微生物与人类健康七-病毒的复制课件.ppt

1、三、病毒的复制病毒复制的特点病毒复制过程病毒复制的特点与细胞不同，病毒不分裂，不出芽复制时，病毒先消失，一段时间后突然迅速增长病毒复制的特点：侵入细胞解体消失合成新的病毒时间（小时）病毒效价/毫升细胞内细胞外潜伏期消失期病毒复制的特点解体解体合成合成装配装配病毒病毒复制过程吸附吸附侵入侵入复制复制脱壳脱壳基因表达基因表达释放释放成熟成熟组装组装细胞核细胞质细胞膜结构蛋白调节蛋白受体基因组复制过程第一步：吸附第二步：侵入第三步：脱壳第四步：核酸与蛋白质合成第五步：装配第六步：成熟第七步：离开细胞第一步：吸附参与者：细胞表面的受体受体 病毒表面的配体配体受体与配体结合，引起病毒和细胞表面结构变化，

2、开始入侵过程细胞是否具有相应的受体，是决定病毒是否能感染某种细胞的重要一环HIV侵入细胞细胞上的病毒受体：CD4；辅助受体：CCR5受体等趋化因子受体病毒上的配体：gp120蛋白第二步：侵入病毒粒子通过三种方式之一进入细胞：细胞吞噬（胞饮）膜融合（包膜病毒）转位胞饮胞饮膜融合膜融合转位转位病毒粒子凹陷细胞吞饮第三步：脱壳病毒解体，到达其复制部位，开始复制病毒复制的部位：细胞质或细胞核噬菌体侵入细胞基因组进入细胞，蛋白外壳留在细胞外第4步：核酸与蛋白质合成生成新一代病毒的基因组合成病毒的蛋白质：主要依赖细胞进行病毒基因组病毒基因组子代病毒基因组子代病毒基因组病毒病毒mRNA转录转译具体过程因病毒

3、基因组的性质而变化病毒复制方式的多样性mRNA双链双链DNA基因组基因组负链单链负链单链 DNA基因组基因组正链单链正链单链 DNA基因组基因组双链DNA正链单链正链单链 RNA基因组基因组双链DNA正链单链正链单链RNA基因组基因组负链RNA负链单链负链单链RNA基因组基因组双链双链RNA基因组基因组反转录直接转译蛋白质蛋白质基因组整合有的病毒在复制时，基因组会整合到细胞染色体上但并非所有病毒都会如此病毒基因组病毒基因组整合到细胞染色体上整合到细胞染色体上随染色体一起复制随染色体一起复制转译从染色体上进行转录和表达从染色体上进行转录和表达病毒病毒mRNA第5步：病毒的装配 装配：新合成的病毒

4、基因组和蛋白质组份组装形成新一代的病毒粒子螺旋对称病毒烟（草花叶病毒）的装配装配启动区域RNA与盘状结构结合行进环新合成的蛋白质自我切割蛋白酶蛋白酶五聚体成熟病毒颗粒二十面体对称病毒装配（脊髓灰质炎病毒）头部尾部尾丝复合病毒的装配（T4噬菌体）第6步：成熟成熟：有些病毒在装配后需要进行一些加工，成为成熟的病毒粒子HIV:未成熟和未成熟和成熟的成熟的HIV第7步：离开细胞释放：成熟的病毒离开细胞，感染新的细胞离开细胞的方式主要由两种：细胞解体病毒从细胞出芽（并由此获得包膜）病毒出芽病毒出芽细胞解体细胞解体HIV出芽四、病毒致病病毒专性寄生，引起各种疾病常见的病毒性疾病：流感 肝炎（多种）病毒性脑

5、炎 心肌炎 病毒性肠炎 麻疹 腮腺炎 普通病毒性感冒 疱疹 天花 狂犬病 脊髓灰质炎 艾滋病 肿瘤病毒的致病机理病毒感染引起的细胞死亡，造成功能缺陷病毒感染引起的免疫、防御反应，在清除病毒的同时也会对机体造成损伤病毒可以长期潜伏于细胞中，造成长期的危害（1）天花3000年起源于印度或埃及？历史上曾多次流行，系危害最大的病原体之一木乃伊上留有天花的典型症状病原体：天花病毒最复杂的病毒之一双链DNA基因组砖型病毒颗粒极少量病毒就可引起感染主要通过飞沫和直接接触传播污染的用品也可以传播传播能力强天花感染途径：呼吸道，皮肤从局部感染，到全身皮肤和粘膜感染病症：发热、大量水泡性红肿天花死亡率：30以上引

6、起死亡的原因不详可能涉及免疫系统过度反应幸存者会残留疤痕，常伴随失明等严重残疾无特效治疗药物历史上天花的影响死于天花的帝王：中国清世祖顺治皇帝(1661);同治皇帝（1874）？日本天皇Gokomyo（1654）和 Higashiyama（1709）英国女皇玛丽二世（1694）俄国沙皇彼德二世（1730）法国国王路易十五（1774）奥地利皇帝 Ferdinand四世（1654）和Joseph一世（1711）0 05 510101515202025251518151816201620爱德华爱德华 琴纳琴纳(1749 1823)1980年年5月，月，WHO宣布宣布消灭了天花！消灭了天花！天花为什么

7、能被消灭？有效的疫苗天花只感染人天花的现实威胁？天花消灭后，只有美、俄两国保留有毒种，用于研究被认为是生物武器的第一选择美军进攻伊拉克前普遍接种牛痘疫苗多人因疫苗的副作用而患严重疾病（2）脊髓灰质炎（小儿麻痹症）最古老的疾病之一由脊髓灰质炎病毒引起可造成肢体残疾和死亡脊髓灰质炎病毒属细小RNA病毒，基因组为单链的正链RNA主要通过粪便和咽部分泌物传播，经口感染脊髓灰质脊髓灰质炎病毒炎病毒口、咽、胃、小肠血液病毒血症发热发热延脑颅神经运动核中枢性呼吸衰竭中枢性呼吸衰竭死亡死亡颅神经瘫痪颅神经瘫痪肢体弛缓性瘫痪肢体弛缓性瘫痪呼吸肌瘫痪呼吸肌瘫痪躯干肌瘫痪躯干肌瘫痪淋巴组织隐性隐性感染感染（感染终止

8、）脑骨髓脊髓灰质炎病毒致病弗兰克林弗兰克林D罗斯福罗斯福美国第美国第32任总统，任总统，1933-1945(1882-1945)消灭脊髓灰质炎病毒的全球免疫计划从五十年代推广脊灰疫苗后，发病率大大降低从五十年代推广脊灰疫苗后，发病率大大降低Jonas Salk注射灭活疫苗Albert Sabin口服减毒活疫苗小儿麻痹症现状2006年，全球共发生近年，全球共发生近2000例感染例感染消灭脊髓灰质炎病毒的全球免疫计划疫苗带来的问题：病毒灭活不彻底，引起小规模流行疫苗污染其它病原？原计划在2000年内消灭脊灰病毒，但至今仍未实现疫苗引起的小儿麻痹症手足口病全球性传染病，多发生于婴幼儿（5岁以下）引起

9、手、足、口腔等部位的疱疹，发烧。重症手足口病（少见）：扩散感染，导致心肌炎、肺水肿、脑膜脑炎等，可导致婴儿死亡手足口病由20多种与脊髓灰质炎病毒相似的病毒引起引起重症手足口 病毒的毒株：肠病毒71型（EV71）传播方式：病毒由咽部、粪便、疱疹液等排出污染的水源是主要的途径也可通过污染的手和物品等引起间接接触传播也可通过飞沫传播手足口病的防治2010年以来已报告近20万例，造成近百名儿童死亡婴幼儿活动场所应加强监控流行期间避免到拥挤场所尚无特效药和疫苗治疗：对症治疗和一般抗病毒治疗（3）流行性感冒多种病毒可以引起呼吸系统的疾病：流感病毒副流感病毒呼吸道合胞病毒鼻病毒腺病毒冠状病毒流感不同于一般的

10、感冒：传染性极强引起全身性反应症状症状感冒感冒流感流感发烧发烧少见少见常见（常见（3940oC）头痛头痛少见少见常见常见全身不适全身不适较轻较轻严重，可持续数周严重，可持续数周流涕流涕常见常见较不常见，量少较不常见，量少喉咙疼痛喉咙疼痛常见常见较不常见较不常见呕吐、腹泻呕吐、腹泻少见少见常见常见感冒与流感流感病毒属粘病毒科基因组为负链单链RNA，基因组分成8个片段，分别编码不同的蛋白HA，血凝素NA，神经氨酸酶螺旋对称核衣壳脂质双层膜多聚酶M1，基质蛋白流感病毒的结构流感病毒致病流感病毒流感病毒上呼吸道粘膜血液病毒血症呼吸发热发热全身中毒症状头痛头痛腰疼腰疼四肢酸疼四肢酸疼胃肠神经系统肺呕吐、

11、腹泻呕吐、腹泻脑膜刺激症脑膜刺激症肺炎肺炎正常的呼吸道粘膜流感病毒感染的呼吸道粘膜历史上多次流感全球大流行18891890“俄罗斯流感”19181919“西班牙流感”，现代史上最 大的瘟疫，造成2000万人死亡19571958“亚洲流感”19681969“香港流感”美国人预期寿命的变化美国人预期寿命的变化主要攻击青壮年主要攻击青壮年1918大流感为什么会经常被流感病毒感染？流感病毒不断地变化：基因突变基因重排基因重排：当两种不同的流感病毒同时感染一个细胞时，所产生的子代病毒在装配时，可能装入两种病毒基因组的任何一种。由于流感病毒基因组分为8个片段，所以共可产生：28=256种病毒流感病毒的基因

12、重排流感病毒的流感病毒的基因重排基因重排为什么会经常被流感病毒感染？流感病毒有15种HA，9种NA，构成不同的血清型，如：H1N1，H5N9 这些血清型中只有几种能感染人，但它们都能感染鸭子。鸭子是病毒的来源病毒从鸭子经过猪，在猪体内进行基因组重排，导致病毒血清型变化人体对一种血清型的免疫能力，对另一种血清型没有作用新型流感病毒不断出现原因的假说鸭病毒鸭病毒人病毒人病毒共同感染猪共同感染猪感染人感染人流感病毒流行株血清型的变化年份年份血清型血清型1947H1N1 1957H2N21968H3N21977H1N11987H3N2大流行中血清型变化的规律病毒在自然界中不易长期存留，要找到多年前的病

13、毒很不容易从当时保存的组织标本和掩埋在常冻土中的患病尸体中得到的样品，用PCR技术得到了80年前的流感病毒的全部基因序列结果提示1918病毒很可能根本就是一种禽流感病毒用1918病毒的基因构建成“人造流感病毒”证实其致病性确实高于一般流感病毒人造1918流感病毒“人造”1918流感病毒确实非同一般每天从人肺细胞释放的病毒量高50倍感染2天后，小鼠体重减轻13感染4天后，小鼠组织内病毒产量高39,000倍感染6天后，小鼠全部死亡什么时候还会再来？禽流感与人流感1997年，一种以前在人中从未发现过的血清型H5N1，在香港造成了学童死亡发现是从鸟类直接传播到人屠杀了所有的鸡和鸭，以控制可能的传播幸好

14、该病毒只能由鸟类偶然地传给人，尚不能由人传给人2004起H5N1高致病性禽流感反复发生开端于东南亚，一直传播到欧洲，引起恐慌被扑杀的禽类数以千万计侯鸟传播，防不胜防引起人类感染，数百人被感染，250多人死亡欧洲也有新型H7N7流感出现，有个别人类感染的病例2003年至年至2009年人感染禽流感情况年人感染禽流感情况2003年至年至2008年禽感染禽流感情况年禽感染禽流感情况2008年人感染禽流感情况年人感染禽流感情况世界处在另一次大流行的边缘？禽流感高发曾引起高度紧张，世界卫生组织等多次发出警报多年未有流感大流行禽流感连年高发，成为历史上规模最大的禽类感染人感染禽流感数不断增加，表明病毒变异的

15、可能性很大国际人员交流大增，一旦发生流感可迅速传遍世界各个角落Nature杂志的大流感预测杂志的大流感预测12/26:官方正式发布警报12/29：越南、柬埔寨千人感染，日本和南非出现病例。禁航。比SARS期间更为混乱。12/30：找到病原体 12/31：生产出疫苗还需6个月1/26：河内每50人中有1人死亡。2/2：病毒扩散(巴黎5万人死亡)2/20：美国关闭边境2/27：人人自危，自顾不暇5/17：尘埃落定 2009猪来源的流感20052008年期间的人感染猪流感病毒2009年猪来源的A/H1N1流感病毒北美猪北美禽人（季节性）欧亚猪（5）病毒性肝炎 肝脏是身体代谢的中心，新陈代谢旺盛，也是

16、病肝脏是身体代谢的中心，新陈代谢旺盛，也是病毒感染的重要目标，至少由七种病毒会引起肝脏毒感染的重要目标，至少由七种病毒会引起肝脏 的病的病变变甲肝病毒（甲肝病毒（HAVHAV）：急性肝炎，食物传播）：急性肝炎，食物传播乙肝病毒（乙肝病毒（HBVHBV）：慢性肝炎，血液、母婴传播）：慢性肝炎，血液、母婴传播丙肝病毒（丙肝病毒（HCVHCV）：慢性肝炎，血液传播）：慢性肝炎，血液传播丁型肝炎（丁型肝炎（HDVHDV）：加强乙肝的作用，不能独立感染）：加强乙肝的作用，不能独立感染戊型肝炎（戊型肝炎（HEVHEV）：急性肝炎，食物传播，死亡率较高）：急性肝炎，食物传播，死亡率较高己型肝炎（己型肝炎（H

17、FVHFV）：存在与作用尚不十分肯定）：存在与作用尚不十分肯定庚型肝炎（庚型肝炎（HGVHGV）：血液传播，症状较轻，不易慢性化）：血液传播，症状较轻，不易慢性化乙型肝炎由乙型肝炎病毒（HBV）引起全球20亿人感染，4亿人为病毒慢性携带者会转为慢性肝炎，终身携带，引起肝硬化和肝癌每年全球发病的53万例肝癌中，有3例(59.4%)与乙肝有关我国的高发病，发病率达101575%的病毒慢性携带者为中国人HBsAg Prevalence8%-High 2-7%-Intermediate 2%-Low乙肝携带者的全球分布乙肝病毒嗜肝DNA病毒科成员DNA病毒特殊复制过程：DNA到RNA再回到DNA产生各

18、种形态的粒子：完整的病毒粒子、球形表面抗原粒子、长型表面抗原粒子乙肝病毒基因组部分双链一共只有3200碱基，编码四个蛋白：表面抗原，核心抗原，核酸聚合酶，X蛋白这么一个小小的病原如何把人类折腾得够呛？还在深入研究中乙肝病毒的复制乙肝病毒致病肝细胞引起机体的免疫反应反应过度大量肝细胞坏死重型肝炎重型肝炎反应适度少量肝细胞坏死急性肝炎杀灭病毒杀灭病毒反应不足慢性肝炎慢性迁延性肝炎或携带状态稳定稳定慢性活动性肝炎慢性重慢性重型肝炎型肝炎肝硬化肝硬化肝癌肝癌100 close contactsUnited States1 HCWI,L,MI,L,MKIreland0 HCWKSingapore34 H

19、CW37 close contactsC,D,EC,D,EBBVietnam37 HCW21 close contactsF,GCanada18 HCWF,G 11 close contactsHCW：Health Care WorkerSARS统计（2002-2003）共发生确认病例8422，死亡916（中国大陆：5327例，349死亡）果子狸广州北京香港台湾新加坡广州 现有技术水平已经能够人工合成某些病毒：脊髓灰质炎病毒，流感病毒 有人提出SARS是人工合成释放的：美国和台湾对SARS大肆宣扬和恶意炒作，美国最快找到了病原体，可美国没有死亡病例,美国是怎样取得病原标本的呢?美国和台湾的0死

20、亡率，唯一解释就是早就备有密而不宣的解药 香港广东的发病具有遭受生物武器攻击的特征，病源地集中在一两个建筑物里，初期传染性非常强，几乎住在附近的人无一幸免。而到了后期传染性就逐渐减弱.美国的目的：为打击伊拉克作准备“SARS的来源终于得到最终的证实”：基因组的末端包含一段较长的“无用”核苷酸序列：GUUACUGAGGAUAAAGGUAAGAAAAUA A=00；G=01；U=10；C=11 011010.001110.010001.010010.000000.010110.000001.000000.001000 化为十进制：26.14.17.18.0.22.1.0.8.6.14 按照英文字母

21、序代入，0为空格，得到：ZNQR VA HFN 进行 rot 13 解码：MADE IN USA（事实上：SARS冠状病毒基因组中并没有上述序列）SARS会不会卷土重来？2003-04的情况：社区感染再次发生，但未扩大果子狸中也发现病毒，与人中的病毒很相似：病毒没有进化成人的病毒。与200203的病毒流行是两次独立发生的事件SARS来自野生动物，积累了一定的突变后进入了人群。类似的突变随时可能再次发生确实有必要改变我们对野生动物的态度保护保持距离五、病毒与肿瘤1900年代，Rous从患肿瘤的鸡中分离到一种RNA病毒，并且证明这种病毒的确能够引起肿瘤1940年代，Shope在兔子中证实某种DNA

22、病毒也能引起肿瘤但目前确认的可能引起人类肿瘤的病毒仅有数种虽然种类较少，但由于病毒的传染性，据估计由病毒引起的肿瘤占所有肿瘤的15%。什么是肿瘤？细胞生长是受到严密调控的生长因子细胞内的调节信号细胞凋亡细胞生长失控就会造成肿瘤引起肿瘤的病毒乙肝病毒（HBV）肝癌丙肝病毒（HCV）肝癌Epstein-Barr病毒（EBV）伯杰氏淋巴瘤、鼻咽癌等人乳头状瘤病毒（HPV）子宫颈癌等人8型疱疹病毒（HHV8）卡玻西氏肉瘤人T淋巴细胞白血病（HTLV）白血病病毒引起肿瘤病毒引起肿瘤EBEB病毒引起伯杰氏淋巴瘤病毒引起伯杰氏淋巴瘤乙肝病毒引起肝癌乙肝病毒引起肝癌鼻咽癌鼻咽癌所有癌组织均为所有癌组织均为EB

23、VEBV阳性阳性内窥镜观察肿瘤组织内窥镜观察肿瘤组织癌细胞转移形成头颈部癌癌细胞转移形成头颈部癌病毒为什么会引起肿瘤？病毒携带的遗传资源有限，需要借助细胞的功能，要求细胞处于活跃分裂的阶段有些病毒能促使原先静止的细胞进入活跃分裂状态病毒转化细胞这种状态就可以发展为肿瘤病毒如何引起肿瘤？一些病毒带有“癌基因”，可以使正常细胞变成癌细胞一些病毒可以改变细胞基因的表达，使某些基因不适当地高表达，打乱细胞生长的调控病毒的蛋白与细胞内抑制细胞生长、调节细胞凋亡的因子相互作用，促进细胞的生长病毒与肿瘤病毒与肿瘤的关系并不是决定性的，病毒往往只是因素之一，还需要其它因素共同参与才会最终导致肿瘤。病毒引起肿瘤

24、的预防和治疗可以针对病毒进行预防举例：相当部分的子宫颈癌由人乳头瘤病毒16型和18型感染引起筛查感染这两种型病毒的患者有利于早期诊断国外已有针对这两型病毒的疫苗，可以预防子宫颈癌发生六、亚病毒感染物还有比病毒更简单的感染物寄生于病毒的病毒只有核酸的感染物只有蛋白质的感染物1.寄生于病毒上的病毒卫星病毒腺相关病毒：只感染腺病毒感染的细胞仅只有两个基因完全依靠细胞进行复制，但自身又不能使细胞进入转化状态依赖腺病毒(或疱疹病毒)转化细胞丁肝病毒伴随乙肝病毒感染，加重乙肝病毒感染的病情盗用乙肝病毒的外壳蛋白丁肝病毒腺相关病毒2.只有核酸的感染因子类病毒单链，环状的RNA分子，有分子内碱基配对不编码任何

25、蛋白质能独立感染复制，不依赖其它病毒 有些是严重的植物病害尚未在动物中发现马铃薯纺锤病3.只有蛋白的感染因子朊羊搔痒病：神经系统退化，行动失控，脑组织海绵化病原体中找不到核酸。如：紫外线对核酸有修饰作用，可造成基因突变，使病毒失活，细胞生长停滞，或形成肿瘤但羊搔痒病病原不受紫外线的影响朊（Prion）：蛋白质性感染物细胞基因细胞基因细菌细菌噬菌体噬菌体搔痒病朊蛋白 PrP 正常细胞的一个蛋白质(PrPc）位于细胞表面，参与铜离子吸收 在特定情况下，PrPc发生结构变化，成为PrPSc PrPSc能将PrPc转化为PrPSc PrPSc能凝聚成纤维状沉淀 纤维状沉淀造成神经细胞凋亡PrPSc的感

26、染“坏孩子带坏好孩子”淋巴细胞或神经细胞PrPSc与与PrPC相互作用相互作用PrPSc进入细胞，将进入细胞，将PrPC转化为转化为PrPScPrPSc分布到细胞表面分布到细胞表面，将其它细胞的，将其它细胞的PrPC转化为转化为PrPSc释放释放PrPSc，传播疾病，传播疾病细胞死亡释放细胞死亡释放PrPSc，传播感染；部分传播感染；部分PrPSc聚集成纤维状结构聚集成纤维状结构朊造成羊脑部空洞Prusiner因研究朊获得诺贝尔奖(1997)朊与疯牛病疯牛病的传播英国疯牛病发病数用动物残渣，包括动物尸体经加工后制成“肉骨粉”作为饲料朊具有很强的抗热性能，难以完全灭活朊引起的人的疾病Kuru病：

27、人海绵状脑病发生于太平洋岛国巴布亚新几内亚的Kuru地区当地有食用死人的陋习陋习被制止后，疾病也随之终止巴布亚新几内亚KuruKuru脑病引起的脑部空洞和刷状结构脑病引起的脑部空洞和刷状结构人克雅氏综合征（CJD）家族性或零星偶发引起类似脑病主要发生在老年人（60岁）正常情况下不传染可通过移植手术，或污染的外科手术器械传染美国不同年龄人群CJD发病率nvCJD人克雅氏病的新变异1996年，疯牛病大爆发刚过，英国发生了十多起新型CJD不同于一般的CJD，更接近Kuru病：发病年轻化，平均死亡年龄27.5岁病症有差异，开始主要是焦躁，抑郁；神经系统病变发生较晚，从发病到死亡约16个月（CJD：6个

28、月）经证实是疯牛病病原体感染的结果主要发生在英国，有上百个病例年份年份 零星性零星性医源性医源性 家族性家族性 GSSGSS 可能的可能的nvCJD 确认的确认的nvCJD 总数总数198526110-28198626000-26198723001-24198822110-24198928220-32199028500-33199132130-36199244251-52199338422-46199451143-59199535423-347199640424-1060199759641-1080199863341-1889199961620-1584200044120127752001410011218英国历年CJD的发生情况疯牛病疯牛病从牛到人从牛到人如何预防和治疗？如何预防和治疗？曾进口英国肉骨粉饲料的国家和地区尚没有药物也没有疫苗预防：不吃肉不吃牛肉不吃牛下水加强动物健康、动物饲料监控