠心病和糖尿病关系密切。90%以上的高血压病因不明，为原发性高血压。部分病人的高血压是肾脏或内分泌疾病的症状之一，为症状性高血压。原发性高血压可以通过应用抗高血压药物控制血压，延长高血压病患者的寿命。血压的高低：取决于循环血量，外周血管阻力和心排出量。调节：主要通过交感神经和肾素血管紧张素-醛固酮系统进行调节。抗高血压药物按机理分为（1）作用于交感神经系统的药物（2）血管扩张药（3）作用于肾素

2、血管紧张素的药物（4）钙离子通道拮抗剂。利尿药在临床上也用于高血压的治疗。第 一 节抗 高 血 压 药交感神经药物主要包括:(1)中枢神经系统药物;(2)神经节阻断药 物;(3)-肾 上 腺 素 受 体 拮 抗剂;(4)-肾上腺素受体拮抗剂;(5)混合/肾上腺素受体拮抗剂;(6)肾上腺素能神经元阻滞剂。作用于中枢神经系统的药物作用于中枢神经系统的药物特点：具有高度脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用。代表药物：甲基多巴和盐酸可乐定 盐酸可乐定及其类似物 作用机制：选择性的激动位于延髓孤束核次级神经元突触后膜的2-受体和位于延髓腹外侧网状结构的I1-咪唑啉受体，使外周交感神经活性降低，

3、导致血压下降。ClNClHNHN盐酸可乐定.HClNClClNHNNH2NHClClHNNH2NHO胍法辛胍那苄作用于神经末梢的药物作用于神经末梢的药物1918年报道，印度用萝芙木植物治疗毒蛇咬伤，且作为镇静、镇痛药物。研究表明：有效成分为利舍平，地舍平和美索舍平。降压机理：干扰交感神经末梢，使其递质耗尽，使肾上腺素能传递受阻，降低交感神经紧张，引起血管舒张，降压利舍平（利血平）NNHHHHH3CO2COOCH3OOCH3OCH3OCH3H3CO15201716183CD利舍平 本品C-15,C-20上的氢和C-17上的甲氧基为-构型。C-16,C-18为构型(由利舍平酸成内酯不发生转向确定）

4、。本品在光和热的影响下，3-H能发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平。在光和氧的作用下发生氧化，引起利舍平分解。应避光保存。水溶液比较稳定，最稳定的pH为3.0.在酸，碱催化下水溶液发生水解，碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，利舍平酸也有活性。构效关系（1）16位，18位的酯基，17位的甲氧基对于其抗高血压活性至关重要，将酯键水解或脱甲基，活性减弱或消失；（2）C,D环芳构化，活性消失。将11或17位甲氧基除去仍保持活性。神经节阻断药神经节阻断药 作用：主要是与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。药物结构特点：具有位阻的胺类或季铵类化合物 代表药物：美卡拉明，潘必

5、啶CH3CH3NHCH3.HClCH3NH3CH3CCH3CH3CH3美卡拉明潘必啶 作用强而可靠，没有选择性，故副作用多。季胺类药物口服给药吸收效果差，一般注射用药。作用发生快而强，一般用于高血压危象。有新药代替，一般高血压不用 血管扩张药血管扩张药为不通过调节血压的交感神经和体液系统而直接松弛血管平滑肌的药物降压作用强，不抑制交感神经，对体位性低血压作用不明显按机理分为两类：钾通道调节剂和NO供体药物 钾通道调节剂钾通道调节剂钾通道调节剂：苯并肽嗪类衍生物，米诺地尔，吡那地尔苯并肽嗪类衍生物的代表：肼屈嗪。具有中等强度的降压作用NNNHNH2肼屈嗪 米诺地尔（长压定）Minoxidil 6

6、-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶二胺，3-氧化物 本身无药理活性，胃肠道吸收后，在肝脏中经磺基转移酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯，使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。米诺地尔口服吸收后30min内起效。2-8h其作用达最大，持续时间为2-5d。副作用之一为多毛症，作为治疗男性脱发外用药。临床用途 用于中、重度高血压的治疗 局部给药用于男性斑秃改善 NONO供体药物供体药物 代表药物：硝普钠（亚硝酸铁氰化钠）作用机理为：在体内被代谢为NO，激活血管平滑肌细胞及血小板的鸟苷酸环化酶，使cGMP（环磷酸腺苷）的形成增加，导致血管扩张 用于治疗高血压危象和难治性心力衰竭。硝普钠

7、光照易分解，静脉注射时需避光，长期或大剂量使用时可引起氰化物中毒和甲状腺功能低下的症状。血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂 三方面内容：肾素-血管紧张素-醛固酮系统 ACE（血管紧张素I转化酶）抑制剂 血管紧张素受体拮抗剂肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统 是一种复杂的调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必须的高效系统。系统两个主要部分：肾素和血管紧张素转移酶。血管紧张素原是一种2球蛋白，分子量为58000至61000.包含452个氨基酸，存在于血浆，在肝脏中不断合成、分泌。肾素是一种天冬酰胺蛋白酶，它能催化血管紧张素原，

8、使其Leu10-Val11肽键断裂，转化为血管紧张素（非活性10肽）。血管紧张素在血管紧张素酶（ACE)的作用下，使其Phe8-His9肽键断裂，生成血管紧张素(活性8肽），最后在氨肽酶作用下转化为能使醛固酮分泌的血管紧张素并灭活。血管紧张素是一种作用极强的肽类血管收缩剂，在高血压病中产生重要作用。血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂共分为3类1.含巯基的ACE抑制剂 卡托普利2.二羧基的ACE抑制剂 马来酸依那普利3.含有膦酰基的ACE抑制剂 福辛普利含巯基的含巯基的ACEACE抑制剂抑制剂 1965年，从巴西蛇毒中分离出了替普罗肽，对ACE具有较大的抑制作用，可降低继发性高血压。缺

9、点;本身为九肽结构，口服活性差，无良好临床价值。用途：作为抗高血压药物的先导物ACEACE与底物作用的研究与底物作用的研究发现了一种底物（D-2-苯基琥珀酸），能抑制羧肽酶A，而羧肽酶A与ACE性质类似质白蛋HNNHR1OOO-Zn2+NH2HNArg-145NH+易变化的肽键疏水“口袋”羧肽酶A与底物的键合模型 结果表明：1.带负电荷的氨基酸底物的羧基接到了酶的带正电荷的Arg-145的氨基上。2.酶的疏水“口袋”与底物的芳香基或非极性残基进行了特异性的结合 3.锌离子位于不稳定的肽键附近，使带负电的四面体中间态保持稳定 仿照合成抑制羧肽酶A结构的底物，创制新药-卡托普利卡托普利卡托普利Ca

10、ptoprilCaptopril巯甲丙脯酸HSNHOOHO开博通结构和命名结构和命名 1-(2S)-2-甲基-（3-巯基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl pyrrolidine-2-carboxylic acid HSNHOOHO结构特点结构特点 二肽结构 两个手性碳(S，S)HSNHOOHO*卡托普利结构中有两个手性中心，构型。具有酸性PKa1 3.7，巯基弱酸性PKa2 9.8 巯基的存在使卡托普利易于被氧化，发生而聚反应形成二硫键 代谢：40-50药物以原形排泄，剩下的以二巯聚合体或卡托普利-半胱氨酸二硫化物形式

11、排泄。卡托普利与卡托普利与ACEACE相互作用图示相互作用图示HOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1S2酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阳离子结合酶吡咯环与吡咯环与S2S2结合结合2-甲基丙酰基与S1结合。巯基与Zn2+结合临床应用临床应用 适用于各型高血压 同时扩张小动脉和小静脉 可减轻心脏负荷、改善心功能 尤适合于并发心肌梗塞和肾病综合症的患者不良反应不良反应 皮疹 味觉丧失 与结构中含巯基有关 蛋白尿卡托普利的合成H3CSHO+H3COHCH2OH3CSOOCH3OHSOCl2H3CSOOCH3ClHNOH

12、ONaOHH3CSOOCH3NOHOR,S +S,SHNH3CSOOCH3NOHOHN.+R,SH3CSOOCH3NOHOHN.S,SHKHSO4?H3CSOOCH3NOHOS,SHNH3/CH3OHHSOCH3NOHOS,SH依那普利 赖诺普利 福辛普利 普利类药物二羧基的二羧基的ACEACE抑制剂抑制剂 马来酸依那普利NHNHOOO HOO依那普利依那普利苯丁酯脯氨酸NHNHOOOHOO 改善吸收可进入中枢 体内水解 游离出羧基可选择性地与活性中心的结合 很强的ACE抑制剂HSNHOOHONHNHOHOOHOO 巯基换成羧基 增加氨基NHNHOOOHOO 引入第二个羧基后，影响口服吸收 成

13、单乙酯，为前药结构衍化依那普利水溶液在PH3时最为稳定，水溶液可水解为依那普利拉和吡嗪双酮衍生物依那普利是依那普利拉的乙酯，依那普利拉为长效的血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利为其前体药物。经口服给药，依那普利水解代谢活化为依那普利拉。赖诺普利赖诺普利 用赖氨酸取代L-丙氨酸 无须酯化羧基 活性很强 口服吸收性好 服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄 NHNHOHONH2OHOONHNHOHOOHOO含有膦酰基的含有膦酰基的ACEACE抑制剂抑制剂 福辛普利福辛普利 含磷酰结构 以磷酰基与ACE酶的Zn+结合 在体内可经肝或肾双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代

14、谢 如肾功能损伤，则在肝代谢 无蓄积毒性 NOHOOPOOOHO血管紧张素IIII受体拮抗剂 直接作用于血管紧张素IIII受体血 压 上 升醛 固 酮 分 泌血 管 收 缩血 管 紧 张 素 IIA ng.II天天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯苯血管紧张素最强的升压活性物质 强烈的收缩外周小动脉的作用 促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮 进一步重吸收钠离子和水 增加了血容量药物发现(计算机模拟)计算机模拟设计了1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 有较好的选择性 但作用很弱药物设计NNClO2NOO-Na+NNClOO-Na+Cl1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物

15、药物结构改造4NNNNNNOHCl2514125HNNClO2NOO-Na+找到可以口服，高活性的氯沙坦血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂 氯沙坦NNNNNOHClNH结构与化学名结构与化学名 2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇4NNNNNNOHCl2514125H 本品能特异性的拮抗血管紧张素受体AT1，阻断循环和局部组织中血管紧张素所致的动脉血管收缩，交感神经兴奋和压力感受其敏感性增加等效应，强力持久的降低血压使收缩和舒张压均下降 在胃肠道迅速吸收，生物利用度35.本品对血管紧张素II受体有较高的 亲和力和选择性 对肾上腺受

16、体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用 代谢物也有抗高血压活性 作用特点临床用途临床用途 特异性的降血压药 强力而持久地降低血压 使收缩压和舒张压均降低 长效药物为一日一次给药氯沙坦的合成BrH2CNC+NNHOHClH3CNNOHClH3CNC(CH3)3SnN3NNOHClH3CNNNNSn(CH3)31.NaOH2.Ph3CClNNOHClH3CNNNNCPh3NNOHClH3CNNNHNH3O+NNNHNBrH2C+NNHCHOClH3C2.1.厄贝沙坦缬沙坦 沙坦类药物体积大、电负性高的亲脂性基团必须是34个碳原子的正烷烃基，分支烷烃、环烷烃、芳环均降低活性邻位有

17、取代基活性下降以能形成氢键的小基团为佳，如醇、醛、酸NNClOHNNNN应是酸性基团，酸性越强，活性越高，位于邻位则有口服活性，若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基，如-CN、-CF3等H构效关系钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂 作用机理：a2是兴奋-收缩偶联作用的关键元素，兴奋-收缩偶联作用发生在心血管系统内，a2扮演了细胞信使的角色，能够联结细胞内外的兴奋效应。细胞内a2浓度的增加将导致a2与调节蛋白结合，也就是位于心肌和骨骼肌的心肌钙结合蛋白或者与位于血管平滑肌的钙调素结合。最初结合使位于肌动蛋白分子上的肌球蛋白结合位点显露出来，肌动蛋白和肌球蛋白之间的相互作用引起肌肉收缩。一旦细胞内a2浓度下降

18、，这些过程将朝相反方向发展，a2从结合位点脱离，肌球蛋白的结合位点被隐蔽，肌动蛋白和肌球蛋白不再相互作用，肌肉收缩停止。依据a2通道的激活方式，a2通道分为电压依赖性和受体操纵性。离子通道离子通道 跨膜的生物大分子 作用类似于活化酶、具有离子泵的作用，产生和传导电信号 参与调节人体多种生理功能 离子通道的类型 钾离子通道 钠离子通道 氯离子通道 钙离子通道+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+Na+,K+-AT PaseATP Na+KCa+Cl-NaK+K+细胞膜离子通道作用示意图离子通道作用示意图离子通道的作用离子通道的作用 作用于心肌和血管平滑肌细胞 以电活动

19、形式表现兴奋性的发生和传播 离子通道异常 导致疾病尤其是心血管疾病的产生 药物尤其是心血管药物设计的靶点离子通道的研究现状离子通道的研究现状 钙通道药物研究得最成熟 作用于钙离子通道的物质 较多的化合物、金属离子、动植物毒素等 钙通道阻滞剂 选择性地阻滞Ca2+经钙离子通道进入细胞内 减少细胞内Ca2+浓度 也被称为钙离子拮抗剂+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+Na+,K+-ATPaseATPNa+KCa+Cl-NaK+K+细胞膜 以化学结构分类：1，4-二氢吡啶类 硝苯地平 苯基烷基胺类 维拉帕米 苯并噻嗪类 地尔硫卓 二氨基丙醇醚类钙离子拮抗剂的分类钙离子拮

20、抗剂的分类1 1，4-4-二氢吡啶类 二氢吡啶类为特异性高，作用强，具有很强的扩血管作用 钙离子阻滞剂的特点，更高的血管选择性 针对特定部位的血管系统（如冠状血管、脑血管）减少迅速降压和交感激活的副作用 改善并增加抗动脉粥样硬化作用硝苯地平硝苯地平NifedipineNifedipine HNOOOONO2心痛定结构与化学名结构与化学名 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯 1 1，4-Dihydro-24-Dihydro-2，6-dimethyl-4-6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl2-nitrophenyl）-pyridin-

21、3 -pyridin-3，5-dicarboxylic 5-dicarboxylic acid dimethyl ester acid dimethyl esterHNOOOON O214252HNHNOO3158122立体结构立体结构硝苯地平 在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物 其结构含有一个对称二氢吡啶衍生物部分 本品的生物利用度近100%，其吸收不受食物影响，血药浓度稳定。主要在肝脏代谢为氧化的吡啶衍生物，代谢物无药理活性。本品的1，4-二氢吡啶环上所连接的两羧酸酯结构不同，临床上用其外消旋体。作用特点作用特点 特异性高副作用小 适合长期用药 有很强的扩血管作用 在整体条件

22、下不抑制心脏 适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等 可与-受体阻滞剂、强心甙合用 临床用途 预防和治疗冠心病型心绞痛 适用于原发性高血压 对高血压急症和重度高血压疗效较好 对顽固性心力衰竭也有良好的疗效地平类药物地平类药物HNOOOOONO2尼莫地平NHNOONO2OO尼卡地平HNOOOONO2尼索地平HNOOOOClONH2氨氯地平氨氯地平氨氯地平NHOCH3OOH3CH3COOClNH2 药用形式：马来酸盐，甲（苯)磺酸盐 结构特点：C4位为手性碳，左旋体为优选体 特点：起效慢，作用时间长，生物利用度100%代谢：在肝脏氧化为吡啶衍生物 用途：治疗高血压和缺血性心脏病氨氯地平合成路线氨氯地平

23、合成路线NHOCH3OOH3CH3COOClNH2ClCHO+ONH2OCH3OOONH2OCH3OOClCHOH3COCH3NH2OO CH3CH3OOCl+ONH2OCH3OONH4OAc对氨氯地平的评价对氨氯地平的评价 口服吸收好 生物利用度高 不受食物影响 药效持续时间长 不良反应轻微 耐受性较好结构通式NHCOOR2R1H3CR3OOCR4R5构效关系构效关系 1，4二氢吡啶环是必需的 改为吡啶环则活性消失 环上氮带氢原子活性最佳 2，6二位取代基大多数为低级烷烃 3，5二位取代基为甲酸酯基 如换为乙酸酯基则活性降低 C4为手性时，有立体选择作用 S-异构体的活性大于R-异构体 4-

24、位苯环上取代基应为吸电基团 位于邻、间位为宜 (2S-顺式)-3-乙酰氧基-5-2-(二甲氨基)乙基-2,3-二氢-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(2S-c i s)-3-A c e t y l o x y-5-2-(dimethylamino)ethyl-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one SNOOOCH3NCH3CH3COCH3盐酸地尔硫卓 Diltiazem芳烷基胺类苯硫氮卓类苯硫氮卓类 结构中有两个手性碳原子，具有四个立体异构体，即反式d-和l-异构体，以及顺式d-和l-异构

25、体，活性大小顺序为顺式d-顺式dl-顺式l-反式dl-体,临床仅用d-cis异构体。口服吸收迅速完全，但有较高的首过效应，导致生物利用度下降。本品也是一个高选择性的钙离子拮抗剂，具有扩张血管作用，特别是对大的冠状动脉和侧支循环均有较强扩张作用，临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病维拉帕米盐酸盐维拉帕米盐酸盐Verapamil hydrochlorideVerapamil hydrochloride OONNOO.HCl异博定 具有手性中心、光学异构体 化学稳定性好，在加热、光化学降解条件、酸碱水溶液中均能保持不变，口服后经肝脏代谢，生物利用度为20%非选择性钙离子拮抗剂 1.氟

26、桂利嗪 2.苄普地尔 苄普地尔是一个碱性药物，其氮杂戊环的pKa值大约为10，在生理值下，氮杂戊环基本上被离子化。苄普地尔本身具有高脂溶性。在非离子化的状态下，它的理论pKa值为5.8，而在生理值下，它的实测pKa值为2.0 苄普地尔能治疗慢性稳定性心绞痛。第二节第二节 利尿药利尿药 大多数利尿药会影响原尿的重吸收，也会影响K*，Na*，Cl等各种电解质的浓度和组成比例。通过促进水和盐排泄而减低血容量 以降低血压的药物 一般和其它抗高血压药物联合使用 大多数利尿药会影响原尿的重吸收，也会影响K+,Na+,Cl-等各种电解质的浓度和组成比例。在临床上利尿药常作为抗高血压药物。这是因为它们具有如下

27、作用来影响血压的下降。1排钠利水，降低血容量；2原发性高血压患者的肾上腺B2受体密度增加，可达到正常人的2倍，长期服用利尿药后，可使B2受体密度下降40%，从而使交感神经冲动所产生的血管收缩作用的敏感性下降;3利尿药间接使细胞内Na+降低，阻止了高血压患者的钠钙交换倒流，也调节了血压 利尿药分类利尿药分类 钠钾氯协转运抑制药 碳酸酐酶抑制剂 钠氯协转运抑制药 阻断肾小管上皮Na+通道药物 盐皮质激素受体阻断药碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂 催化二氧化碳和水生成碳酸的一种酶，碳酸可解离为H+和HCO3，而H+在肾小管腔中可与Na+交换，使Na+被吸收。碳酸酐酶被抑制时，可使H2CO3形成减少，造成

28、肾小管内可与Na+交换的H+减少，管腔中Na+，HCO3重吸收减少。结果使Na+排出量增加而产生利尿作用乙酰唑胺乙酰唑胺 乙酰唑胺的磺酰胺基的氢离子能解离，故乙酰唑胺呈现弱酸性pKa7.2可形成钠盐并能与重金属盐形成沉淀 乙酰唑胺可口服使用药效维持时间长达8-12小时钠钠-氯协转运抑制剂氯协转运抑制剂 本类药物分子中多含有噻嗪核，因此又被称为噻嗪类利尿药 通过抑制髓襻上升支粗短皮质部和远曲小管Na-Cl协转运使原尿Na重吸收减少而发挥利尿作用氢氯噻嗪氢氯噻嗪 因氢氯噻嗪中磺酰基的吸电子效应，氢氯噻嗪具有酸性，易溶于碱水溶液有机碱和正丁胺，在中性酸性水溶液中，溶解度较小 6-氯-3，4-二氢-2

29、H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物。氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide 双氢克尿塞 水肿性疾病 急慢性肾炎、充血性心力衰竭、肝腹水等 高血压 与其他降压药联合应用治疗原发性高血压 临床用途钠钾氯协转运抑制剂 药物作用于肾髓襻上升支的粗段，抑制钾钠氯协转运，影响尿的稀释和浓缩功能，排Na量可达原尿Na量的15，作用快而强 本类药物按化学结构可分为：含硫酰胺基结构的利尿药；苯氧乙酸类利尿药；4-噻唑唑啉酮类利尿药。含硫酰基结构的利尿药主要有呋塞米，布美他尼，托拉赛米，阿佐赛米和希帕胺 苯氧乙酸类利尿药有依他尼酸和替尼酸。阻断肾小管上皮Na+Na+通道药物 代表药物为胺苯碟啶和阿米洛尔。盐皮质激素受体阻断药 此类药物主要有螺内酯思考题 1.ACEI可使血管舒张、降低血压，其作用机制是什么？2.ACE中有哪3个活性部位？3.简要说明ACEI作用机制 4.从硝苯地平及其类似物说明二氢吡啶类钙拮抗剂的构效关系和发展趋势。5.写出硝苯地平的合成路线。思考题答案 1.抑制ACE的生成，对血管、肾等有直接作用；影响交感神经系统及醛固酮的分泌；减少缓激肽的降解。2.正电荷部位；氢键给予部位；锌离子结合部位 3.略 4.略 5.见书